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Asmahan A. El Ezzi,Jordan M. Clawson,Mohammed A. El-Seei,Wissam R. Zaidan,Abigail Kovash,Jeremy Orellana,Annakarina Thornock,Ruhul H. Kuddus那 “血管紧张素I转化酶插入/ 287bp缺失多态性和黎巴嫩男性增殖前列腺疾病的关联“,前列腺癌那 卷。2020.那 文章ID.5959134那 6. 页面那 2020.. https://doi.org/10.1155/2020/5959134.
血管紧张素I转化酶插入/ 287bp缺失多态性和黎巴嫩男性增殖前列腺疾病的关联
摘要
背景.血管紧张素I转换酶(ACE)插入(I)和287 bp Alu重复DNA片段缺失(D)多态性已在各种癌症中被证实。在这里,我们研究了黎巴嫩男性前列腺癌(PCa)和良性前列腺增生(BPH)中的I/D多态性。方法.从69个对照受试者中提取的血液DNA,69名受试者,临床证实的PCA和69名受试者,临床BPH,所有受试者均为50岁或以上,进行聚合酶链式反应。PCR产物在聚丙烯酰胺凝胶中溶解,以确定II,ID和DD基因型。赔率比率(或),95%置信区间(CI),和计算等位基因频率和基因型比的值,用于建立等位基因和/或基因型和PCA和/或BPH的可能缔合。结果.II,ID和DD基因型的比例与BPH和PCA组(但不是对照组)的Hardy-Weinberg均衡显着不同,主要是由于id基因型的过度。对照组和受影响群体之间的I和D等位基因频率没有显着差异。与BPH组相比,对照组(RR = 8.92)之间的(DD + ID)/ II的比例显着降低(RR = 8.92, ),与受影响的群体相比,对照组ID /(DD + II)的比例显着降低(RR = 1.99, ).结论.我们的数据表明ACE基因的I / D多态性的D等位基因与BPH的风险增加有关,ID基因型是黎巴嫩男性中BPH和PCA的危险因素。
1.介绍
前列腺癌(PCa)是全球男性中第二大最常见的癌症,也是男性癌症死亡的第二大原因。2019年,美国诊断出174650例新发PCa病例,同年该疾病夺走了美国31620名男性的生命[1].良性前列腺增生(BPH)是一种非癌性前列腺肿大,可随着男性年龄增长而发生。在美国,前列腺增生影响了近70%的60岁至69岁的男性,超过80%的70岁及以上的男性[2].这两种疾病似乎在家族中遗传,并带有许多相同的风险因素,包括遗传因素和生活方式因素[3.].鉴定与PCA和BPH中常见的前列腺疾病相关的遗传变异可能会有助于PCA的早期诊断和治疗,鉴于PCA是一种致命的疾病,并且往往难以早期诊断,而BPH是一种相对良性的疾病,但它显示出一些诊断疾病早期阶段的特征。
人血管紧张素I转换酶(ACE)基因编码一种酶,催化血管紧张素I到血管紧张素II和血管紧张素(1-7)到血管紧张素(1-5)的过程[4.].血管紧张素II通过另一种酶,血管紧张素转化酶2(ACE2)进一步加工至血管紧张素(1-7)[5.].血管紧张素II是有效的血管加压器和醛固酮刺激肽,涉及血压控制和流体电解质平衡[4.].血管紧张素(1-7)是一种有效的血管收缩剂和血管紧张素II的效应成分,而血管紧张素(1-5)刺激心房利钠肽(ANP)的分泌[5.那6.].总体而言,ACE通过调节液体体积和控制血压来在肾素 - 血管紧张素系统中发挥关键作用。ACE基因位于染色体17(17 Q23.3)上,在内含子16中具有287bp Alu重复元素插入/缺失(I / d)多态性。该基因的主要转录物是差异剪接的,不同的版本成熟的MRNA被翻译成合成酶的各种同种型;其中,在睾丸中充分表达了一种同种型[4.].
