在照射后点击/ SCID小鼠中人间充质干细胞（HMSCs）植入的长期定量生物分布和副作用

抽象的

关于注入间充质干细胞(MSCs)的命运和辐照暴露后的长期副作用的信息很少。我们通过将人MSCs (hMSCs)静脉输注给接受全身照射(TBI)或局部照射(腹部或腿部照射)的非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠来解决这些问题。照射后3 ~ 120 d处死动物，采用聚合酶链反应(PCR)研究hMSCs的数量和空间分布。将hmsc输注到未受辐照的动物体内后，它们会归属于各种组织。移植取决于照射剂量和照射面积。与未辐照的小鼠相比，全身辐照诱导的hMSC移植水平增加，而局部辐照则增加了照射区域的hMSC移植。在NOD/SCID小鼠中，长期系统管理的hMSCs在局部或全身辐照产生的组织损伤中显著增加，直到2周，然后根据辐照的器官和配置缓慢减少。在照射后120天，所有病例均未见组织异常或hmsc增殖异常。这项工作支持了注射MSCs作为一种短期和长期治疗放疗后严重并发症的替代方法，对传统治疗无效的患者。

1.介绍

多能基质细胞，也被称为间充质基质细胞或间充质干细胞（MSCs），以在骨髓中被鉴定为分化成骨细胞，软骨细胞，脂肪细胞和基质细胞的多能祖祖细胞[1那2］．在人类中，MSCs的使用正在进行组织重塑的测试，包括心血管修复、肺纤维化治疗、脊髓损伤和骨和软骨修复;有关检讨，请参阅[3.那4.］．关于无线电诱导的病变研究表明伤害部位的MSC植入[5.-7.]修复受损的组织[8.-11.但没有人对MSC长期植入进行评估。msc的生物分布已经在动物中进行了研究[12.];但是，只有一个报告描述人类的人体MSC（HMSC）植入。在大多数组织中检测到的MSCs的量非常低，暂时性。在一些患者中，在骨髓中鉴定了低水平的MSCs供体DNA [13.那14.］．von bahr等人。检查了用MSC输注治疗的患者的尸检和组织样本，以评估MSC植入并检查肿瘤和/或异位组织形成的风险。在可用于PCR分析的十五名患者中，由于受到受体免疫系统的排斥或者在静脉输注后的MSCs中不能存活和培养和培养，因此，MSC的长期植入似乎很低。MSC注射没有诱导副作用[15.］．最后，尽管使用MSC的临床试验成功，但MSC系统注射后的长期植入和副作用几乎没有数据;移植的干细胞不能形成畸胎瘤或经历转化，它们不能促进肿瘤复发。

使用间充质干细胞进行意外照射的临床试验[16.]，急剧造成的抗烈伤害[17.那18.]或放射治疗[19.那20.]，当其他治疗方法失败时，可使组织再生[21.］．还需要考虑比辐射诱导的DNA损伤以及由P53和其他途径介导的暴露细胞生长的长期抑制。P53活化阻止细胞生长长到足以修复DNA损伤。MSC疗法允许细胞继续在短期内修复组织[22.］．这种“修复”的长期后果尚不清楚。允许细胞通过具有受损DNA模板的细胞周期进行，将导致癌症诱导的严重长期后果。在本报告中，我们研究了在照射后注入的HMSCs的长期效果。我们描述了一种兴高全的实验移植模型，以评估静脉注射后HMSC植入的全长潜力，并检查辐照组织中肿瘤的风险和异位组织形成。我们在辐照后的长期期间测试（120天）是否取决于配置辐射，并且可以诱导任何异常，肿瘤组织或不受控制的细胞增殖。

我们使用NOD / SCID小鼠来评估辐照组织中HMSCs的植入。我们的研究结果表明，局部辐照增加了与辐照剂量直接相关的植入，并修改了组织中HMSCs的生物分布。我们在一些器官中观察到长期植入，并且HMSCs在辐照组织中的长时间内没有副作用。我们认为，这些观察结果与若干临床局势相关，例如作为预防性调理方案的总体辐射，用于治疗癌症的放射治疗，以及促进MSC输注作为治疗方案的一部分的使用短期和长期放射治疗后的辐射副作用。

