尼塔唑胺治疗急性轮状病毒腹泻:一项来自发展中国家的随机对照试验

摘要

背景．急性腹泻是儿童死亡的主要原因之一，轮状病毒是一种重要的病原体。尼塔唑胺是一种抗寄生虫剂，已被证明可以抑制轮状病毒。客观的．这种双盲的随机试验旨在研究尼硝唑烷在急性轮状病毒腹泻中的作用。方法．174名儿童（12个月至5年），急性腹泻，50例RotaVirus阳性病例随机化。干预组每天两次均接受糖浆两次（12-47个月，200毫克，≥4岁）3天，以及腹泻的标准治疗。腹泻的持续时间是主要的结果措施。结果．腹泻的中值持续时间（HRS）（54与80; 95％CI：-26 [-13.2至-38.8]）和住院（68与90; 95％CI：-22 [-12.98至-31.02]显着显着在硝唑烷基团较短。在发烧或呕吐的中值（HRS）中没有显着差异或需要肠外补液的儿童的比例。没有任何不良事件的报告。结论．口服尼塔唑尼德治疗印度儿童急性轮状病毒腹泻有效且安全(CTRI REF/2016/10/012507)。

1.介绍

腹泻是儿童死亡的六大原因之一。在发展中国家，每年1 050万名五岁以下儿童的死亡中，它造成了15%的死亡[1］．在印度，它占5岁以下儿童常见疾病的13% [2］．主要在发展中国家的全球RotaVirus腹泻负担估计达到100多万剧集，超过2000万次出患者访问，超过6,00,000人死亡（范围为4,54,000至7,05,000）[3.］．印度轮状病毒株监测网络的一项多中心研究报告，在39%的5岁以下儿童的粪便中发现了轮状病毒[4.］．婴儿3至24个月的婴儿更严重。由于发展中国家和发达国家的轮状病毒感染的发病率高，疫苗的发展在20世纪80年代初形成了造型。由于该地区有限使用RotaVirus疫苗，包括印度在内的发展中国家的RotaVirus疫苗疫苗的数据稀疏[5.］．难以获得医疗保健、营养不良和文盲是导致这些地区疾病负担加重的主要因素。

RotaVirus腹泻被儿童中的任何其他腹泻治疗，口服再水化治疗（ORT）和锌[6.］．ORT的目的是防止或逆转脱水，对持续时间或排出粪便量没有影响。锌也不是普遍有效的，主要用于发展中国家[7.］．由于这个原因，各种其他的模式(例如，益生菌，发散物)已经尝试了一些好处[8.那9.］．

奈唑烷是一种口服合成宽谱抗原酸钠剂，其通过干扰丙酮酸福兰辛氧化还原酶（POR）依赖电子转移反应而作用，这对于厌氧能量代谢至关重要[10.］．2002年，美国食品和药物管理局(FDA)批准将其用于儿科，2006年进行了轮状病毒腹泻的第一次临床试验[11.］．该试验基于：奈氮酰胺（碲酸氧化锆）的活性代谢物在体外旋转病毒感染细胞中显示出细胞保护作用。在此之后发表了两项更多的试验（每个儿童和成人），所有均显示有益效果[12.那13.］．在发展中国家普及疫苗接种之前，这种药物可以成为控制轮状病毒腹泻的一种有效的低成本治疗方法。包括印度在内的发展中国家没有发表过专门评估尼塔唑胺治疗急性轮状病毒腹泻的疗效和安全性的研究。因此，本研究旨在评价尼塔唑胺作为印度儿童急性轮状病毒腹泻的可能治疗干预措施。

2.材料和方法

本研究于2014年4月至2014年8月在印度布巴内斯瓦尔高技术医学院附属医院儿科进行双盲、随机对照试验。年龄在12个月至5岁之间、发病时间小于48小时、部分严重脱水的急性腹泻患儿符合纳入条件。腹泻定义为在过去24小时内通过≥3次未成形或稀便[6.］．痢疾儿童、严重营养不良儿童(WHO生长图中体重身高比< 3 SD)、同时存在全身性疾病和慢性疾病的儿童被排除在本研究之外。

