他汀类药物激活人类PPAR启动子和增加PPARHepG2细胞mRNA表达和活化

摘要

他汀类药物增加过氧化物酶促增殖物激活的受体（PPAR.）mRNA的表达，但这种增加PPAR的机制生产仍然难以捉摸。检查PPAR的调节生产，我们研究了7个他汀类药物（阿托伐他汀，Cerivastatin，Fluvastatin，Pitavastatatin，Pravastatin，Rosuvastatatin和Simvastatin）对人PPAR的影响启动子活性，mRNA表达，核蛋白水平和转录活性。主要结果如下。（1）大多数他汀类药物增强PPAR在转染人PPAR的HepG2细胞中，启动子活性呈剂量依赖性启动子。这种增强可以通过他汀类药物诱导的HNF-4介导．（2）PPAR调节蛋白治疗增加了mRNA表达。（3）PPAR核级分的水平通过他汀类药物治疗增加。（4）辛伐他汀，普伐他汀和Cerivastatin在用酰基 - 辅酶A氧化酶启动子和PPAR中显着提高293T细胞的转录活性/ rxr.表达载体。总之，这些数据表明PPAR通过PPAR来上调生产和激活由他汀类药物治疗的启动子活性。

1.介绍

他汀类药物，3-羟基-3-甲基戊芳基辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂是最广泛使用的药物，以降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。据报道，这些机制用他汀类药物治疗导致细胞内胆固醇浓度降低，然后增加甾醇响应元件结合蛋白（Srebps）的蛋白水解活化[1］．这些转录因子增加了胆固醇稳态控制基因，例如LDL受体，脂蛋白脂肪酶和胆固醇羟化酶(2那3.］．

目前，他汀类药是治疗高脂血症治疗剂的首选。使用他汀类药物的几项巨型试验和大型队列研究表明，他汀类药物可防止冠心病并降低心血管事件的发生率[4.-6.］．据报道，据报道，使用他汀类药物减少心血管事件的原因是由于许多抗血频效应，例如，抑制内皮细胞，平滑肌细胞和巨噬细胞的增殖和迁移[7.那8.］．此外，他汀类药物上调内皮一氧化氮合成的表达[9.]和抑制氧化应激，如在活性氧物种的形成减少和表达 [10.那11.］．

过氧化物体增殖物激活的受体（PPAR）属于核受体超家族，并在脂质和葡萄糖代谢和脂肪细胞分化的调节中起重要作用[12.那13.］．PPAR.在肝脏，肾，心脏和肌肉中表达，在那里它调节能量稳态。PPAR.用视网膜X受体形成异二聚体（rxr.），其增强了其结合至过氧化物酶体增殖反应元件（PPRES），并激活靶基因。PPAR.激活脂肪酸的摄取和分解代谢，导致甘油三酯（Tg）的降低，刺激葡糖生成，增强高密度脂蛋白合成[14.那15.］．是PPAR的配体据报道，据报道，降低血清TG水平[16.］．据报道，一些他汀类药物也能同样程度地降低血清TG水平[17.-19.］．虽然据报道，几个他汀类药物增加了PPAR[20.那21.]，目前尚不清楚他汀类药物是如何调节核转录和PPARmRNA表达和活动。以前，Simvastatin激活的鼠标PPAR启动子并诱导PPAR的转录基因[22.，但没有他汀类药物激活人体PPAR的报道启动子和该基因的转录。

在本研究中，我们研究了7种他汀(阿托伐他汀、希伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)对PPAR调控的影响mRNA表达和PPAR人肝细胞瘤细胞系（HepG2细胞）核级分中的蛋白质水平。我们还研究了他汀类药物治疗对人PPAR的启动子活性的影响基因。此外，我们调查是否他汀类药物可以诱导PPAR的转录活性．

