外阴生理学，临床特征和诊断外阴地衣杆菌：一个范围审查

摘要

客观的．外阴硬化性苔癣(VLS)是一种慢性炎症性疾病，影响所有年龄段的女性。由于在命名、诊断及其与肿瘤条件的关系方面存在许多争议，我们决定对这一主题进行范围广泛的综述。数据源．开发了一个审查协议，并且知识资源服务网站用于与VLS的文章进行搜索，以关键词“外阴”，“外阴”，“诊断”，“Lichen Sclerosus et萎缩，”“kRaurosis，”“外阴营养不良，“和”地衣巩膜“。学习选择．该搜索仅限于过去10年发表的数据，即从2009年7月起的英文版本。总共获得了338篇与VLS有关的文章。如果要查找特定信息，则会访问较旧的数据。结果与结论．这种表现是双峰型的，即在青春期前的女孩(平均年龄:7.6岁)和更年期前后的妇女(平均年龄:52.6岁)。然而，许多病例也出现在生育期。研究表明，就病原学而言，这是一个多因素的起源，包括遗传、自身免疫、激素和局部感染背景。它影响生殖器阴唇，会阴和肛周区域，表现为斑片状，薄，闪闪发光，象牙白色区域。诊断主要根据临床特征。活检很少需要。它已经被证实是dVIN和外阴癌的前体病变。

1.介绍

外阴硬化性苔癣(VLS)是外阴临床最常见的疾病之一。13%的女性有症状性外阴疾病[1]。在1975年的国际外阴疾病（ISSVD）分类研究中，模糊术语用于外阴地衣硬化，如白质，克雷氏菌和外阴营养不良。目前的ISSVD分类包括外阴皮肤疾病，这是非肿瘤性和非传染性的性质。该文献显示了证据表明他们有可能转化为外阴上皮内肿瘤（VIN）和角质化外阴癌[2]。此外，与LS相关的VIN是区分的（DVIN）;癌症似乎始终在LS的背景下被戴文。但是，数据不显示VLS和肿瘤之间的因果关系是否有明确的证据或仅仅是共存[3.]。还目前还不清楚活检是否必须用于初步诊断VL的初步诊断，并且只能在症状的基础上进行治疗。与肿瘤条件的命名，诊断及其关联有多争议，我们决定对这个主题进行范围审查[4.]。本文重点就该病的发病机制、临床特点和临床病理诊断作一综述。

2.方法

制定了一项审查协议，并利用知识资源服务(KRS)网站在PubMed上搜索与VLS有关的文章。关键词为“外阴”、“外阴”、“诊断”、“硬化性苔藓和萎缩”、“克劳病”、“外阴营养不良”、“VIN”、“癌症”和“硬化性苔藓”。该搜索仅限于过去10年发表的数据，即从2009年7月起的英文版本。总共获得了338篇与VLS有关的文章。如果要查找特定信息，则会访问较旧的数据。例如，在过去的10年里，关于命名、流行、病理和睾酮使用的研究有限。近年来很难找到关于睾丸激素的论文，因为它已经被证明是无用的，而且有严重的副作用。所有的文章都有全文。原创文章和部分评论文章优先。在这篇综述中，没有单独寻找数据来源，而是进行了描述性分析。 The data were summarized in form of a descriptive review.

3.历史观点

韦尔在1875年将外阴或口腔癌描述为“鱼鳞病”。1885年Breisky将外阴LS描述为Kraurosis Vulvae。1892年，Darier首次描述了LS的经典组织病理学。因此，它被标记为硬化地衣和萎缩地衣，因为它被认为是一种萎缩性病变。1976年，弗里德里希将其定义为营养不良而不是萎缩;因此，术语“et atrophicus”被删除。1976年的ISSVD不鼓励使用“白斑病”和“白斑病”一词，从那时起，使用了“硬化地衣”一词。1901年，VLS首次在儿科人群中被记录。

Taussig在1920年推荐手术，即外疾病，作为甲状腺症外阴选择的选择。然而，没有任何肿瘤协会的简单LS的治疗，不再推荐。维护蛋白还用于过去的治疗方法。当使用睾酮时，激素治疗在其管理中的作用在20世纪40年代开始。睾酮使用的原因是患有LS的妇女被认为是睾酮与皮肤睾酮脱氢酶缺乏相关的睾酮。然而，随着1961年的当地类固醇疗法的出现，睾酮的作用在一定程度上减少了它不再使用的程度。在使用各种类固醇组合物之后，20世纪80年代推荐的氯泊醇等氟化超级酚类固醇。HLA血清型和因果关系与感染一样博福雷莱这十年也有报道。

