由于新的复合杂合子，Jervell和Lange-Nielsen综合征kcnq1.中国家庭的突变

抽象的

Jervell和Lange-Nielsen综合征（JLNS）是一种罕见但严重的常染色体隐性疾病，其特征在于先天性耳聋和延长的QTC间隔（MECG波形）的延长QTC间隔（大于500毫秒）。JLNS的患病率为全球约1/100万至1/200000。然而，超过25％的JLNS患者突然患有含有麻醉的触发器的心脏病。大约90％的JLNS病例是由kcnq1.基因突变。这里，使用下一代测序（NGS），我们鉴定了两个突变C.1741A> T（新）和C.477 + 5g> A（已知）的复合杂合酶kcnq1.基因作为JLNS可能的致病原因，这表明聋儿中的心脏事件的高风险。在耳蜗植入（CI）的帮助下，该患者的听证会显着改善。但是危及生命的心律失常发生在CI手术结束后麻醉的触发器发生。我们的研究结果延伸了kcnq1.基因突变谱，有助于诊断耳鼻喉科学家JLNS的聋儿管理（特别是耳蜗植入团队）。

1.介绍

Jervell和Lange-Nielsen综合征（JLNS）是一种稀有的常血型隐性遗传性遗传性疾病，其特征在于ECG波形中的深度先天性耳聋和延长的QTC间隔（大于500毫秒（MSEC）[1］．jlns的患病率约为全球约1/100万到1/200000 [2］．两个基因的突变，kcnq1.和kcne1.基因是疾病的原因。大约90％的病例是由于kcnq1.基因突变[1那2］．到目前为止，超过550个突变kcnq1.已根据人类基因突变数据库(HGMD) (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php.)．

这kcnq1.基因位于11p15.5-p15.4染色体上，由16个外显子组成[3.］．它编码了α.电压门控钾离子通道（KV7.1）的 - 粗轴[4.］．亚基含有六个跨膜段（S1-S6），S5和S6之间的孔环，两个细胞内域（N-末端和C-末端）[5.］．C-末端含有称为A结构域的区域（〜100个氨基酸）。A域由三个子域（头部，连接器和尾部）组成，并指示KV7.1专门与KCNE组装β-subunit但不是与其他kcnqα.-subunits [6.那7.］．A域尾部涉及适当的渠道运输和正常细胞表面表达[6.那8.］．KV7.1必须共组装β-subunit钾通道（ISK，编码kcne1.基因)产生一个缓慢延迟的整流K⁺目前被称为IKS，它与钾流动的调节有关[4.］．这kcnq1.和kcne1.基因既表达了斯特拉·血管体的边缘细胞的顶端膜，以形成IK，这有助于产生内孔潜力（EP），以维持内耳钾稳态[9.那10.］．此外，IKS是心血管肌肉细胞中的再极化钾电流之一，有助于心脏动作电位的停止并调节心脏动作电位持续时间[9.那11.］．动物实验表明kcnq1.^{- / -}小鼠表现出耳聋，前庭功能障碍和改变的心脏倒钩类似JLN患者的心脏倒钩。组织学分析显示倒塌的重新呈膜，毛细胞的大量损失以及囊状，utricle和半圆形管道的异常形态kcnq1.^{- / -}老鼠 [12.］．kcnq1.^{- / -}小鼠kcnq1.Lin等人的基因替代疗法在未成熟的Scala媒体中。表现出显着改善的听力能力，正常的耳蜗形态，以及几乎正常的前庭功能，这对JLNS患者的治疗持乐观态度[11.］．

JLNS患者的心脏猝死发病率高（超过25％）[13.］．然而，这种疾病可能在聋儿中发生，没有明显的心脏事件症状[13.那14.］．举报锻炼，情感，游泳，听觉刺激，麻醉和发烧被报告为JLNS儿童心脏心律失常的触发[14.那15.］．尽管这种疾病的临床诊断是简单的，但使用下一代测序（NGS）的遗传评估是必不可少的，因为据报道患者kcne1.基因突变具有比具有突变的心律失常事件的风险相对较低kcnq1.基因[16.］．这影响了患者的管理。在这里，我们在中国家庭中诊断出患有JLNS的聋菌和新型化合物杂合酶突变kcnq1.与疾病相关的基因。

