通过E6相关蛋白调节过氧缺血剂激活受体

抽象的

过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)是细胞核受体(NRs)，调控脂质和糖代谢相关基因。PPAR活性是由与辅助因子的相互作用调控的，有趣的是，辅助因子具有泛素连接酶活性。e6相关蛋白(E6-AP)是一种E3泛素连接酶，可影响其他NRs的活性，但其对ppar的影响尚未被研究。E6-AP抑制了PPAR的非配体转录活性和PPAR.，对PPAR的边际效应，降低PPAR的基础mRNA水平靶基因。PPAR的抑制活动需要E6-AP的泛素连接酶功能，但以蛋白质单独的方式发生。PPAR.与E6-AP相互作用，并用PPAR治疗的小鼠野生型中E6-AP mRNA和蛋白水平升高，而PPAR中无null小鼠，表明ppar- 依赖规定。这些研究表明E6-AP和PPAR的坐标调节，并有助于我们理解ppar在细胞代谢中的作用。

1.介绍

过氧化物酶体增殖剂活化受体（PPAR）是调节脂质和葡萄糖代谢的核激素受体，对维持细胞能量稳态至关重要。此外，它们规范了几种生物学过程，如炎症，分化，细胞凋亡和伤口愈合[1那2］．PPAR的三种不同亚型介导这些响应：PPAR，PPAR.和ppar.．PPAR.由脂肪酸，脂肪酸代谢物和过氧化物组织增殖剂，一种多样的异卵组，包括纤维酸的低血分症药物，邻苯二甲酸酯和除草剂[3.］．PPAR的基因表达调节遵循经典的配体依赖性转录因子机制。在配体结合时，PPAR作为与类维生素a X受体(RXR)的异源二聚体，结合到靶基因启动子中的ppar响应元件(PPREs)。多个protein-PPAR在转录复合物中发生的相互作用对适当的靶基因调控非常重要[4.］．这些蛋白质通常称为Coregulators，可以增加（共诱导剂）或压抑（内容压缩机）转录活性。一些核心试剂具有酶活性，如组蛋白乙酰转移酶或组蛋白脱乙酰化酶，并调节染色质结构以调节基因转录[5.］．在核受体的核心特征的情况下，已经表征了具有泛素连接酶活性的几种蛋白质。核心蛋白蛋白酶体组分的募集到核受体靶基因的启动子提出了遍历蛋白 - 蛋白酶体途径的额外转录调节层[6.-8.］．

本研究审查了PPAR的调节通过E6相关蛋白（E6-AP），一种与Angelman综合征有关的蛋白质，以及属于杂种的E3泛素连接酶（对E6-AP C-Terminus的同源）家庭[9.］．小鼠中E6-AP的消融与类固醇激素抗性和生殖缺陷相关[10］．E6-AP共激活核受体，例如雌激素受体（ER）和孕酮受体[11］．此外，它介导蛋白质的蛋白质降解，例如核受体共觉器AIB1 [12]和肿瘤抑制剂Rb（视网膜母细胞瘤蛋白）和p53 [13-15］．本研究表明E6-AP的泛素连接酶功能在调控PPAR中发挥作用活动。

2。材料和方法

2.1。质粒

质粒pbkrv - e6ap、pbkrv - e6ap - c833s和pM-E6AP是Zafar Nawaz博士(Baylor College of Medicine, Houston, Tex, USA)赠送的礼物。pVP16-PPAR的构建先前描述了质粒[16］．PFR-荧光素酶（UAS Luciferase）质粒购自BD Biosciences Clontech（Palo Alto，Calif，Calif，USA），而PRL / TK和PRL / CMV来自Promega（麦迪逊，WIS，USA）。过氧化物酶促增殖物反应元件（PPRE）报告者PACO（-581 / -471）G.LUC由Jonathan Tugwood博士（Astrazeneca Maccelsfield，英国）提供，并已描述过[17］．PCDNA3.1 / V5-HIS-PPAR先前描述了质粒[16］．PCDNA3.1 / FLAG-PPAR和pcdna3.1-ppar质粒是Furtis Omiecinski博士（宾夕法尼亚州立大学，美国宾夕法尼亚州立大学兽医和生物医学科学系）的一种善意的礼物。