4.流行病学

虽然VLS的确切发病率还不清楚，但根据一项研究，在一般妇科实践中，组织学证实的VLS发生率为1.7%。54%的女性已绝经(平均年龄52.6岁)[5.]。由于无症状的三分之一，LS的患病率可能低估。这种表现是双峰型的，即在青春期前的女孩(平均年龄:7.6岁)和更年期前后的妇女(平均年龄:52.6岁)。但是，许多病例也存在于生殖年期间[6.那7.]。据报道，绝经后妇女VLS的患病率为1:30。据报道，VLS的发病率正在上升。根据荷兰登记数据显示，每10万妇女年中有7.4人患有糖尿病，而在1991年，这一数字上升到了2011年的14.6人。1]。

5.病因和危险因素

LS的病因尚不清楚，但已经对这种非传染性疾病的几个机制进行了研究。研究表明，就病原学而言，这是一个多因素的起源，包括遗传、自身免疫、激素以及局部和感染背景。危险因素见表1．

5.1。遗传易感性

对LS的遗传结合已在家庭和双床研究中显示出[8.]。Sherman等人利用家族聚类研究了1052名LS女性(80%经组织学证实)，报告126名(12%)女性有阳性家族史[9.]。

5.2。自身免疫

成人LS和自身免疫性疾病之间有很强的相关性[10.]。据报道，一些特异性抗体与VLS有关。此外，一些自身免疫性疾病如糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、牛皮癣和白癜风也与该疾病有关。

5．3.传染性病因

感染如Borrelia Burgdorferi.莱姆病的致病剂，已经牵连，但证据是矛盾的[11.]。与HPV和丙型肝炎相关的病毒病原学也被认为是病因。

5.4。当地原因

VLS的一个著名表现是Koebner现象。它被描述为由于抓挠或性活动而在受伤或创伤的皮肤部位发生病变。因此，对该区域的反复创伤和刺激可能是该疾病的促发因素[12.]。辐射也被涉及作为因果因素之一。

5.5。荷尔蒙的病因

这种疾病在青春期前和绝经后妇女中的双峰分布表明它与这些妇女的低雌激素水平有关。然而，证明这一理论的研究还很缺乏。考虑到女性VLS患者局部组织存在睾酮缺乏的可能性，过去曾使用睾酮治疗。到目前为止，这一理论也几乎没有证据。特纳综合征中VLS的风险增加，但激素替代疗法和避孕药的使用缺乏变异，这表明激素的作用存在争议。近年来，激素的作用被搁置一边。

6.临床特点

6．1.症状和体征

外阴硬化性苔癣(LS)是一种慢性、进行性、炎性、非肿瘤性上皮疾病。它影响生殖器阴唇，会阴和肛周区域，表现为斑片状，薄，闪烁，象牙白色区域(图1和2）.在20%的患者中，其他部位也有病变，如上躯干、腋窝、臀部和大腿外侧。它不影响阴道和子宫颈。通常表现为进行性瘙痒，但也可表现为灼烧感、性交困难、乏力、性冷淡、排尿困难或生殖器出血。便秘和排便疼痛可能是肛周受累的一个特点，但在成年女性是罕见的。在一些妇女中可能无症状。它还会给许多女性带来严重的不适和心理困扰。在最初的病例中，检查可发现溃疡、鲜红的外阴。在某些病例中也可能出现出血性大疱，这可能与其他外阴溃疡性疾病相混淆[12.]。随着时间的推移，外阴变得苍白，并出现萎缩变化，导致小阴唇缺失，阴蒂埋藏，尿流出阻塞，阴道开口缩小，毛囊粘连(图)3.）.由于瘙痒症引起的慢性划伤可能导致耻骨上的出血。肛周参与可能导致病变的经典“八个”形状。VLS的临床特征总结在表格中2．

特尔斐运动的迹象和症状的严重成人硬化地衣已被建议。然而，对体征和症状的测量方法尚未达成。因此，建议对这一严重程度量表进行进一步研究[13.]。

6.2。并发症

地衣硬化会导致皮肤裂缝和出血，导致疼痛，疼痛的地区具有次要感染。它可能导致阴道内部腹股沟的疤痕和变窄，使Coitus几乎不可能。具有严重的瘢痕和畸形，尿潴留和肛门狭窄，梗阻和便秘可能发生。它有时也可能转化为预先性或恶性病变。