2。材料和方法

hMSCs的分离、纯化和扩增．在知情同意后，骨髓细胞从健康志愿者那里获得髂骨嵴吸气，并根据先前描述的ST Antoine的人类实验和伦理委员会批准的程序进行使用[6.那7.］．

HMSC注入点/ SCID鼠标模型．所有实验和程序都是按照美国国立卫生研究院发布的《实验室动物护理和使用指南》(NIH出版物编号85-23,1996年修订)和欧洲指令(86/609/CEE)进行的，符合法国农业部动物实验法规(1987年10月19日，参考法案87-847,2001年5月修改)，并由当地伦理委员会批准(P04-07)。NOD- ltsz -scid/scid (NOD/ scid)小鼠来自从Jackson实验室(Bar Harbor, ME, USA)购买的繁殖对，在我们的无菌单元中繁殖，并在无菌微隔离笼中维持。本研究共选用134只8周龄雄性小鼠，分为4组。第1组在静脉注射250万hMSC(10只小鼠)前未接受辐照。第二组28只小鼠(15 ~ 25 Gray)右后腿局部照射。第三组腹腔局部照射剂量8.5 Gray(36只小鼠)。第4组给予3.5 Gray(50只小鼠)次致死剂量的脑外伤。照前文所述进行照射[6.］．第2,3和4组接受静脉内的HMSC输注，在照射后24小时。在照射后3至120天处死动物，通过PCR和免疫组织分析研究了HMSC的定量和空间分布。周围血液，骨髓（股骨），心脏，肺，肝，肾脏，脾胃，肠，脑，脑，右腿，Quadriceps肌肉，胫骨和皮肤都被收集。收集二通氢MMSC的输注;蓝色耳盼的可行性率为98％。

移植HMSCs，DNA提取和PCR分析的检测和定量分析．如先前由François等人所述检测小鼠组织中的人细胞（HMSCs）。将生物样品提交至DNA提取和PCR分析以检测小鼠接受者中的人细胞的存在。使用QIAAMP DNA Mini Kit，Qiagen制备用于PCR分析的基因组DNA。使用DNA提取后的每种小鼠组织样品中的人DNA中的人DNA的量量化的扩增。作为内部对照，还扩增了内源性小鼠Rapsyn基因（突触中的受体相关蛋白）。为人β-珠蛋白和小鼠Rapsyn基因产生绝对标准曲线。使用诸多稀释于100ng和0.05ng的HMSC DNA与小鼠DNA的HMSC DNA，没有交叉反应性，对人体β-珠蛋白扩增的人体特异性的评价进行说明，以定量小鼠组织中的人细胞。使用Taqman Universal PCR主混合物（Applied Biosytems）扩增来自各种组织的一百纳米纯化的DNA。人β-珠蛋白的引物和探针是前底漆5'GtgcacctgactcctGaggaga3'和反向引物5'cctergataccaacctgccagg3'; the probe labelled with fluorescent reporter and quencher was 5′FAM-AAGGTGAACGTGGATGAAGTTGGTGG-TAMRA-3′. The primers and probe for mouse RAPSYN gene were forward primer 5′ACCCACCCATCCTGCAAAT3′ and reverse primer 5′ACCTGTCCGTGCTGCAGAA3′; the probe labelled with fluorescent reporter and quencher was 5′FAM-CGGTGCCAGTGATGAGGTTGGTC-TAMRA-3′.

2.1。免疫组织化学

为了评估电离辐射引起的组织结构变化，我们对收集的所有器官进行了组织学研究，并通过PCR进行分析。

在每次采样之前，通过腹膜内注射350个氨基/罗马溶液（350）麻醉点/ SCID小鼠（350 μ.l）。血液直接通过肠内刺痛而收集，并将动物灌注与盐水溶液，以从器官中除去血液。每个器官分为两部分：将在4％多聚甲醛的溶液中孵育12小时（用于组织学研究），另一部分将在-20℃下储存在1ml的RNATATER缓冲液中（用于PCR分析）。