2.1。方法

纳入急性腹泻患儿，粪便轮状病毒抗原检测(SD Bioline Rota试剂盒检测，RT-PCR检测)阳性。通过电脑生成的入院名单，他们被随机分为两组，一组接受硝唑胺治疗(干预组)，另一组不接受硝唑胺治疗(对照组)。序列是由一个不直接参与执行研究的人产生的。分配隐藏是用连续编号的不透明密封信封完成的。该研究得到了该研究所伦理委员会的批准。在参与研究前，已获得家长/法定监护人的知情书面同意。

在纳入研究之前，按照预先设计的表格记录病史、体格检查、营养状况、水合状态(根据WHO指南)、发烧、口服接受度和大便特征。病例管理按照世界卫生组织急性腹泻指南进行[6.］．经临床稳定和水合维持后，将患儿随机分为两组:干预组每日2次(12-47个月服用尼唑嗪糖浆100 mg;200mg≥4年)和对照组给予类似的产品，均为每日两次，连续3天。干预组和对照组的颜色和味道相似。患儿临床病情好转后出院，随访至第7天。在住院期间，对他们进行了粪便频率和一致性监测，以及自上次稀便以来的时间(每6小时/24小时)。他们还监测了不良事件(发烧、呕吐、腹痛或任何其他症状)。

2.2。样本大小

这是按照Teran等人采用的方法计算的[13.］．为了检测干预和对照组之间24小时的平均差异，我们假设对照组30小时的腹泻持续时间标准偏差。为了达到80％的功率和5％的显着性水平，需要50例（每组25例）。

2.3。结果措施

主（1）急性腹泻持续时间(以小时为单位)

中学（1）住院时间（HRS）（2）呕吐持续时间(以小时为单位)（3）发烧的持续时间（以HRS）（4）需要肠外补液的儿童比例（5）任何不利影响

急性腹泻的持续时间定义为从第一次到最后一次不正常(松散或液体)排便之前正常排便的时间(以小时为单位)。通过评分系统评估粪便的一致性，如前所述[15.]并且粪便梯度为1（正常），2（松散），3（半液体）和4（液体）。住院期间的持续时间被定义为入院直至放电的时间。在分辨腹泻后，儿童被排放了24小时。还研究了硝唑烷的不良反应。

2．4．统计分析

所有数据都输入到Microsoft excel表格中。数据分析使用SPSS软件(20.0版，芝加哥，IL，美国)。用于比较的统计检验包括卡方检验和曼-惠特尼检验测试。因为当曼宁惠特尼时，许多连续变量通常不会分布。组间比较采用检验，并给出中位数和四分位数范围(IQR)。中位数与计算的95% CI(置信区间)之间的差异进行了计算[14.］．意向治疗分析用于主要结果。一种值<0.05被认为是显着的。

3.结果

在174例急性腹泻病例中，109例因各种原因被排除(排除的详细情况见图1)．在65名符合条件的儿童中，50名最终加入了研究;47(94%)完成了第7天的随访(图1)．尼唑烷基团的一个孩子和对照组的2个孩子没有来到第7天随访。两组中的临床和人口统计学特性是可比的。两组急性腹泻的人口统计状态和特征是可比的（表1)．