2.2。转染和记者测定

使用Lipofectamine Rnaimax试剂（Invitrogen，Carlsbad，Calif，USA）进行转染粮农组织的细胞（用8％血清和100个单位维持有8％的血清和100个单位），通过Lipofectamine Rnaimax试剂（Invitrogen，Carlsbad，Calif，USA）进行制造商的说明。根据制造商的说明，使用Lipofectamine（Invitrogen）转染293T细胞（用8％血清和100个单位，每种青霉素和链霉素）。对于检查瞬时PPRE活性的报道分析，所有转染包括PRL / CMV（PRomega）以控制转染效率和ACO-荧光素酶。当指出后，在转染后，用0.1％DMSO或5处理细胞 mmg132, 6小时。对于检测瞬时Gal4反应元件活性的报告基因检测，所有转染包括pRL/CMV以控制转染效率和pfr -荧光素酶。在Gal4响应元件测定中，细胞用0.1% DMSO或50m裂解前的WY-14,643。细胞裂解和裂解Renilla.和萤火虫使用双荧光素酶测定试剂盒（Promega）检查荧光素酶活性。校正荧光素酶活性以进行转染效率（PRLTK / PRLCMV）和提取产率（通过总蛋白质测定）。

2.3。实时PCR

根据制造商的协议，使用Trigegent（Sigma，St.Louis，Mo，USA）分离出总RNA。使用ABI高容量cDNA归档试剂盒（Applied Biosystems，Fost City，Calif，USA）逆转，总RNA逆转录。使用来自汇集的cDNA样品的连续稀释液进行标准曲线。根据制造商的协议使用SYBR Green PCR Mass混合物（Applied Biosystems）进行实时PCR，并在ABI棱镜7300序列检测系统上放大。所有基因的信使RNA水平被标准化为-Actin mRNA。底漆序列（-）E6-AP前进：Gaaatgaggcctgcacgaat，E6-AP反向：GaAgaaaAgtggacaggaagca，-actin forward：ggctctatcctgcctcactg，-Actin反向：CTTGCTGATCCACATCTGCTG。已经描述了酰基CoA氧化酶（ACO）细胞色素P450 IV A10（CYP4A10），血管生成素样蛋白4（Angplt4）的引物[16］．序列（-）对于测量的其他基因是脂肪酸结合蛋白1（FARM1）前进：TTCTCCGCAAGTACCAAGTG，FABP1逆转：TCATGAAGGGCTCAAAGTTTCTCTT，ENOYL COA水解酶向前：CCCGCAGGATCTTAACAAG，ENOYL COA水解酶反向：CACTGTCCATGTGGGGGGGGGGCAAG。

2.4。Western Blotting.

小鼠肝脏在含有50 mM Tris (pH 8)、120 mM NaCl、0.5% Nonidet P-40和1:100稀释蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma)的裂解缓冲液中均质，离心去除颗粒。肝脏裂解物经SDS/PAGE处理。蛋白转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)，然后使用抗e6ap抗体进行western检测(H-182, Santa Cruz Biotechnology)。使用Optiquant Acquisition and Analysis软件对条带强度进行定量。

2.5。老鼠

8周的老男性野生型，和PPAR-null小鼠[18[灯（暗/ 12小时黑暗）和温度（）微透镜笼中的受控环境。每天用载体控制（玉米油）或500mg Clofibrate / Kg体重每天令人生造的小鼠14天。如上所述，对小鼠进行了安乐死，称重和均质化，RNA或蛋白质分析。

结果

3.1。E6-AP抑制PPAR的转录活动，PPAR.和ppar.

PPAR的转录活动，PPAR./和ppar.在E6-AP存在的情况下，通过测量自然PPRE控制下的报告基因的活性来检测同型。如图所示1，转染量增加的E6-AP抑制所有三种PPAR同学的剂量依赖性方式抑制了PPAR转移。对PPAR观察到的反式激活减少40％和PPAR.，首先以1.5：1的比例为首先观察到统计学上显着的降低：PPAR和2：1为E6-AP：PPAR．用PPAR看到了一次转移率降低30％，对于E6-AP的比例，首先观察到统计学上显着的减少：PPAR．在E6-AP存在下，在受体的配体诱导的活性中没有观察到任何变化（数据未显示）。