鉴于ACE在肾素 - 血管紧张素系统中发挥关键作用,该系统调节液体体积并控制血压,I / D ACE基因的多态性很可能可能具有不同的生理后果。实际上,ACE基因的I和D等位基因已与许多疾病的风险增加有关[7.-12].Uemura等。[10]在日本人群中观察到D等位基因与高收缩压和舒张压之间有统计学意义的关联,与II基因型相比,肥胖、高脂血症、高血压和糖尿病在ID和DD基因型中更为普遍。在另一项涉及巴西人群的研究中,ACE基因I/D多态性和ACE2基因G8790A多态性与系统性动脉高血压没有直接关联,但发现DD和GG基因型与系统性动脉高血压有显著相关性[11].土耳其东南部的一项研究表明,具有DD或ID基因型的女性发生特发性复发性妊娠损失的风险增加72% [12],而伊朗北部的另一项研究发现,DD基因型在复发性妊娠失败的女性中更为普遍[13].另外,已发现I / D多态性与阿尔茨海默病有关;但是,我都是等位基因[14那15和D等位基因[16已被发现与发展疾病的风险增加有关。其他研究发现I / D多态性与各种癌症相关。例如,一项研究观察到D等位基因的关联,在阿尔及利亚人群中,胶质瘤的风险增加了3倍[17]虽然波兰研究发现DD基因型与多个骨髓瘤的2倍的风险增加有关[18].ACE基因的I/D多态性也与前列腺癌和乳腺癌有关(在[19])。在本研究中,我们检查了黎巴嫩男性中I / D多态性和黎巴嫩男性中PCA和BPH的风险。
2。材料和方法
2.1.主题
本研究的所有受试者都是El Ezzi教授与黎巴嫩多家医院/医疗中心合作组织的前列腺疾病筛查活动的志愿者。参与前列腺特异性抗原(PSA)筛查和相关调查活动的知情同意书,包括献血、从血细胞中提取DNA、使用DNA进行遗传分析,以及使用遗传数据进行研究和发表,是按照1975年《赫尔辛基宣言》的道德标准从每一主题获得的。犹他谷大学的机构审查委员会(IRB)的程序和指导方针也被遵循(IRB批准#00614)。通过测量血清总PSA (PSA- t)水平,并在必要时进行直肠指诊(DRE),评估每个参与者的前列腺健康状况。采用Immunotech公司(Marseille, France)的PSA检测试剂盒定量检测PSA- t水平。对于PSA-T处于灰色区(即4 ~ 10 ng/ml)的受试者,进行PSA自由检测(PSA-F),确定PSA F/T比值,帮助区分BPH和PCa。同时确定国际前列腺症状评分(IPSS)值,必要时对适当病例行直肠超声检查。如果受试者在取样时PSA连续两年正常,IPSS评分正常,DRE正常,则视为对照组。确诊PCa的受试者人数为69人。 Accordingly, 69 subjects with BPH and 69 control subjects were considered for the present study, yielding a total of 207 participants.
2.2。分子方法
使用QiaAmp DNA blood Mini Kit (Qiagen, Milan, Italy)从新鲜采集的全血样本中提取DNA。用紫外分光光度计对DNA进行定量和质量测定。利用引物5 ' -CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3 '和5 ' -GATGTGGCCATCTTCGTCAGAT-3 ', PCR扩增I/D多态性侧的ACE基因片段[9.].PCR混合物(15μl)含有含有0.75单位Taq DNA聚合酶(QIAGEN,GEMANTONE MD),10个引物的10粒细胞的1x反应缓冲液,以及10 ng模板DNA。同时进行的阴性对照PCR缺少任何模板DNA。使用专用的移液器,将反应设定在紫外线净化的II A2 A2 A2 A2生物安全柜(配备高效率微粒空气过滤器)中,以避免交叉污染。GeneAMP 2700热循环仪(Applied Biosystems,Carlsbad,CA)用于PCR扩增。热循环仪如下编制:94℃,5分钟(一个循环),94℃,45秒,58℃,45秒,72℃,45秒(35次);72°C 5分钟(一个循环);并在4°C下浸泡。将扩增的DNA在6%聚丙烯酰胺凝胶中溶解在80伏的80分钟中,使用0.5×Tris-硼酸盐-EDTA缓冲液作为电解质。溴化乙锭(0.5)染色凝胶20分钟(0.5 μG / ml在0.5x tris-硼酸盐-EDTA缓冲液中)。DNA带在UV过滤器上可视化,然后使用数码相机记录。插入(i)等位基因产生了490bp DNA片段,而缺失等位基因(d)使用使用的引物组产生290bp DNA片段。