3.1。主要结果措施

急性腹泻的持续时间．与对照组相比，硝唑胺组的中位持续时间明显缩短了约26小时[95% CI: -13.2至-38.8]2)．

3．2.二次结果的措施

住院期间．与对照组相比，硝唑胺组的中位持续时间明显缩短了约22小时[95% CI: -12.98至-31.02]2)．

发热持续时间．与对照组相比，中间持续时间较少约4小时[95％CI：-10.89至2.89]，但结果不显着（表2)．

对呕吐的影响．与对照组相比，硝唑胺组的中位病程缩短了约3小时[95% CI: -8.84 - 2.84]，但结果无显著性意义(表2)．

需要胃肠外补液的儿童比例．两组间差异无统计学意义(比值比(OR) 0.48 [95% CI: 0.04 ~ 5.65])2)．

不良事件．任何一组中没有任何不良事件的报告。

4。讨论

在这种随机对照试验中，奈唑烷（12-47个月内为100毫克; 200毫克≥4yrs）每天口服两次给予3天至急性发作期间12个月至5年龄的儿童腹泻，导致急性发作显着下降腹泻和住院的持续时间没有任何不良事件。发烧或呕吐的持续时间或对需要肠外补液的儿童的比例没有影响。

在本研究中，RotaVirus腹泻的发病率为37.3％。结果略低或更高（34％至55％的范围）由印度和外部其他人获得[4.那16.-19.］．现在，在发展中国家已经逐步引入轮状病毒疫苗(单价RV1和五价RV5)，因此未来情况可能会改变。一项Cochrane综述发现，在高死亡率的国家，RV1可能预防了42%的严重轮状病毒腹泻病例，RV5预防了41%的严重轮状病毒腹泻病例[20.］．印度环境中疫苗的效果较低但不太可变的疗效。旋转仪的功效约为58％，通过不同的评估方式为旋转Q为83％[21.那22.］．2014年，在印度的一项临床试验中，另一种轮状病毒疫苗(116E)显示了55%的疗效[23.］．此外，其他国家(澳大利亚儿童)的经验表明，疫苗没有针对适当的轮状病毒毒株，而且一些正在流行的血清型对疫苗没有反应或可能发生变异。因此，即使在引入疫苗后，单靠疫苗可能也不是管理轮状病毒腹泻的答案。

迄今为止，发达国家仅发表了两项有关尼塔唑胺在治疗急性轮状病毒腹泻中的作用的临床试验。在第一个试验中，纳入38名儿童(5个月至7岁)，干预组给予7.5 mg/kg尼塔唑尼德口服，每日2次，连续3天[11.］．尼他唑胺组到疾病缓解的中位时间为31小时，而对照组为75小时()，无明显不良反应报道。第二项试验纳入75名儿童(28天至24个月)，干预组()每日2次口服尼特唑嗪(15毫克/公斤/天)，连续3天[13.］．中位数的住院时间（奈唑烷，81小时，控制，108小时;)和腹泻(硝唑胺，54小时，对照，79小时;)在硝唑胺组显著减少。唯一的不良事件是在随访中自发消失的体液变绿。目前的研究结果与这些试验一致，没有任何不良事件的报告，并提供证据表明，尼塔唑胺对脱水<10%的住院儿童有帮助。

本研究的优势在于，它研究了尼塔唑胺在轮状病毒腹泻高死亡率的印度环境中的作用。正如之前在西方国家进行的试验一样，由于印度儿童的母乳喂养率较高、卫生条件差和明显的肠道殖民化状况，他们的研究结果不能推断出印度儿童的情况。年龄范围包括12个月至5岁，这很重要，因为腹泻是发展中国家这一年龄组中5岁以下儿童死亡的一个重要原因。对补液需求的影响进行了评估，这从公共卫生的角度是重要的。潜在的限制包括:由于成本限制，没有对轮状病毒株进行基因分型。也没有对排便量(g/kg)进行测量，这在不同的腹泻研究中被引用为另一个重要的结果。没有进行成本效益分析。

5.结论

RotaVirus作为单一的药剂是婴儿和五个儿童急性腹泻（37.3％）的主要原因。发现口服奈唑纳尼德在印度儿童急性轮状病毒腹泻的管理中是有效和安全的。

利益争夺

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

参考

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