3.2。E6-AP过表达影响PPAR目标基因

进一步检查E6-AP对PPAR的转录活性的影响， E6-AP通过瞬时转染在FaO细胞中表达，然后用PPAR处理配体WY-14,643。E6-AP过表达对内源性PPAR mRNA水平的影响测量靶基因。基于它们在PPAR中的作用，选择检查所检查的基因（血管翅蛋白样蛋白4或Angplt4，脂肪酸结合蛋白1或Fabp1，酰基CoA氧化酶或AcO和eNoyl Coa水解酶）介导的脂质代谢，或者先前在粮农组织细胞中的基因表达微阵列中鉴定出[19］．如图所示2，E6-AP表达导致mRNA水平的统计显着变化Angplt4（24％降低）和Fabp1（28％降低）在没有配体的情况下。如前所述，PPRE驱动的报告分析（图1），在配体诱导的PPAR的mRNA水平中没有看到任何变化具有E6AP表达的靶基因。

3.3。E6-AP与PPAR交互

如果E6-AP对PPAR的转录活动的影响由于两种蛋白质之间的直接相互作用，使用表达PPAR的质粒进行哺乳动物 - 双杂化测定在PM向量中融合到PVP16激活域和E6-AP。Gal4响应元件报告器（PFR-荧光素酶）用于评估E6-AP和PPAR之间的相互作用．如图所示3.，PPAR诱导只有当用PPAR共同表达E6-AP时，才能看到激动剂WY-14,643，表明这两种蛋白质之间存在相互作用。

3.4。E6-AP的E3泛素连接酶功能是抑制PPAR所必需的转录活动

为了确定E6-AP对PPAR上的效果是否存在活性由E3-AP的E3泛素连接酶功能介导，E6-AP C833S，使用突蛋白连接酶功能缺陷的突变体。与用野生型（WT）E6-AP看到的报道活动的变化不同（图1），转染越来越多的E6-AP-C833s不会导致活动的任何变化（图4.（a）），表明E6-AP的泛素连接酶功能是调节PPAR的转录活性所必需的．这些差异不是由于不同的转染效率，因为E6-AP WT和E6-AP-C833s在这些细胞中同样良好地表达（数据未示出）。进一步评估E6-AP介导的PPAR的抑制反式激活是通过蛋白酶体降解的，在蛋白酶体抑制剂Mg132存在下进行PPRE依赖性报告测定。转染越来越多的E6-AP导致在存在和不存在Mg132中的报告活性降低（图4.（b）），表明E6-AP介导的PPAR的抑制作用转移激活通过蛋白酶体无关的机制发生。

3.5。E6-AP在PPAR中体内调节- 依赖的方式

由于在几个研究中证明了E3连接酶的NR介导的转录调节[20.-22]，调节E6-AP的响应PPAR配体在体内检查。野生型和PPAR将零小鼠保持在氯丁酸盐或对照饮食上进行两周，然后分析其肝脏的E6-AP的mRNA和蛋白水平。正如预期的那样，已知PPAR的mRNA水平诱导靶基因（酰基CoA氧化酶或ACO和细胞色素P450 IV A10或CYP4A10）响应CLOFIBRENTE诱导，并且在PPAR中缺乏这种反应null小鼠（图5.(a))。E6-AP mRNA(图5.(a))和蛋白质(图5.（b））野生型小鼠响应Clofibrate而不是PPAR中的水平显着增加null小鼠，表明ppar- 依赖规定。

4。讨论

通过泛素化对PPAR的调节一直是调查有限的主题。然而，最近的研究表明了通过遍突蛋白 - 蛋白酶体系的配体介导的PPAR调节，尽管已经鉴定了泛素连接酶。PPAR.和PPAR.配体影响受体泛素化和蛋白质水平[23-26］．配体结合诱导PPAR的转录激活接下来是退化[27］．本研究确定E3泛素连接酶E6-AP是PPAR活性的调节因子。E6-AP抑制了三种PPAR亚型的转录活性。E6-AP存在时，配体诱导的转录活性未见变化。PPAR.和E6-AP在哺乳动物两种杂交测定中相互作用，并且通过使用遍在蛋白连接酶活性的E6-AP突变体缺陷，我们证明了对PPAR的抑制作用活动需要E3 AP的E3泛素连接酶功能。有趣的是，蛋白酶体抑制剂Mg132的存在对PPAR的抑制没有影响这表明e6 - ap介导的受体转录活性调节并不需要蛋白酶体的降解。这一发现表明泛素化在调控PPAR中的非蛋白水解功能活动。泛素在调节蛋白质定位，募集核心剂和改性染色质结构中的多方素作用现在得到了公认的[7.那8.那28］．在PPAR调节中检查这些可能性会有兴趣通过E6-AP功能。