2.3.统计分析
使用三种样品的ACE基因I / D基因型(II,ID和DD)结合Hardy-Weinberg(H-W)平衡的频率用于执行χ2拟合优度。在0.05显著性水平上,三个种群的基因型处于H-W均衡的无效假设被拒绝χ2检验统计量产生值小于0.05。鉴于三种基因型(II,ID和DD)和两个等位基因(I和D)的可能性,自由度的程度是一种。通过计算大量比率(或)和95%置信区间(CI)来评价具有PCA和BPH的多态基因型的关系。还计算了在显影PCA或BPH以及相关的95%CI中进行基因型的相对风险(RR)。对于所有进行的统计测试,a值小于0.05被认为是显著的。OR, RR, 95% CI使用MedCalc生物医学研究统计软件(MedCalc Software, Acacialaan 22, B-8400 Ostend, Belgium)计算对照组和感染组的平均年龄差异。
结果
本研究包括69例前列腺癌患者(平均年龄66.4±8.5岁),69例前列腺增生患者(平均年龄69.1±8.4岁),69例无前列腺病理的对照组(平均年龄55.8±11.0岁)。对照组的平均年龄与PCa和BPH有显著差异(值< 0.001)。然而,前列腺癌组和前列腺增生组的平均年龄没有显著差异(价值= 0.062)。
3.1.基因型和等位基因频率的分布
三个样品中纯合插入(II),纯合缺失(DD)和杂合(ID)基因型的分布如表所示1.对照组的基因型分布处于H-W平衡状态。然而,在PCa和BPH组中,ID基因型的比例都过高,这使得三种基因型的分布与PCa组的H-W均衡显著不同(χ2= 5.61,值= 0.018)和BPH组(χ2= 17.62,值< 0.001)。
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在0.05显著水平上显著。 |
表中显示在控制受试者和PCA和BPH组中I和D等位基因的频率和比例2.对照组和PCA组(或= 1.24,95%CI = 0.76-2.01)之间的I和D等位基因的分布没有显着差异值= 0.387),对照组与BPH组之间的OR = 1.0, 95% CI = 0.16-1.63,值= 1.00),或在对照组和组合受影响的群体之间(或= 1.11,95%CI = 0.073-1.70之间,值= 0.616)。
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3.2。基因型频率和基因型比率
II、DD和ID基因型的频率在对照组、前列腺癌和前列腺增生组以及前列腺癌或前列腺增生的OR、RR、95% CI和前列腺增生的P.值见表3..对照组与有PCa(表)的受试者在DD/II、DD/ID、(DD + ID)/II、(ID + II)/DD、ID/(II + DD)比值上无显著差异3.).而对照组与BPH患者(DD + ID)/II的比值有显著性差异(OR = 8.92, 95% CI 1.08-73.37,值= 0.042和相应的RR = 1.11,95%CI 1.02-1.22,值= 0.018)。与具有BPH的受试者相比,对照组的DD至II比率也显着降低(或= 5.93,95%CI 0.682-51.27,值= 0.106;相应的RR = 1.23, 95% CI 1.00-1.51,值= 0.043),提示D等位基因与前列腺增生风险增高有关。此外,对照组的ID/(II + DD)比值显著低于BPH组(RR = 2.35, 95% CI 1.17-4.72, 95% CI 1.17-4.72)。值= 0.016,对应的RR = 1.41, 95% CI 1.06-1.88,值= 0.018),说明ID基因型是BPH的危险因素。对照组的ID/(II + DD)比也显著低于受影响的受试者(OR = 1.99, 95% CI 1.10-3.59,值= 0.021;相应的RR = 1.34, 95% CI 1.02-1.75,值= 0.032),再次表明ID基因型可能是PCA和BPH受试者的危险因素。