每个组织的一半用于PCR和免疫组织。对于组织学研究，在4％多聚甲醛中固定样品12小时。

在多聚甲酰醛固定之后，用蒸馏水冲洗器官并脱水。组织在5分切 μ.我在旋转切片机(徕卡)上。石蜡包埋标本的免疫组化染色，切片在二甲苯中去脂，通过乙醇浴和PBS 1x再水化。切片浸入PBS-triton (0.1x)，以增加组织通透性。用蒸馏水冲洗后，切片用2%胰蛋白酶消化30分钟，内源性生物素被阻断。加入抗-2-微球蛋白多克隆抗体(产品NCL-B2Mp, Novocastra)，稀释倍数为1:50。阴性对照用稀释至1:10 0的兔IgG培养。结合一抗用生物素化二抗检测。生物素化抗兔IgG二抗PBS 1x稀释至1:200，孵育8分钟。免疫反应采用碱性磷酸酶反应，用elisa法检测试剂盒检测30分钟。抗体检测使用Ventana试剂盒，然后用hemalun染色4分钟。 This procedure was performed using NexES special staining automation system to ensure reproducibility. On successive sections we carried out a hematoxylin-eosin-saffron (HES) staining of paraffined slides that was performed on all tissues collected at 3 and 15 days after TBI. For a global vision of morphology and tissue damage, the observation of HES-stained section (5 μ.通过使用正常的明菲尔德显微镜来实现脾脏活组织检查。每25岁 μ.M，一个部分由HES染色着色。通常，针对每只动物分析5或7个部分组织。通过显微镜观察每个部分，其全部与物镜×20的全面观察。细胞耗竭由蓝紫色染色质强度的降低来确定。可以通过HITEONAB软件量化颜色强度。通过显微镜收集并分析所有脾脏（每组10个）。所有HES染色的部分都是同时进行的，以避免看到颜色强度的差异。染色质强度用每个组织部分用5个随机区域测量。

3.结果

通过用于人类的PCR检测植入小鼠组织中的HMSCsβ珠蛋白基因。人类DNA参与了移植。结果以植入hMSC的小鼠数量(或百分比)表示(PCR阳性的人类基因)β- Globin）与注射HMSCs的小鼠总数相比。第0天，HMSC生物分布动力学对应于辐照的日期。辐照后24小时静脉内注射HMSC。控制（命名假）在注射的非辐射小鼠中组成hMSCs。

在非辐射的点击/ SCID小鼠组织中存在入汞HMSCs（表1）．我们进行了初步实验，以确定hMSCs在未辐照动物的哪些器官中生长。在一系列未受辐射的小鼠中注射了 hMSCs (sham animals). The percentages represent the ratio of positive mice for one organ for the presence of humanβ-Globin分析的小鼠总数。人DNA（PCR分析）占据其在各种组织中的非辐射动物中后植入HMSCs的植入。假手术小鼠中MSC植入的定性研究如表所示1．注射后第3天，未经辐照，从人骨髓中分离的hMSCs迁移到小鼠骨髓中(10只小鼠PCR阳性)β-Globin 10只小鼠，100％）。没有照射，肺，脑，肝脏和脾脏似乎是注射的人细胞的优先迁移部位。仅在分析外周血的20％的动物中检测人细胞。

HMSC植入与辐照剂量有关（表2）．在右后腿的局部照射下在15至25Gy的局部照射后6周，研究生物分布。

hMSCs在照射区域的器官中优先迁移;它们在这些器官中的植入率似乎与剂量有关。例如，在骨骼中，hMSC植入的百分比从15戈瑞时的12.5%到20戈瑞时的38%，最后在25戈瑞时注射小鼠的100%。

这些人体细胞也迁移到辐射区域以外的器官，如肾脏。植入的部位和频率似乎与剂量有关。

辐射配置修改器官中HMSCs的长期生物分布（表3.,图1）．桌子3.总结腹部照射后骨髓间充质干细胞植入水平。小鼠接受腹部局部照射。腹部照射60天后，很少有小鼠的人类DNA呈阳性。人体细胞的生物分布在15天内达到最大值。从照射后3天到至少60天，可检测到hMSC植入。hMSC移植在第3天(D3)为12%，第15天为54%，第30天为51%，第60天为17%。人类细胞的归巢似乎增加到第15天或第30天，这取决于器官，然后随着时间减少。腹部照射后，hMSCs优先迁移到肺、肝、肾和脾。在这些器官中，超过50%的动物在辐照后2周和4周出现了人类基因阳性。被注射的人体细胞也会在腹肌、心脏、肝脏、胃、空肠、股四头肌、骨骼(股骨)和骨髓中定居，但程度较轻。 For these organs, 35 to 50% of animals were positive for the presence of hMSCs. However very few hMSCs were engrafted in other parts of the intestine and the skin; for these organs less than 20% of the animals were positive for the presence of hMSCs.