6.3。并发症

VLS与其他免疫疾病相关，如Morphea或局部的硬皮病，全身硬化，散列瘤的甲状腺炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，糖尿病型1型，和Alopecia Areata [14.]。在211例确诊的LS患者中，29.9%患有甲状腺疾病，远远高于一般人群[15.]。在472例睡眠障碍患者中，LS更为常见，比值比为18.1 [16.]。LS妇女的银屑病患病率(7.5%)高于一般人群;因此，也有报道称LS和牛皮癣之间可能存在关联。口腔扁平苔藓(LP)和外阴扁平苔藓可能共存[17.]。

在一系列的308 LS见过的女性会阴部的诊所,膀胱过动症被认为在15.3%,27.9%,应力尿失禁便秘在32.5%,肠易激综合症在19.5%,甲状腺机能障碍的33.1%,纤维肌痛在9.1%,下颌关节紊乱在13.0%,会阴部的疼痛(83.1%18.]。

据一项研究报道，与意大利普通人群相比，LS患者超重或肥胖以及高血压的患病率更高。因此，假设LS的多因素发病机制中可能有代谢作用[19.]。

6.4。相关的癌前和恶性情况

外阴Lichen Sclerosus具有鳞状细胞癌的不可止境的肿瘤转化风险，因此需要所有患者的警惕和终身随访，特别是在老年妇女。早期检测过急病变是为了降低外阴癌风险，这可能通过仔细筛查这些女性来实现。外阴鳞状细胞癌，可见高达3.5-7％的妇女与VLS [1那7.那8.那20.-22.]。VLS患者局部使用皮质类固醇可达到疾病缓解并降低恶性转化的风险[23.]。最近的数据显示，接受适当治疗和随访的妇女患乳腺癌的风险较低。长时间的症状和外阴结构的丧失增加了癌症的风险。根据一项包含976例病例的大型研究，肿瘤发病率风险为3.5%，肿瘤发病率为8.1 / 1000人年[20.]。肿瘤进展的累积概率从24个月的1.2％增加到32％至36.8％。与年轻女性相比，年龄较大的女性（≥70岁）的中位进展存活率明显短（ ）.研究表明，每年约有1%的VLS患者会发展成肿瘤。研究人群的Kaplan-Meyer生存曲线显示，肿瘤进展的累积概率从2年随访时的约1%增加到25年随访时的近37%。因此，它要求终生随访[20.]。患有LS相关性外阴癌的女性明显比单独患有LS的女性年龄大，并且SCH与外阴癌独立相关。

差异化的外阴上皮内瘤形成（DVIN）是一种罕见的外阴上皮内瘤形成（VIN），其通常在老年女性中看到，与地衣硬化有关。虽然大多数vin案件不会发展成癌症，但不可能讲述哪一个意志。与地衣硬质卷有关的牌更可能与外阴的鳞状细胞癌相关联，而不是通常的vin。此外，从侵袭性鳞状细胞癌中具有更高的复发率和降低疾病特异性存活。DVIN与LS相关，并且一定是癌症的危险因素。LS不太可能直接发展到癌症。这种恶性肿瘤是HPV独立的。vin具有高的进展风险，远远高于HSIL。

6.5。心理影响

VLS确实会影响女性的心理健康。根据一项研究，与健康对照相比，VLS的女性对7项女性生殖器自我图像规模的分数较低。这些妇女提高了疑难解比亚的税率和对关系丧失的担忧，希望恢复亲密和性享有的经验，作为其状况的外科干预的主要动力[24.]。外阴硬苔病对女性生殖器自我形象的负面影响与性唤起、性高潮和满意度有关。他们还报告说性生活频率明显降低，对性生活的满意度较低，情绪低落，生活质量差[25.]。

三分之一的患者经历了与健康相关的生活质量的损害。为了改善皮肤病，建议提高医生通信，信息提供和组织[26.]。

6.6。幼年外阴硬化性苔癣

约1:9 00名儿童可见少年外阴硬化性苔癣。一项对327名LS患者的研究显示，女孩的平均发病年龄为5.4岁。延迟诊断在患有LS的女孩中很常见，平均诊断时间为1 - 1.6年[27.]。青少年VLS可能无症状，但通常表现为会阴部瘙痒、疼痛、烧灼感、便秘或泌尿症状，见于成人。其病理特征为“8”形脱色病灶，累及肛门生殖器区域。病变最初为白色、顶部平坦的丘疹、薄斑或萎缩斑块。紫癜是外阴LS的一个特点。可发生色素沉着、糜烂和溃疡。继发性便秘也是一种常见的并发症，在患有肛门-生殖器LS的女孩中有67%发生。年轻的女孩会因疼痛而忍住大便;随后的管理可能相当困难，即使在有效治疗LS后，习惯和症状仍会持续。便秘和顽固性是青少年LS的一个特点，这在成人中不常见。 Due to the nature of the symptoms, there may be a suspicion for child abuse. LS is often misdiagnosed as sexual abuse, but if they coexist, it worsens the LS (isomorphic or Koebner phenomenon).