2。材料和方法

2.1。家庭信息

这个名叫家庭1的中国家庭与JLNS相关联，其中包含三名家庭成员（儿子，母亲和父亲）（图1)．证据1-II-1是三年，四个月。他通过了新生儿听证屏（NHS）。然而，他的父母逐渐发现他有听力损失，不能说话。孩子开始在一年和8个月戴助听器。但是，它没有效果。然后，当他2岁时和8个月大时，他在右耳的耳蜗植入（CI）手术。概念有痉挛的历史。他的父母的听证会正常。

２.２.临床评估

对证据1-II-1进行了一系列的听力学评估，其中包括耳镜检查，条件播放听力学（CPA），听觉脑干响应（ABR），听觉稳态诱发反应（ASSR），听觉常见，和扭曲产品耳声发射（DPOAE）。该儿童也接受了心电图（ECG）和成像测试（计算断层扫描，CT和磁共振成像，MRI）。根据Jervell和Lange-nielsen综合征在2017年更新的情况下，JLNS的诊断是建立了深刻的先天性感觉耳聋和长QTC间隔（> 500毫秒）。鉴定KCNQ1或Kcne1中的双胞胎致病变体证实诊断[1］．世界卫生组织(WHO, 1991)的听力损害(HI)等级系统包括五个等级:无损害，≤25db nHL;轻度，26-40 dB nHL;中等，41-60分贝nHL;严重，61-80 dB nHL;深度≥81 dB nHL;听力测量dB nHL(国际标准组织，ISO)值是500、1000、2000和4000赫兹的平均值，为更好的耳朵[17.］．

2.3。遗传测试

获得了全家人的书面知情同意。采集3名家庭成员约5ml外周静脉血，进行耳聋面板测序/NGS和Sanger测序，由华大基因(中国武汉)进行。在接下来的实验中，根据QIAamp DNA blood Midi Kit (51185, Qiagen Inc.， Valencia, CA, USA)的标准程序提取血液样本的基因组DNA，然后用Covaris LE220 (Massachusetts, USA)对DNA进行片段。根据Illumina协议，利用片段DNA (200-250 bp)生成修复端文库。用SeqCap EZ Choice (NimbleGen, Madison, USA)捕获目标DNA片段，然后进行捕获后扩增。采用bgiiseq - 500rs高通量测序试剂盒(PN: 85-05238-01, BGI)在bgiiseq -500平台上进行测序。SeqCap EZ选择覆盖所有外显子以及127个已知的耳聋相关核基因的侧翼外显子和内含子边界(±15 bp)和耳聋相关线粒体区域。后排序时，利用局部动态规划算法从原始数据中去除一些不合格的序列。然后，通过BWA (Burrows Wheeler Aligner) Multi-Vision软件包将过滤后的干净reads与Genome Reference Consortium Human Genome build 37 (GRCh37)/Human Genome build 19 (hg19)进行比对。比对后，用SOAPsnp软件和Samtools调用单核苷酸变异(SNVs)和插入和删除(InDels)。 All variants were further filtered and estimated via multiple databases including National Center for Biotechnology Information (NCBI) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov.），1000个基因组（http://phase3browser.1000genomes.org/index.html.），核苷酸多态性（DBSNP）（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/snp/），HGMD（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php.)．在美国医学遗传学学院和基因组学 - 分子病理学协会（ACMG-AMP）指南下评估病原变异。通过常规的Sanger测序方法确认过滤的候选变体。我们使用的方法以前已发布[18.］．完全核苷酸和氨基酸序列kcnq1.基因显示在NCBI（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)．

结果

3.1。临床数据

证据1-II-1的测试结果如下。CPA在250 Hz（左耳）中显示了90 dB NHL的响应，并且在剩余频率中没有耳朵的响应（图2（a）)．双侧鼓膜图是A型。可以在105 dB NHL双侧（数据未显示）以ABR的浪潮引发。两只耳朵中不存在DPOAES（数据未显示）。ASR的阈值为100dB NH1，在1 kHz（左耳），100dB，100db的NH1，90dB NHL，在1KHz（右耳）的500Hz，95dB NHL处。在助听器被装配后，CPA显示出80 dB NHL在250 Hz的两只耳朵中的反应（图2（b）)．将CI植入右颞骨。CI手术三个月后，所有频率的听力测量值平均为45.8 dB nhl（图2（c）)．ECG检测到QT间隔（QT / QTC：480/523毫秒），圆顶和达特特T波在CI手术前V3（图3（a）)．在手术结束后，ECG表现出T波更换和T波交替（TWA），QT / QTC间隔为628/661毫秒（图3（b）)．成像测试（CT和MRI）显示没有异常。