2。材料和方法

2.1。试剂和细胞培养

七对他汀类药物被友好提供如下;阿托伐他汀（华纳 - 兰伯特公司），西伐他汀（拜埃有限公司），氟伐他汀（诺华公司），匹伐他汀（兴和公司制），普伐他汀（三共株式会社），罗苏伐他汀和（阿斯利康公司）。辛伐他汀和光纯药工业株式会社（日本东京）购买。非诺贝酸（FA）的麻烦科研制药有限公司阿托伐他汀，西伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀，罗苏伐他汀，和FA提供溶解在二甲亚砜（DMSO）;辛伐他汀溶于乙醇，和普伐他汀溶解于蒸馏水中。在所有测定中，DMSO和乙醇的最终浓度为小于0.5％。HepG2细胞是从JCRB购买（细胞数：JCRB1054）从含有10％大日本制药株式会社它们在Dulbecco改良的Eagle氏培养基（DMEM）中培养（Invitrogen）和人肾293T细胞（293T细胞）热失活的胎儿牛血清（FBS）（JRH Biosciences）中和PNS抗生素混合物（Invitrogen）在在．

２.２.PPAR的克隆启动子和质粒结构

为了产生人类PPAR启动子报告质粒，我们参考了之前报道过的基因组序列[23.］．人类PPAR含有。的启动子BP到利用正向引物与人类基因组DNA (Clontech)进行聚合酶链反应(PCR)获得-cataagctt.AccccacGagatatgcaggat-（包括A.后III网站，下划线）和反向底漆-CGTAAGCTTcgcaagagtcctcggtgtgt-（包括A.后III现场，下划线）。该启动子克隆到后III PGL3-Basic Vector（Promega）的部位。使用巫师制备用于转染的质粒DNA加小型细胞DNA纯化系统（Promega）。通过使用ABI Prism 310遗传分析仪（Applied Biosystems）测序来证实该质粒的核苷酸序列。

２.３.PPAR荧光素酶测定推广活动

根据制造商的方案使用Lipofectamine 2000（Invitrogen）转染HepG2细胞。细胞（细胞/孔）在24孔平板（杀霉）中接种，并在转染前孵育18小时。用使用Lipofectamine 2000转染细胞人类PPAR.启动子记者质粒和的pRL-TK（Promega）中，a的Renilla.荧光素酶报告器向量作为转染效率的内部控制。3小时后，转染培养基被10％FBS-DMEM加上各种量的他汀类药物（0,1,1,15，和)或载体(DMSO、乙醇或蒸馏水)，细胞孵育24小时。根据生产商的方案，使用双荧光素酶报告基因分析系统(Promega)对荧光素酶活性进行定量。

2.4。实时逆转录（RT）-PCR分析

hepg2细胞（将细胞/盘子用各种量的他汀类药物（0,5,10，和，普伐他汀为50,100，和） 在为24小时。他汀类药物处理后，细胞在1 mL ISOGEN (Nippongene)中均质，氯仿提取总RNA，乙醇沉淀。根据制造商的协议，用随机六聚体和MuLV转录酶(Applied Biosystems)从总RNA中生成第一链cDNA。采用TaqMan通用PCR Master Mix和TaqMan基因表达检测(Applied Biosystems)进行PCR反应。目的基因特异性引物与探针混合检测的鉴定编号为:人PPARHs00231882_m1;18S核糖体RNA(管家基因)，Hs99999901_s1。在温度为2分钟的热循环条件下进行实时PCR反应，10分钟，40个周期为15秒钟而1分钟使用ABI Prism 7900HT序列检测系统（应用生物系统）。PPAR.与未处理的细胞相比，mRNA水平归一化至18s核糖体RNA水平，并作为塞蛋白处理细胞的倍差差异。