与总体辐射（TBI）相比，腹部照射改变在暴露区域中的HMSC植入，即生物分布。腹部照射将HMSC植入从胃，十二指肠，Jejunum和Hileum中的3至60天增加，并降低盲肠和结肠的植入。相反，肺部既不是局部辐照也不是TBI改性的HMSC植入。

hMSC植入在全身照射(TBI)后的前两周增加，并在肺和肝脏中长期持续(表)4.,图1）．肺内静脉注射人细胞24小时后，肺内可检测到hMSC植入(人DNA)。

第3天后，HMSCs在心脏，肺，肝，肌肉（腹部），胃和肠（Duoxenum和Jejunum，远端结肠）中局部化。它们在骨髓中不可检测到第7天。从骨髓中分离的HMSC似乎没有优先殖民在异种小鼠模型中的起源组织。

创伤后第7天，hMSCs优先定植于肺(100%)、脾脏、胃和心脏(75%)。hMSCs仍然存在于肌肉(50%)和远端结肠(25%)。HMSCs开始向骨(25%)和骨髓(12.5%)移植。

第15天是HMSCs生物分布是最大的短期点（图2）。人类基因的组织数量β在前两周内增加了葡萄酒，从第3天的14％，第7天的28％，第15天的47％.100％的肝脏，75％的大脑和50％的肾脏（见图中的本地化2 (c)那2（d）那2（e）,2 (f))经PCR检测为阳性。除远端结肠和回肠外，其余器官均植入hMSCs。外周血中观察到hMSC循环(如图所示)2 (c)那2（d）,2（e）)，对应于组织内植体最多的时间。外周血中hmsc的存在可能是由于细胞在各种组织中的扩散。在第15天，88%的股四头肌检测到hMSCs植入肌肉。在肠内，十二指肠(33%)、空肠(25%)和近端结肠(38%)可见移植物。十二指肠和结肠近端是hMSCs定植最多的肠道部位。少量皮肤和骨(股骨)经PCR检测呈阳性，15 d时分别为38%和12.5%。为了在移植组织中定位人类细胞，我们使用人β -2微球蛋白特异性抗体进行免疫实验。移植后14天，我们在显微镜下观察到人类细胞整合到不同器官(尤其是肝脏)的血管内皮系统(VES)等功能性组织结构中3.（c）），大脑（图3.（d））和肾（图3.（f）和3. (g))) and tissue functional units such as the glomerulus (Figure3.（e））。

与非过辐射的小鼠相比，我们观察到HMSCs的优先定植位点似乎通过辐射暴露进行修饰。数字4.照射后15天表示定量植入。HMSC输注之前的TBI增加了脑，壁炉，肝脏的植入水平（图4(一)）但并非所有在Jejunum都相比，非曝光的小鼠（假，图4 (b)）。当地部位（腹部）的辐照不仅增加了HMSCs植入不仅在局部辐照场地（图4 (b))，也可照射局部照射野以外的远处器官(脑、心、图)4(一)）。这表明由细胞因子诱导的趋化因子诱导的动员，趋化因子诱导，全部通过炎症释放。

tbi后30天，除十二指肠、回肠和皮肤外，所有组织均检测到hMSCs。然而，hMSC的生物分布在D15(47%)比D30(34%)更重要。D30后，注射的hMSCs的生物分布减少。PCR分析的阳性血液数量在D30时增加(57%)，表明人体细胞植入器官后有再循环。在肠道中，25%的空肠、25%的回肠、38%的盲肠、43%的近端结肠和20%的远端结肠中存在hMSCs。回肠和十二指肠未检测到hMSCs。在较长一段时间内，十二指肠不是肠间充质干细胞的定植部位。虽然小肠是一个快速更新的组织，但骨髓间充质干细胞在注射后几个月似乎已经将小肠的所有其他部分都合并了。