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在0.05显著水平上显著。 |
4.讨论
黎巴嫩是一个人口610万的小国。2018年,该国男性人口中确诊的癌症新病例总数为8809例。在那一年,前列腺癌是男性中诊断最多的癌症(占所有癌症病例的17.1%),总体而言,前列腺癌是美国第四大诊断最多的癌症(仅次于乳腺癌、膀胱癌和肺癌)[20.].年龄标准化前列腺癌发病率从2003年的27.6例/10万改变[21]上升至39.2宗/100,000宗,显示上升7.6% [22].我们无法在黎巴嫩找到关于BPH发病率的任何公布的数据,但预计发病率会很高,因为BPH是一种年龄相关的疾病[2]黎巴嫩男性的相对较高的预期寿命(78岁)[23].在这项研究中,我们检查了黎巴嫩男性中PCA和BPH的I / D多态性的关联。
我们的初步分析显示,在黎巴嫩男性中,I/D多态性与前列腺癌或前列腺增生无关[24].然而,涉及本发明呈现的证实PCA和BPH病例的更关键的分析表明了D等位基因与BPH的阳性关联,并确认了I / D多态性与PCA的风险之间的关联。然而,我们的数据表明ID基因型是PCA和BPH的危险因素。前一项研究[25]表明,I等位基因是保护性的,而D等位基因与PCA相关,DD基因型与中国汉族人群PCA的侵略性阶段有关。伊朗的另一项研究表明,II基因型的受试者具有比具有DD基因型的受试者更高的PSA水平[26].同样的研究还表明II基因型与BPH相关,并且D等位基因与PCA风险有关,但关联没有统计学意义[26].一项对墨西哥人群的研究发现,D等位基因与前列腺癌和前列腺增生的风险增加有关[27].在土耳其的研究还发现与PCA的风险增加相关的等位基因,发现DD基因型含有更高水平的PSA-T [9.].一项涉及35项已发表研究的荟分析表明,I/D等位基因或基因型与PCa或任何其他癌症风险缺乏关联,尽管I等位基因和II基因型被发现与白种人的癌症风险增加有关[8.].最近的一项荟萃分析多项研究发现总体上I/D多态性和PCa风险没有关联,尤其是在白人男性中,尽管该研究发现D等位基因和DD基因型与亚洲和拉丁裔男性患PCa风险的增加相关[28].当I/D多态性与其他癌症(如乳腺癌)相关时,也观察到类似的不一致[29那30.]肺癌[31.那32.]和结肠直肠癌[33.那34.]被调查了。
以上讨论表明,尽管D等位基因似乎是增加癌症风险的一个风险因素[9.那25-28[I / D多态性通常不是BPH,PCA或其他癌症的危险因素,其中一个等位基因或基因型可能与某些族群中癌症的风险增加有关。许多不同的因素包括可能的疾病的可能性基础,渗透的可变性以及环境条件不同的民族和种族群体遭遇[35.]可能有助于这种可变的临床结果。如果多种基因参与PCA,BPH或任何癌症,并且如果一些基因是多态的,则受试者可能具有一些保护和一些风险承载的基因的基因[36.],对表型结果添加额外的影响层。目前正在应用诸如基因组关联研究(GWAS)的系统生物学方法来解决问题[37.那38.].然而,鉴定与不同族群的疾病风险相关的重要遗传多态性鉴于遗传多态性非常常见,仍然有用。
5.结论
目前的数据表明,在黎巴嫩男性中,I/D多态性的D等位基因与前列腺增生的风险增加有关,ID基因型与前列腺增生和前列腺癌的风险增加有关。
5.1。限制
黎巴嫩的小人口和较少数量的男性志愿参加该研究促成了本研究的一些局限性。对照的整体样本尺寸和PCA和BPH基团相对较小,尽管研究的所有参与者为50或以上,但对照组的平均年龄和受影响群体的差异是统计学意义。
数据可用性
患者详细的基因分型数据可从通讯作者处获得,仅提供给符合获取标准的研究人员。
的利益冲突
作者声明,本著作的出版没有利益冲突。
致谢
作者感谢黎巴嫩泌尿学会协助前列腺疾病运动,感谢LAEC的Hassana Shouman女士为数据输入和联系志愿者,感谢Vladyslav Boyko为数据处理提供帮助。El Ezzi教授和Kuddus教授是指导合著者。这项工作得到了黎巴嫩国家科学研究委员会和黎巴嫩原子能委员会(LAEC)对AEE的资助以及犹他谷大学SAC对JMC的资助的部分支持。
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