PPAR的抑制作用通过E6-AP的转录活性与先前的孕激素受体相反，其中E6-AP共同受体功能和遍突蛋白连接酶活性进行了分配能力[11］．这些观察结果表明E6-AP介导的核受体调节的不同机制。E6-AP被募集到ER响应性PS2启动子，优先与E2-配体ER相关联[29］．确定E6-AP是否被招募到PPAR的启动子，这将是有意义的靶基因作为转录调控的机制。证据还存在NR介导的E3连接酶的转录调节。er的雌激素活化诱导两种遍突粘蛋白连接酶，MDM2和SiaH2的表达[20.-22］．MDM2也由甲状腺激素受体调节[30.]孤儿受体TR3 [31]和组成型和rostane受体（汽车）[32］．乳腺癌相关基因（BCA2）被鉴定为E3泛素连接酶，BCA2表达与乳腺肿瘤中的正ER状态相关，这表明BCA2和ER可能是核心的[21］．我们的研究表明，小鼠响应PPAR的小鼠中的E6-AP mRNA和蛋白质水平增加在野生型中的配体Clofibrate但不是PPARnull小鼠，表明PPAR之间的协调调节模式和E6-AP。与PPAR的配体无关的减少相反E6AP介导的转录活性在粮农组织细胞中，配体处理导致小鼠的E6-AP表达增加了PPAR- 依赖。这些结果暗示了PPAR之间的反馈循环和E6-AP，其中PPAR增加负调控因子的表达，以控制其转录活性。

我们实验室的研究已经确定了MDM2作为PPAR的另一种泛素连接酶（未发表的结果）。MDM2调节了PPAR的转录活动通过被招募到PPAR的启动子靶基因响应配体，并与PPAR的A / B结构域相互作用．通过PPAR调节的各种生物学过程对于对糖尿病，炎症和心血管诱使的疾病的控制至关重要，以及诸如E6-AP和MDM2的泛素连接酶可能对药理学干预和改善基于PPAR的治疗剂的有用靶标。

除了有助于理解泛素化对PPAR的调控，还可以对E6-AP-PPAR的意义进行其他有趣的联系相互作用。E6-AP介导普遍缺乏症和降解丙型肝炎病毒（HCV）核心蛋白，其在HCV相关肝病中起着至关重要的作用[33］．HCV感染与降低的肝PPAR相关联表达 [34-37]和PPAR涉及HCV核心蛋白介导的肝脏脂肪变性和疑难解的脂质代谢[37］．PPAR的调控E6-AP可能为hcv诱导的肝病进展提供了基础，值得研究。

5.结论

本研究识别E6-AP，e3泛素连接酶，作为PPAR- 抑制依赖配体独立的PPAR的蛋白质转移激活并降低PPAR的基础mRNA水平靶基因。e6ap的E3泛素连接酶功能是抑制PPAR的抑制作用转录活性，并且这种抑制以蛋白质组合的方式发生。E6-AP响应PPAR的体内诱导配体，并在PPAR中受到调节端依赖的方式。更好地了解E6-AP和其他泛素连接在PPAR调节中的作用可以有助于改善对代谢疾病的治疗策略。