2.5。Western印迹分析

hepg2细胞（将细胞/盘子播种在60毫米菜肴（猎鹰）中并孵育18小时。然后，将细胞与10℃温育他汀类动物为24小时。用他汀汀处理处理后，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞并收集。After centrifugation (15,000×g), the cytoplasmic and nuclear proteins of the cells were extracted with NE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents (PIERCE) according to the manufacturer’s protocols and the proteins concentration was determined with a BCA Protein Assay kit (PIERCE). Aliquots (在9%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上电泳，并转移到聚偏二氟乙烯膜(Millipore)。膜被BlockingOne (Nacalai Tesque, Inc.)阻断，并与山羊抗ppar培养过夜IgG抗体（SC-1985，Santa Cruz）（用阻滞剂稀释1：1000）或小鼠抗肝细胞核因子-4（HNF-4) IgG抗体(克隆号:珀尔修斯蛋白质组有限公司H1415)。用含0.5% Tween 20的tris缓冲盐水洗涤4次后，使用辣根过氧化物酶标记的二级抗山羊抗体(用BlockingOne稀释1:2000)获得Western blot信号，并使用ECL检测系统(Amersham Biosciences)进行可视化检测。PPAR.用成像分析仪（铅记谱，ATTO）量化蛋白质水平。数据表示为控制的百分比。

2.6。PPRE活性的荧光素酶测定

PCI-PPAR的结构和pci-rxr表达质粒之前的描述[24.］．简而言之，全长人类PPAR（Genbank登录号。l_02932）和人类rxr（Genbank登录号。X_52773）通过PCR制备。人PPAR的特定DNA碎片被克隆到了SalI-NotIpci -新哺乳动物表达载体(Promega)的位点。人类RXR也被克隆到了Xhoi-noti.在PCI-新的网站。人类酰基辅酶A氧化酶（AOX）启动子（GenBank登录号NT_010641）含有PPRES构建先前克隆到的KpnI，NcoI位PGL3基本载体的网站[25.］．

测量PPRE，293T细胞的转录激活（细胞/孔）在胶原型I型涂覆的24孔板（Iwaki）中，并在转染前培养18小时。使用Lipofectamine 2000转染细胞人AOX启动子报告质粒的pRL-TK的内部控制转染效率和任PCI-PPAR和pci-rxr表达载体或者PCI-Neo矢量。3小时后，转染培养基被10％FBS-DMEM加上各种量的他汀类药物（0,1,1,15，和），芬纤维酸（0,1,11，50，)，或载体(DMSO、乙醇或蒸馏水)，细胞孵育24小时。根据生产商的方案，使用双荧光素酶报告基因分析系统(Promega)对荧光素酶活性进行定量。

2.7。统计分析

所有数据都作为手段呈现SEM。使用ANOVA进行统计分析，然后进行Dunnett测试或Scheffe测试（Statview软件）。统计显着性被认为是．

结果

3.1。他汀类药物增加了PPAR.HepG2细胞的mRNA表达

我们首先检查了辛伐他汀对PPAR的影响HepG2细胞中mRNA的表达。PPAR的时间课程研究用HepG2细胞中mRNA表达Simvastatin如图所示1．辛伐他汀显着增加了PPARmRNA在12和24小时时表达2.0倍（对照）。

我们接下来检查了阿托伐他汀，Cerivastatin，Fluvastatatin，Pitavastatin，普伐他汀，罗苏伐他汀和辛伐他汀在PPAR上进行24小时的影响HepG2细胞中mRNA的表达。PPAR.不同剂量的他汀治疗HepG2细胞后，mRNA的表达如图所示2．在图中2的（a），阿托伐他汀（），西伐他汀（5，10，和），氟伐他汀（5,10，和），匹伐他汀（），roosuvastatin（）和辛伐他汀（）PPAR显着增加mRNA表达超过1.5倍（与对照）。普伐他汀没有增加PPAR这些浓度的mRNA表达，但普拉维拉汀治疗的浓度较高（100和）PPAR显着增加mRNA表达（图2（b））。