3.2。变体识别和分析

使用耳聋面板测序，我们排除在外kcne1.将基因突变鉴定为JLNS的原因并发现新化合物杂合突变C.1741A> T / C.477 + 5G> A中kcnq1.概念1-II-1的基因（图4.)．C.1741A> T（P.K581x）是一种新型突变，据报道了C.477 + 5g> A（IVS2 + 5g> A）[15.那19.］．突变C.1741A> T是一种无意义的突变，替代NO。从腺嘌呤到胸腺嘧啶的1741个核苷酸（图4.)．它发生在外显子15（图5.)．Intron 2中的C.477 + 5g> A发生没有突变。477 + 5鸟嘌呤到腺嘌呤的核苷酸（图4.和5.)．这是一种剪接突变。两个突变都不是多态位点，并且它们的患病率为1000个基因组。突变P.K581X未在DBSNP中列出，并未以前则报告。IVS2 + 5G> A已在HGMD中记录[15.[DBSNP中的RS号码为RS397508111。孩子的父母都是杂合的载体（图1)．根据2015年美国医学遗传学学院的分子病理学协会（ACMG-AMP）指导方针[20.] 2017年的细化[21.[变体C.1741A> T（P.K581x）是否可能致病，并且变体C.477 + 5g> A（IVS2 + 5g> A）是致病性的。

4。讨论

一种新的化合物杂合突变C.1741A> T / C.477 + 5g> Akcnq1.基因在jlns的证据1-II-1中发现。根据2018年国际共识（ICON）对儿童听力丧失的听力评估（ICON）进行了深刻的先天性传感器耳聋，将家庭成员1-II-1诊断出患有深刻的先天性传感器耳聋的病史和结果22.]以及世界卫生组织高档系统。孩子通过了基于OAA的NHS;我们推测，它是因为毛细胞的功能在出生时不受影响。据Casimiro等人报道了它。那kcnq1.^{- / -}小鼠在出生时表现出正常的毛细胞形态和延迟毛细胞损失[12.］．男性中常QTC间隔<440毫秒[1］．ECG在触床植入前在患者中检测到延长的QTC间隔（523毫秒）（图3.)．因此，根据上述诊断标准，用JLNS诊断患有证书1-II-1。据报道，突变kcnq1.和kcne1.基因是JLNS的原因[1那2］．我们使用NGS + Sanger测序来鉴定患者的基因型。遗传检测结果表明kcne1.排除基因突变。和两个突变kcnq1.基因，C.1741A> T（P.K581x）和C.477 + 5g> A（IVS2 + 5G> A）在家庭中鉴定出来（图1)．变异p.K581X为新变异，IVS2+5G>A为已知变异。IVS2+5G>A在LQTS或QT间期延长患者中有报道[15.那23.那24.］．并且该变体也被鉴定为在患者中与患者的含有jlns的杂合子[19.］．LQT中未知意义的变体评价的研究表明，IVS2 + 5G>载体的延长末端回收QTC间隔进行了运动应激[25.］．Millat等人提出了“双剂量”效应，LQTS家族中发生的多个或复合基因突变可能导致更严重的临床表型[23.］．这可以解释，个体分享相同的单一突变IVS2 + 5G>，但具有不同程度的症状（没有症状，只有长期的QT间隔，具有深刻的耳聋[15.那19.那23.那25.]）。根据ACMG-AMP标准及其改进，变体IVS2 + 5g> A是致病性的。在这里，我们发现IVS2 + 5g> A在证书1-II-1中具有p.k581x的化合物杂合（图1)．新型突变位点（P.K581X）的氨基酸残基在不同的物种上受到高度保守（图5 (c))．通过多数据库过滤和估计，突变P.K581X不是多晶态位点，而不是在1000个基因组中列出。通过ACMG标准判断p.k581x作为可能的致病变异。并且证书1-II-1的父母是没有耳聋的杂合载体（图1)．提示复合杂合突变p.K581X/IVS2+5G>A可能在JLNS发病机制中具有“双剂量”效应。