致谢

这项工作由NIH ES07799资助的，授予J.P. Vanden Heuvel。作者感谢Cherie Anderson寻求鼠标实验。

参考文献

1. J. N.Fecige，L.Gelman，L.Michalik，B. des vergne和W. Wahli，“从分子作用到生理产出：过氧化物组织增殖物激活的受体是关键细胞功能十字路口的核受体”脂类研究进展，卷。45，不。2，pp。120-159,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
2. B. Des vergne，L. Michalik和W. Wahli，“适合或生病：过氧化物增殖物激活的受体在路上，”分子内分泌，卷。18，不。6，PP。1321-1332,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
3. P. eScher和W. Wahli，“过氧化物体增殖物激活的受体：洞察多个蜂窝功能，”突变研究/基本和分子诱变机制，卷。448，没有。2，pp。121-138,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术
4. S. yu和J.K. Reddy，“过氧化物组织增殖物激活受体的转录共膜剂”，“Biochimica et Biophysicsica Acta，卷。1771年，没有。8，pp。936-951,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
5. C. K.玻璃和M.G.Rosenfeld，“核受体的转录函数中的核心通置，”基因与发育，卷。14，不。2，pp。121-141,2000。查看在：谷歌学术
6. A. Ismail和Z. Nawaz，核激素受体降解和基因转录:更新IUBMB生活，卷。57，没有。7，pp。483-490,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
7. H. K.Kinyamu，J. Chen和T. K. Archer，“将泛素蛋白蛋白酶体途径与核受体的染色质重塑/改性联系起来”，“分子内分泌学杂志，卷。34，不。2，pp。281-297,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
8. C. rochette - 例如，“核受体介导的转录中的”动态组合网络“，生物化学杂志，卷。280，没有。38，pp。32565-32568,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
9. T. Matsuura，J. S. Sutcliffe，P. Fang等人，“德诺维E6-Ap泛素蛋白连接酶基因的截断突变(Ube3a.）在Angelman综合症中，“自然遗传学，卷。15，不。1，pp。74-77，1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术
10. C. L. Smith，D.G.Vevera，D.J.Lamb等，“类固醇受体共粘膜 - 遍突蛋白连接酶，E6-AP的遗传烧蚀，导致组织选择性类固醇激素抗性和繁殖中的缺陷”分子与细胞生物学第22卷第2期2，页525-535,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
11. Z. Nawaz，D. M. Lonard，C.L.Smith等，“Angelman综合征相关的蛋白质E6-AP是核激素受体超家族的共同率”分子与细胞生物学第19卷第2期2，pp。1182-1189，1999。查看在：谷歌学术
12. A. MANI，A. S. OH，E.T.Bowden等，“E6AP介导在永生化细胞中乳腺癌1中扩增的核受体共觉器的受调节蛋白酶体降解，”癌症研究，卷。66，没有。17，pp。8680-8686，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
13. T. Munakata，Y. Liang，S.Kim等，“丙型肝炎病毒诱导视网膜母细胞瘤蛋白的E6AP依赖性降解，”PLOS病原体，卷。3，不。9，pp。1335-1347,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
14. M. Scheffner, J. M. Huibregtse, R. D. Vierstra，和P. M. Howley，“HPV-16 E6和E6- ap复合物作为泛素蛋白连接酶在p53的泛素化中发挥作用，”细胞，卷。75，不。3，PP。495-505，1993。查看在：出版商的网站|谷歌学术
15. Liu Y.和J. D. Baleja .，“乳头瘤病毒E6蛋白及其相互作用蛋白的结构和功能”，生物科学的边疆，卷。13，不。1，pp。121-134,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
16. E. S. Tien，J.W. Davis和J.P.Vanden Heuvel，“鉴定CreB结合蛋白/ p300相互作用蛋白Cited2作为过氧化物体增殖物激活的受体$\mathrm{\alpha .}$Coregulator，“生物化学杂志，卷。279，没有。23，pp。24053-24063，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
17. J. P. Gray, J. W. Davis II, L. Gopinathan, T. L. Leas, C. A. Nugent，和J. P. Vanden Heuvel，“核糖体蛋白rpL11与过氧化物酶体增殖物激活受体相关并抑制其转录活性-$\mathrm{\alpha .}$，“毒理学，卷。89，没有。2，pp。535-546,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
18. S.S.-t.Lee，T.Pineau，J. Drago等，“有针对性的破坏$\mathrm{一种}$在小鼠中过氧化物酶体增殖物激活的受体基因的同种型导致过氧化物酶体增殖物的脂肪效应的侵略性，“分子与细胞生物学，卷。15，不。6，pp。3012-3022，1995。查看在：谷歌学术
19. E. S. Tien, J. P. Gray, J. M. Peters, J. P. Vanden Heuvel，“过氧化物酶体增殖物处理的永生肝细胞的全面基因表达分析:过氧化物酶体增殖物激活受体的鉴定$\mathrm{\alpha .}$- 依赖生长调控基因，“癌症研究，卷。63，否。18，pp。5767-5780,2003。查看在：谷歌学术