HMSCs植入的时间从一个器官到另一个器官的最佳变化（图1）。HMSCs在周围血液中的运动在第30天最大。对于胃，十二指肠和脾脏，在第7天观察到最高的HMSC植入植入。对于骨髓，肌肉，脑，肾脏，肝脏，肺，心脏，Jejunum，在TBI之后，小鼠中的HMSC植入的最大值对应于第15天。对于骨骼和皮肤，HMSCs的最大植入分别在第60和90天稍后出现。人体细胞的植入似乎随着D30和D90之间的时间而降低。

在许多器官中注射人类细胞后至少120天后，hMSCs仍可被检测到。在TBI后的长期内，hMSCs优先停留在肺(100%)、心脏(67%)、肾脏(67%)、肌肉(33%)、盲肠和远端结肠(33%)、胃和骨髓(17%)。

HMSCs在长期注射后不会诱导辐照组织中的组织异常（表5.）．对第3天和第120天之后的组织进行三色染色HES。对D15的组织学研究强调了脾脏辐照诱导细胞耗尽（图1（a）和1（b））。总体辐照后120天，完成所有组织的组织学观察。在注射HMSC的小鼠中没有观察到异常。HMSCs似乎在照射小鼠中长期植入后没有对组织结构的无政府主义的增殖或任何其他副作用（见表5.）。在HMSC注射后，移植干细胞不形成畸胎瘤或经历转化，并未促进肿瘤生长。对收集的所有器官进行各种辐射诱导的组织损伤的组织学分析（心脏，肺，肝，肾，脾胃，胃，全肠，肌肉和皮肤的右腿和大脑的肌肉和皮肤）。在照射后，对肠道（十二指肠，Jejunum，Hileum，Cecum，盲肠，近端和远端结肠）的不同部位进行的长期组织学分析在辐照后显示出肠组织在全身早期保留其完整性辐照。在组织中没有发现肿瘤（由肿瘤组织或不受控制的细胞增殖定义）。组织样品没有由组织不连续定义的破坏（例如，肠上皮屏障破裂）。我们没有观察到任何异常（例如，炎症性病灶或异常细胞增殖）。此外，肠绒利的大小没有改变。在TBI后120天内，在其他器官中没有观察到组织损伤或结构变化。 Similar results were observed after local irradiation (data is not shown).

4。讨论

我们解决了MSC输注的潜在治疗影响的问题及其对照射损伤背景下组织的潜在副作用。我们研究了在辐照后静脉内（IV）进入各种组织时MSCs的短期和长期生物分布。为了回答这个问题，我们建立了一种临床前模型，其中HMSCS注入到NOD / SCID小鼠，而无需先前的照射，并且在辐照下进行。照射由局部辐射暴露在腿部（15至25颗灰色）或腹部（8.5灰色）或全身照射（3.5灰色）。这些配置如前所述，诱导暴露组织的损伤[6.那7.］．腹部照射引起的短暂肠道损伤[9.-11.]腿照射诱导皮肤和肌肉的强烈溃疡[8.］．为了评估局部照射诱导局部损伤的局部辐照的影响，对右后腿的照射进行一组，对另一组进行腹部照射。

在所述辐射和HMSC输注后所述的实验中，大多数植入的人细胞在弱损伤的区域中发现，HMSCs的植入频率与照射剂量成比例。在局部辐射后，在整个身体中依赖于HMSCs的这种剂量依赖性定位，并在辐射暴露于与辐射剂量相关的增加的植入后，全球体内反应的存在性和全球体内反应的存在。

本文所报道的MSC迁移与既往放射性多器官衰竭、缺血性脑损伤、心肌梗死和急性肾功能衰竭的报道一致[12.］．在另一组实验中，我们在非人灵长类动物模型中进行了混合γ -中子辐照并注入绿色荧光蛋白(GFP)标记的非人灵长类MSCs，我们观察到MSCs优先移植到再生组织中[5.］．在NOD/SCID小鼠中，如前所见，联合照射两周后，hMSCs迁移至损伤区域[6.那7.］．这些结果表明，MSCs可以参与靶向组织的保存，而不会对辐照组织的副作用。我们之前发表过，在辐照组织中的MSC植入改善了其功能恢复[7.-11.］．

据我们所知，没有研究报告HMSCs在外周血中的循环。我们在辐照后，通过从第15至30天通过内皮壁进行外周血和它们的通道检测到HMSCs的循环。这体内通过HMSCs与内皮的粘附来调节在血液中循环到损伤部位的HMSCs的归巢势。内皮屏障的交叉是循环细胞组织迁移的另一个关键步骤[23.］．