由于慢性炎症导致瘢痕形成，患处的孔口可能会闭塞。这种疾病可能会复发并成为终身疾病。在一个前瞻性的病例系列中，对12名女孩从青春期前到青春期进行了跟踪调查，25%的女孩完全缓解，而75%的女孩在青少年时期仍有该病的临床症状[28.]。即使他们早期诊断并接受了治疗，儿童期发病的LS可能会因外阴结构的扭曲而复杂化。其他并发症包括5%的终生发生鳞状细胞癌的风险。外阴黑色素瘤也有报道在青少年VLS病例[29.]。青少年VLS需要强化治疗。月经初潮是无法治愈的，而且这些疤痕是不可逆转的。

7.组织细胞化学

7.1。组织病理学

VLS的特点是外阴皮肤变化。特征性地，没有看到阴道参与。显微镜，具有严重的高表情症;薄表皮，重温钉，基底细胞变性，乳头皮，上皮下水肿，上皮下水肿的均质纤维化带，以及血管周围的带状慢性炎症（特别是嗜酸性粒细胞）（图4.）.在早期阶段，研究结果微妙，常见于侧腹部结构比在间接皮肤中更突出。附件结构显示敏感性，腔高亢，和嗜患者头发和基底膜增厚的血管色病变和血管瘤。早期的皮肤变化是均质化胶原蛋白和宽扁平毛细血管在外皮骨膜下方的外部膜下。淋巴细胞浸润可能是稀疏或密集的。所提出的最小组织学标准是真空界面反应模式，与炎症浸润和上皮或血管壁之间的任何厚度干预的任何厚度有任何厚度的真皮硬化（均质和闭合的嗜酸性胶原束）相结合[30.]。典型的发现通常不存在，特别是在类固醇治疗后。

7.2。免疫细胞化学

免疫反应在外阴硬化性地衣发病机制中的作用尚存争议。一篇报道VLS中嗜酸性海绵状病变的文章[31.]。半乳糖凝集素-7是一种角化细胞，属于半乳糖凝集素家族，最初被描述为上皮分化的标志，由于其在各种组织的分层上皮中表达，现已研究其在VLS中的作用。根据一项研究，半乳糖凝集素-7在VLS组织中表达显著上调[32.]。此外，Galectin-7显着抑制了真皮成纤维细胞的可行性并刺激了胶原蛋白的产生。因此，Galectin-7可以是治疗VLS患者的潜在药物靶标。一项研究表明异常胶原蛋白型V（COLV）的沉积增加，与细胞外基质1和弹性纤维有关，表明COLV可能是地衣硬化的发病机制中的触发[33.]。许多基因和分子如p53、CK-5、COX-2和骨桥蛋白在VLS女性中都有研究，并有不同程度的相关性。在儿童和成人VLS中也有对基底膜带蛋白的自身免疫的报道。

7.3。睾酮受体和水平的作用

较旧的研究表明，未经治疗的外阴Lichen Sclerosus的患者患者血清Dihydrostorone，无睾酮和androstentione的血清水平显着降低[34.]。有研究声称，在给女性开局部睾酮治疗之前，应该先测量她们体内的睾酮水平，以避免对正常男性激素水平的女性产生男性化影响[35.]。Cochrane Review 2011未发现任何使用局部睾酮治疗外阴Lichen Sclerosus [36.]。已显示雄激素受体（AR）的存在影响VLS中的疾病呈递。一项研究表明，AR阳性患者是无症状的，AR阴性存在症状[37.]。一项研究发现，与安慰剂相比，局部睾酮会加重症状[38.]。因此，在目前的情景中完全驳斥了睾酮及其在治疗中的作用。

8.遗传资料

在VLS病例中，四种基因中反复出现的种系变异可能对正常的蛋白质功能有害。变异基因包括CD177(中性粒细胞激活),CD200.（对巨噬细胞的抑制信号），ANKRD18A(锚蛋白重复蛋白，表观遗传调控)LATS2(雄激素信号的辅抑制因子)。虽然目前尚不清楚这些基因组改变的临床意义，但先前的研究表明，中性粒细胞激活和巨噬细胞抑制可能与肉芽肿和自身免疫性疾病有关，而锚蛋白重复蛋白和辅助抑制因子雄激素信号与肿瘤抑制因子活性有关。未来的研究应侧重于识别其他外阴LS家族是否也存在这些相似之处，以便更好地了解这种情况的病理生理学并指导治疗[39.]。