3.2。他汀类药物增加人PPAR推广活动

调查由他汀类药物增加PPAR机制mRNA表达，我们克隆了人类的PPAR推动者区（到 bp) and examined promoter activity in HepG2 cells transfected with the human PPAR启动子记者质粒。数字3.显示PPAR.在用各种量的沙蛋白处理HepG2细胞24小时后，启动子活性。除普伐他汀外，6个他汀类药物显着增加了PPAR促进剂活性以剂量依赖的方式。阿托伐他汀，Cerivastatin，Fluvastatin，Rosuvastatin和Simvastatin增加了PPAR启动子活性增加了1.5倍以上(与对照相比)。然而，普伐他汀仅略微增加PPAR唯一只有在的启动子活动．

３．3.他汀类药物增加了PPAR.核分数的水平

我们接下来检查了他汀类药物对PPAR上的效果HepG2细胞核级分中的蛋白质水平。结果显示在图中4.．在治疗的HepG2细胞的核级分中Satin，PPAR.通过用罗苏伐他汀治疗（图4.（一种））。而且，PPAR.蛋白水平与分别显著上升处理Pitavastatin，Simvastatin和Atorvastatin，其他他汀类药物略微增加PPAR蛋白质含量(图4.（b））。但是，在细胞质分数中，PPAR用10个和10个治疗没有改变蛋白质水平他汀类药物。

3.4。他汀类药物增加了PPAR.活动

我们接下来检查了他汀类药物对PPAR转录活动的影响在293T细胞中用人AOX启动子 - 报告质粒含有PPRES区的人，人PPAR转染和rxr.表达质粒。在图中5.（a），用作阳性对照的芬纤维酸增加了PPAR以剂量依赖的方式活动。在图中5.（b），用Cerivastatin治疗（）和辛伐他汀（）显着提高了PPAR的转录活性超过1.5倍（与控制）。Fluvastatin，Pitavastatin，普伐他汀和罗萨伐他汀倾向于增加PPAR的转录活性是1.2- 1.4倍(与对照组相比)。然而，阿托伐他汀并没有增加PPAR的转录活性．

3.5。他汀类药物增加了HNF-4核分数的水平

接下来，阐明他汀类药物对PPAR转录激活的下游效应，我们检测到HNF-4在通过使用Western blot分析的他汀类药物治疗的HepG2细胞的细胞核部分的水平。结果显示在图中6.．在他汀类药物治疗，氟伐他汀，普伐他汀和罗萨伐他汀显着增加了HNF-4核分数的水平（图6.（一种））。而且，at.除了Cerivastatin外，他汀类药物治疗，6个毒素显着增加了HNF-4核分数的水平（图6.（b））。

4。讨论

本研究的主要发现是（1）大多数他汀类药物增加了PPARmRNA表达，可能通过PPAR引起启动子激活，（2）阿托伐他汀，匹伐他汀和辛伐他汀显着增加了PPAR(3)部分(不是全部)他汀类药物与含有PPRE的AOX启动子相互作用，使PPAR增加活动，（4）PPAR促进剂活性可以通过他汀类药物诱导的HNF-4的增加来调节．

据报道，他汀类药疗法旨在降低代谢综合征和高脂血症患者心血管疾病风险的发病率[26.]，而这些好处已经被视为主要来自其降脂作用派生。然而，最近的研究表明，有污渍的额外的，有益的抗炎作用，这是独立于他们的降胆固醇作用[27.那28.］．有许多报道称他汀类药物的抗炎作用是通过PPAR信号传导途径诱导的[11.那29.］．

我们现在的结果表明，大多数他汀类药物增加了PPAR24小时治疗后HepG2细胞中的mRNA表达，特别是阿托伐他汀，Cerivastatin，Fluvastatin，Pitavastatin，Rosuvastatin和Simvastatin（超过1.5倍对照）。他汀类药物分为亲水化合物和亲脂性化合物。在这项研究中，大多数他汀类药物是亲脂性化合物，但普伐他汀和蔷薇凡汀是亲水化合物。我们PPAR的结果用他汀类药物处理的HepG2细胞中mRNA表达显示出较高浓度的普伐他汀（100和）PPAR显着增加mRNA的表达。因此，在亲水性他汀类药物（普伐他汀）中，增加与其他他汀类药物相比的浓度较高，以增加PPARmRNA的表达。