放射治疗用于治疗50％的癌症;5％至10％的患者发展改变生活质量的后期并发症[17.］．常规疗法是姑息性，耐受性，昂贵，缺乏功效。通过注射间充质干细胞进行细胞疗法治疗骨盆疾病的益处[17.］．对4名前列腺癌患者进行了概念验证，这些患者在接受放射治疗后意外过度照射，患有慢性和瘘管性结肠炎[18.］．MSC注射可以提供高效，安全，耐受良好的替代方法，治疗患者对常规治疗难治的患者难治性尿道放疗后的严重并发症。然而，理解在照射后调节肿瘤生长和MSCs的长期效果的理解机制对于安全地发展细胞治疗作为治疗辐射损伤的治疗工具至关重要。我们报告了HMSCs在辐照组织中的长期副作用。自1995年首次报告的审判以来，培养的MSC已用于125项注册临床试验（注册http://www.clinicaltrial.gov/）没有任何报告的细胞疗法治疗的副作用。临床数据支持MSC的长期安全性。此外，患者在细胞疗法治疗后的乳腺后患者的跟踪[24.]、膀胱癌或前列腺癌[25.]从未在长期期间揭示了副作用。临床试验的方法综述检查了使用Medline，Embase和Cochrane中央登记术的MSCs的安全性（2011年6月）。系统分析考试与使用的MSC没有确定暂时性发热以外的任何显著的安全性信号不良事件。本报告还支持细胞疗法的安全性，以治疗健康组织中辐射暴露的后果[26.］．

5.结论

这项工作以及我们之前发表的MSCs的研究，支持在意外辐射后的患者中修复患者的受损组织的较大利用，并治疗患者难治性对常规治疗的患者难治性的副作用。

利益冲突

提交人声明没有关于本文的出版物的利益冲突。

作者的贡献

Sabine Francois, Benoit Usunier, Alain Chapel参与研究设计，进行实验，进行数据分析，撰写论文。卢克·杜埃和马克·本德特特写了这篇论文。