最近，表观遗传途径被认为是疾病的致病或促进剂，特别是miR-155、ECM1下游靶点、半乳糖凝集素-7、p53和CDKN2A的表观遗传修饰[40.]。

9.诊断

9.1。诊断检查

LS的诊断通常是临床的。仔细的病史记录和临床检查是诊断的主要依据。症状出现晚和缺乏识别有时可能导致诊断延迟。女性表现出外阴瘙痒和疼痛，应该检查由一个专业的健康专家在外阴皮肤疾病。虽然应该鼓励妇女检查她们的外阴的任何变化，这可能是困难或不可能的老年妇女合并症。因此，每次妇科会诊时都建议仔细检查内外生殖器，尤其是绝经后的妇女。正确、及时的诊断和早期积极的治疗是预防并发症的关键。

由于LS的诊断通常是临床，如果在诊断中存在疑问，则保留活组织检查，如果诊断有疑问，则对外阴上皮内瘤和外阴癌等外表术和肿瘤变化，抗性治疗或非典型胶质癌等疾病。活组织检查应从正常和异常区域之间的界面进行。还应对具有改善的疗法或具有改变的色素沉着的景点来进行活组织检查的侵蚀性区域和侵蚀[41.]。

Dermoscopy在外阴LS中的作用已经稀疏研究，需要进一步评估。较小的研究进入Dermoscopy在监测治疗响应时的作用已经存在，并且他们建议其有用性[42.研究人员已经描述了VLS表现出的特征性皮肤镜模式，可以帮助其临床诊断。病变表现为稀疏的点状血管;斑驳，无结构的区域，白色到白黄色到粉白色的颜色在漫射白色背景上;灰蓝色的小点，通常具有特征的胡椒状排列，对应于皮肤上的黑素吞噬细胞;粉刺状的开口和鳞片;以及像冰片这样的特殊结构[42.]。

评估还应包括自身免疫性疾病的检查，如1型糖尿病、甲状腺疾病、硬皮病和类风湿关节炎，因为VLS和自身免疫性疾病之间存在相关性。评估应是临床的，并应在有需要时进行调查。

9.2。鉴别诊断

VLS通常被误诊为念珠菌白葡萄酒外阴炎或鹅口疮或绝经后萎缩。这可能导致诊断延迟长达五年[19.]。差异还包括地衣直升机，局部化的硬质菌，白细胞和白癜风和免疫疾病，如光刺毒物，皮肤蛋白疾病皮肤蛋白和外阴上皮内瘤（VIN）。Ecchymotic和Bleeding病变可能导致儿童的性虐待。增加外阴恶性肿瘤风险的鳞状细胞增生，可能存在于VLS的耳奇区域中[41.]。

10.结论

硬化地衣的表现在青春期前的女孩和围绝经期和绝经后的妇女是双峰型的。它影响生殖器阴唇，会阴和肛周区域，表现为斑片状，薄，闪闪发光，象牙白色区域。诊断主要根据临床特征。活检很少需要。研究表明，就病原学而言，这是一个多因素的起源，包括遗传、自身免疫、激素以及局部和感染背景。

额外观点

强调。外阴地衣硬化的介绍是双峰，即预选者女孩（平均年龄：7.6岁），另一个在Peri和绝经后妇女（平均年龄：52.6岁）。大多数病例也存在于生殖年期间。目前的ISSVD分类包括外阴皮肤疾病，这是非肿瘤性和非传染性的性质。Lichen Sclerosus有一个多因素来源。病因可以是遗传，自身免疫，荷尔蒙或本质上的局部传染性。它表现为涉及阴唇和阴部的斑点，薄，闪闪发光的白色区域。诊断主要根据临床特征。活检很少需要。外阴Lichen Sclerosus具有鳞状细胞癌的不可止境的肿瘤转化风险，因此需要所有患者的警惕和终身随访，特别是在老年妇女。LS的诊断通常是临床的。仔细的病史记录和临床检查是诊断的主要依据。如果对诊断有疑问，怀疑外阴上皮内瘤变和外阴癌等瘤前和瘤变，对适当治疗有抵抗，或不典型的生殖器外表现，则保留活检。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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