20. H. K. Kinyamu和T. K. Archer，“糖皮质激素受体的雌激素受体依赖的蛋白酶体降解与Mdm2蛋白表达的增加耦合。”分子与细胞生物学，卷。23，不。16，PP。5867-5881,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
21. A. M.汉堡，Y.Gao，Y.Amemiya等，“一种新的环型泛素连接酶乳腺癌相关基因2与侵袭性乳腺癌的结果相关联，“癌症研究，第65卷，第5期22，第10401-10412页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
22. J. Zhang，M.G.Guenther，R. W. Carthew和M. A. Lazar，“核受体核心压抑胁迫的蛋白酶体调节”基因与发育，卷。12，不。12，PP。1775-1780,1998。查看在：出版商的网站|谷歌学术
23. 布朗夸特，O.巴比尔，j . c。B. Staels和C. Glineur，“过氧化物酶体增殖物激活受体$\mathrm{\alpha .}$（PPAR.$\mathrm{\alpha .}$）通过泛素 - 蛋白酶体系的营业额控制其靶基因的配体诱导的表达水平“生物化学杂志，卷。277，没有。40，pp。37254-37259,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
24. C. Blanquart，R. Mansouri，J.-C。Fruchart，B. Staels和C. Glineur，“调节PPAR的不同方式$\mathrm{\alpha .}$稳定，”生物化学和生物物理研究通信，卷。319，没有。2，pp。663-670，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
25. D. Genini和C.V.Capapano，“核受体核心嵌入核心：配体依赖控制过氧化物酶体增殖物激活受体的机制 $\mathrm{\delta .}$活动，“生物化学杂志，卷。282，没有。16，PP。11776-11785,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
26. M.Rieck，L.Wedeken，S.Müller-Brüsselbach，W.Meissner和R.Müller，“表达水平和激动剂结合会影响过氧化物酶促增殖物激活受体的周转，泛素化和复杂的形成$\beta$，“FEBS Journal.，卷。274，没有。19，pp。5068-5076，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
27. S. Hauser，G.Adelmant，P. Sarraf，H. M. Wright，E. Mueller和B. M. Spiegelman，过氧化物激素激活的受体的降解$\mathrm{\gamma .}$与配体依赖激活有关，“生物化学杂志，卷。275，没有。24，pp.18527-18533,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术
28. R. C. Canaway，C. S. S. Brower和J. W. Conaway，“泛素在转录规则中的统一性作出的作用”，科学，卷。296，没有。5571，pp。1254-1258,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
29. G. Reid，M.R.Hübner，R.Métiiier等，“循环，蛋白酶体介导的未固化和配合静脉的周转$\mathrm{一种}$在响应性启动子上是雌激素信号的积分特征，“分子细胞，第11卷，第5期。3，pp。695-707，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
30. J.-S.齐，Y.元，V.Desai-Yajnik和H. H. Samuels，“由甲状腺激素受体调节MDM2癌基因，”分子与细胞生物学第19卷第2期1，页864-872,1999。查看在：谷歌学术
31. B.-x.赵，H.-z.陈，n。z.Lei等人，“P53通过孤儿受体TR3介导MDM2的负调节，”盟军杂志，卷。25，不。24，PP。5703-5715，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
32. W. Huang，J. Zhang，M.华盛顿等，“Xenobiotic Renge通过核受体构成androstane受体诱导肝肿瘤和肝脏肿瘤，”分子内分泌第19卷第2期6，PP。1646-1653,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
33. M.Shirakura，K.Murakami，T.Ichimura等，“E6AP泛素连接酶介导尿道肝炎病毒核心蛋白的泛醌型和降解，”病毒学杂志，卷。81，没有。3，PP。1174-1185,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
34. S. Dharancy，M.Malapel，G.Perlemuter等人，“过氧化物体增殖物激活的受体α在丙型肝炎病毒感染期间受损”，“胃肠病学，卷。128，没有。2，pp。334-342,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
35. Y.程，S. Dharancy，M.Malapel和P. desreumaux，“丙型肝炎病毒感染下调过氧化物酶体增殖物激活受体的表达$\mathrm{\alpha .}$和肉碱棕榈酰辅酶a转移酶1A "世界胃肠学杂志，第11卷，第5期。48, pp. 7591-7596, 2005。查看在：谷歌学术
36. A. de Gottardi，V.Pazienza，P.Pugnale等，“过氧化物激素激活的受体 -$\mathrm{一种}$和 -$？$慢性丙型肝炎的mRNA水平降低，具有脂肪变性和基因型3感染，“消化药剂学与治疗方法，卷。23，不。1，pp。107-114,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
37. B. Rakic，S.M. Sagan，M. noestheden等，“过氧化物组织增殖物激活的受体$\mathrm{一种}$拮抗作用抑制丙型肝炎病毒复制，“化学与生物学，卷。13，不。1，pp。23-30,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术

版权

版权所有©2008 Lakshmi Gopinathan等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。