他汀类药物增加了许多报道mRNA表达[11.那21.];但是，没有关于他汀类药物对人PPAR的影响的报道启动子活性。因此，我们克隆了人类PPAR推动者区（到）并测量用他汀类药物处理的HepG2细胞中的启动子活性。我们的目前的结果表明，6个他汀类药物（普伐他汀除外）显着增加了PPAR促进剂活性以剂量依赖的方式。虽然他汀类药物对小鼠PPAR的影响先前报道了启动子活动[22.]，本研究首次报道了他汀类药物对人类PPAR的影响启动子活性。

PPAR.启动子区域包括许多转录因子结合结构域，例如HNF-4，PPRE，E-Box的，早期生长反应因子（EGR-1），和转录因子Sp1。HNF-4.是一种核受体，在肝脏特异性基因表达中起关键作用。此前有报道称人类PPAR启动子区含有HNF-4响应元素（到）和HNF-4诱导人类PPAR.启动子活动[23.］．因此，我们检测到HNF-4调节蛋白处理的HepG2细胞核级分的水平。在我们目前的研究中，所有他人（）显着增加HNF-4在核分数。这一结果表明他汀类药物可能调节PPAR由下游转录因子介导的基因转录（例如，HNF-4）。进一步的研究是为了阐明他汀类药物的分子机制来调节与PPAR相关的其他转录因子基因转录。

以前，我们报道了Cerivastatin，Fluvastatin和Simvastatin的增加了PPAR的核易位蛋白质 [11.］．我们现在的结果表明，本研究中使用的7个他汀类药物增加了PPAR的核易位与非生成的对照细胞相比HepG2细胞中的蛋白质。我们接下来检查了他汀类药物对人AOX启动子在用人PPAR中的293T细胞中的人AOX启动子转录分析的影响和rxr.表达载体。使用293T细胞用于这些研究表达了非常低的内源性PPAR水平用他汀类药物治疗时生产（数据未显示）。我们现在的结果表明，Simvastatin通过PPAR增加了人的AOX启动子转录活性/ rxr.异二聚体。事实上，我们确定了用他汀类药物治疗的HepG2细胞和293T细胞上的人Aox mRNA的上调（数据未显示）。PPAR.是一种配体活化的转录因子，并通过脂肪酸，花生素酸激活[30.]和几纤维酸[31.］．PPAR.许多基因的-依赖转录激活已被充分记录，PPAR之间的直接配体增强相互作用和辅激活物，P300 / cAMP反应元件结合蛋白（CREB-）结合蛋白（P300 / CBP），类固醇受体共激活因子1（SRC-1），PPAR-结合蛋白（PBP），和PPARCaactivator-1（PGC-1）被认为在PPAR中发挥作用活化32.-34.］．募集特定的共催光剂和释放与配合PPAR相关的核心压缩机（例如核受体压缩机，Ncor）/ rxr.异二聚体允许进一步对基因转录进行细微控制。PPAR./ rxr.异二聚体也可以在释放状态下与ppre结合[35.］．PPAR的分子结构/ rxr.依然阐明异二聚体复合物和共膜剂。通过在靶基因的启动子区中结合到Ppres，将进一步研究进一步研究他汀类药物调节基因转录的分子机制。

总之，他汀类药物可激活PPAR启动子，然后调节PPARHepG2细胞中mRNA的表达。对PPAR的影响转录可能受到各种下游转录因子(如HNF-4)的调控）。他汀类药物增加了PPAR.核级分的蛋白质水平，而且，一些他汀类药物，如Cerivastatin，Fluvastatin和Simvastatin，显着激活了PPAR的转录靶基因。

承认

作者希望大大理解对Sawako Satoh，Ayako Go和Noriko Fukusima女士的实验援助。

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