kcnq1.基因突变可能损害结构和/或功能性离子通道（KV7.1），导致IK的功能障碍，钾流异常调节，以及JLN的发作。IVS2 + 5G> A在Intron 2的共识剪接部位发生在Intron 2中，核苷酸从鸟嘌呤取代到腺嘌呤（图4.和5(一个))．共识剪接部位内的核苷酸取代是异常剪接的相对常见的原因[26.］．并且对异常5'splice位点的突变模式的研究表明，位置+5的点突变特别容易发生异常剪接[27.］．评估共有剪接序列在剪接中的显着性的实验表明，兔子的外显子2的+5位置突变β-globin基因扰乱了正确的拼接，并导致外显子1到外显子3 [28.］．变体P.K581X发生在外显子15中，导致肽合成的过早终止。这种无意义突变可能导致蛋白质合成或合成截断蛋白质。研究表明，域中的突变损害了通道到达血浆膜的能力。A结构域尾部的完整性对于KV7.1的正常细胞表面表达至关重要6.那8.］．变体p.k581x发生在域连接器中，该域连接器可以合成没有域尾部的截断蛋白质（图5.)．氨基酸序列分析表明，包含新突变位点的区域残基在人类、小家鼠、褐家鼠、Equus Caballus.和麦卡拉海兰塔（图5 (c))．因此，我们推测P.K581X导致影响KV7.1的正常细胞表面表达，导致IK的功能障碍和心脏和内耳中钾流量的损伤调节。深刻的听力损失是所有JLNS患者的临床表型之一。它很困惑kcnq1.基因突变导致如此严重的表型。除了受影响的EP，kcnq1.^{- / -}小鼠表现出大量的毛细胞丧失[12.］．作为EP减少并不总是导致深刻的耳聋[29.]，毛细胞损失kcnq1.^{- / -}应该注意小鼠。在基因突变，耳毒性药物和噪声诱导的大多数耳聋小鼠模型中观察到毛细胞的退化[30.-33.］．并进行了许多关于再生毛细胞的实验[34.那35.]，这可能是提高JLNS患者的听力能力的新策略。淘汰赛是不清楚的kcnq1.基因导致毛细胞损失。在耳聋小鼠模型中观察到毛细胞的凋亡或自噬[36.-38.]，这可能参与头发细胞的退化kcnq1.^{- / -}老鼠。接下来，我们需要进行实验以验证KV7.1的功能障碍kcnq1.基因突变并探讨耳聋的机制。

耳蜗植入物（CI）有利于提高JLNS患者的听力能力。关于这些患者中CI结果的文献综述证实了与其设备的良好听觉结果[13.］．由于戴着助听器和良好的听觉结果没有CI，证书1-II-1在右耳的CI手术方面没有效果，获得了良好的听证能力（图2)．随着CI的映射，孩子在日常生活中表现出令人满意的听觉结果。然而，在手术结束后，孩子患有惊厥和生命的心脏心律失常（图3.)．具有普萘洛尔治疗和准确的儿科重症监护单位（PICU），没有发生心脏事件。由于麻醉已被鉴定为JLNS患者心脏心律失常的触发[13.]，在手术醒来期间，应在麻醉期间诱导注意事项。它建议JLNS患者应配备桨，用于在手术中进行除颤，以暴露于心间心律失常[14.］．先证者1-II-1基因型为复合杂合突变kcnq1.基因。根据Schwartz等人的说法，JLNS患者kcnq1.基因突变的心律失常事件的风险六倍，而不是突变kcne1.基因[16.］．这些都提醒耳鼻喉科医生(特别是人工耳蜗移植团队)应该意识到该病的风险，并采取预防措施处理被诊断为JLNS的聋儿。

5。结论

如上所述，我们发现一种新的化合物杂合kcnq1.基因突变(c.1741A>T/c.477+5G>A)与JLNS相关，提示该患者发生心脏事件的高风险。在治疗过程中，患儿CI效果良好。然而，在手术结束后，麻醉触发时会发生危及生命的心律失常。这提醒耳鼻喉科医生(特别是人工耳蜗团队)应该意识到这种危害，并采取预防措施，处理被诊断为JLNS的聋儿。我们的研究结果延伸了kcnq1.突变谱并有助于诊断患有JLN的聋患者的管理。

数据可用性

支持我们研究结论的数据包括在文章中。

伦理批准

该研究与人类实验委员会（华中科技大学同济医学院）和赫尔辛基宣言（1964年）的伦理标准合作。

利益冲突

作者声明他们在这篇论文的发表上没有竞争利益。

作者的贡献

岳秋和陈辰同等为这项工作做出了贡献。

致谢

我们感谢所有参与本研究的家庭成员。该研究得到了中国国家自然科学基金的支持（授予号码81771003,81470696,81500793,81570923和81600800）。

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