致谢

作者感谢Bruno L'Homme和Magali Leroy为他们的乐于助人的贡献。

参考文献

1. D. J.Prackop，“骨髓基质细胞作为非发育组织的干细胞”，科学第276卷第2期5309页，71-74,1997。视图:出版商网站|谷歌学术
2. M.F.Pittenger，A.M.Mackay，S. C. Beck等，“成人人间充质干细胞的多百百吉潜力”，科学，卷。284，没有。5411，PP。143-147,1999。视图:出版商网站|谷歌学术
3. J. Doorn, G. Moll, K. Le Blanc, C. van Blitterswijk, J. de Boer，“间充质间质细胞的治疗应用:旁分泌效应和潜在的改进，”组织工程B，卷。18，不。2，pp。101-115,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
4. G.仁，X.陈，F. dong等，“简明审查：间充质干细胞和翻译药：新兴问题，”干细胞转化医学，卷。1，不。1，pp。51-58,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
5. A. Chapel，J. M. Bertho，M.Bensidhoum等人，“间充质干细胞在与造血细胞共注入造血细胞时的受伤组织，以治疗辐射诱导的多器官失效综合征”基因医学杂志，卷。5，不。12，pp。1028-1038,2003。视图:出版商网站|谷歌学术
6. S.François，M.Bensidhoum，M.Mouiseddine等，“局部辐照不仅在暴露的位置诱导人间充质干细胞的归巢，但促进其广泛的植入到多个器官：辐照损伤后的定量分布研究，”干细胞，卷。24，不。4，PP。1020-1029，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
7. M.Mouiseddine，S.François，A.Semont等人，“人间充质干细胞家专门用于非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷小鼠模型中的辐射损伤组织，”英国放射学杂志，卷。80，不。1，pp。S49-S55，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
8. S. François, M. Mouiseddine, N. Mathieu等人，“在异种移植模型中，人类间充质干细胞有利于皮肤放射综合征的愈合。”血液学史，卷。86，没有。1，pp。1-8,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
9. A.Sémont，S.François，M.Mouiseddine等，“间充质干细胞增加了小肠上皮的自我更新，并加速了辐射损伤后的结构恢复，”实验医学与生物学进展，第585卷，第19-30页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
10. A. Sémont, M. Mouiseddine, A. François等，“间充质干细胞通过调节内源性上皮细胞稳态改善小肠完整性”细胞死亡和分化，第十七卷，第二期6，页952-961,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
11. M.Mouiseddine，S.François，M. Souidi和A.教堂，“Nod / SCID小鼠的静脉内人间充质干细胞移植保持肝脏完整性损伤”分子生物学的方法，第826卷，第179-188页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
12. D. M. Patel，J. Shah和A.S.Srivastava，再生医学中的间充质干细胞的治疗潜力“，干细胞国际，卷。2013年，第496218,15页，2013年15页。视图:出版商网站|谷歌学术
13. O.N.Koç，J. Day，M. Nieder，S.L.Gerson，H.M.Lazarus和W. Krivit，“同种异体间充质干细胞输注用于治疗成群质白科（MLD）和潮流综合征（MPS-IH），”骨髓移植，第30卷，第2期4，pp。215-222,2002。视图:出版商网站|谷歌学术
14. L. Fouillard，M.Bensidhoum，D. Bories等，“患有严重特发性的血症患者的骨髓中同种异体间充质干细胞的植入改善了基质”白血病，第十七卷，第二期2，pp。474-476，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
15. L. von Bahr, I. Batsis, G. Moll等，“人类间充质间质细胞治疗后的组织分析表明有限的长期植入和无异位组织形成，”干细胞，第30卷，第2期7, pp. 1575-1578, 2012。视图:出版商网站|谷歌学术
16. J. J. Lataillade, C. Doucet, E. Bey等人，“放射学引导手术联合自体间充质干细胞治疗放射烧伤的新方法，”再生医学，卷。2，不。5，pp。785-794,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
17. J.Voswinkel，S.Francois，J.M.Imon等，“使用间充质干细胞（MSC）在慢性炎症瘘和纤维化疾病中：全面审查”过敏和免疫学的临床评论，卷。45，不。2，pp。180-192,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
18. J. Voswinkel, S. Francois, N. C. Gorin, and A. Chapel，“胃肠道自身免疫:间充质基质细胞治疗肠造瘘和肠移植物抗宿主病的临床前经验和成功治疗，”免疫研究第56期2-3，页241-248,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
19. F. Caviggioli，L. MAIONE，D. Forcellini，F.克林格和M.克林格，“自体脂肪移植物在乳房切除术后疼痛综合征，”塑料和重建手术，卷。128，没有。2，pp。349-352，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
20. G. Rigotti，A. Marchi，M.Galiè等，“脂肪痉挛移植的放射治疗组织损伤的临床治疗：由脂肪衍生的成年干细胞介导的愈合过程”塑料和重建手术，卷。119，没有。5，PP。1409-1422,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
21. M. Benderitter，P.Gourmelon，E. Bey等，“当地辐射损伤的医疗管理中的新兴概念”，健康物理学，卷。98，没有。6，pp。851-857，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
22. A.教堂，“间充质基质细胞疗法修复辐射诱导的肠损伤：对腹部尿道恶性肿瘤治疗的影响”cytotherapy.，卷。14，不。10，pp。1157-1158,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
23. H. Motaln，C.Schichor和T.T. Lah，“人间充质干细胞及其在基于细胞的疗法中的用途”癌症，卷。116，没有。11，PP。2519-2530，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
24. G. Rigotti, A. Marchi, P. R. Micciolo和P. G. Baroni，《关于自体脂肪移植用于乳房重建的安全性》，塑料和重建手术，卷。130，否。1，pp。206E-207E，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
25. A. Chapel，S. Francois，L. Douay，M. Benderitter和J.Voswinkel，“盆腔辐射疾病治疗的新见解：多能基质细胞是一种承诺恢复放射疗法诱导的腹部肺尿的严重慢性损伤的主干处理。“世界杂志的干细胞，卷。5，不。4，pp。106-111,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
26. M. M. Lalu, L. McIntyre, C. Pugliese et al，“间充质基质细胞(SafeCell)细胞治疗的安全性:临床试验的系统综述和荟萃分析，”普罗斯一体，卷。7，不。10，2012年物品ID e47559,2012。视图:出版商网站|谷歌学术

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