电化学癌症治疗的细胞和分子水平机制

抽象的

电化学处理（ECT）是一种希望通过流入癌组织流入肿瘤消退的有希望的新方法。ECT应用于临床研究中的不同种类肿瘤，并显示出良好的效果。此外，基本研究几乎没有在评估疗效，剂量 - 反应和细胞毒性的情况下进行的。因此，目的是研究ECT抗肿瘤效果的细胞机制，并贡献ECT的基本研究数据。在细胞级研究中，使用ICR小鼠和C3H小鼠研究肿瘤细胞（SARCOMA-180，SCC-7，EHRLICH癌）。在研究组中，每个pH值，10mA×150secs，10mA×300secs和10mA×600secs组的次数每次测量五次。在组织学水平研究中，对接种在C3H小鼠的右脚上部的肿瘤进行ECT。在每组中，通过治疗后的宫颈位错6,12和24小时，使小鼠处死，除去肿瘤。切除的肿瘤在含有10％福尔马林组织中固定在组织中，并且从得到的组织切片和观察中进行染色和凋亡抗体染色。在细胞水平的研究中，与对照组相比，在肿瘤生长测量研究中的肉瘤中的所有ICE组中观察到统计学上显着的差异。 Statistically significant differences were also observed in Scc-7 in all ECT groups compared to the control group. In the intratumoral pH measurement study, there was a statistically significant difference between the anode and the cathode in each group compared to the control group. In the examination at the histological level, microscopic observation of a slide stained with apoptosis antibody with a magnification of 400 times showed that 6hrs after ECT it was stronger and then decreased. By performing ECT, a weak current flows in the living body. As a result, changes in tissue pH, generation of gas, etc. occur. In this study, it was also confirmed that the intratumor pH value becomes strongly acidic on the anode side and strongly alkaline on the cathode side. In addition, this study confirmed the occurrence of gas during treatment of ECT. Changes in the pH and the like cause changes in the environment in the cell, denaturation of proteins, apoptosis, and necrosis. In this study, a significant increase in apoptosis was confirmed in each ECT group compared to the control group. Treatment effects by ECT were also observed in tumor growth measurement studies and tumor weight measurement studies. From these research results, ECT is considered to be effective as a tumor treatment method.

1.介绍

目前，三个主要疗法（手术治疗，放疗和化疗）是癌症治疗的主流。手术治疗是一种手术上除去病变或肿瘤细胞和正常组织的方法，并且只有当癌症保留在原始病变中时都可以完全治疗。放射疗法是一种局部治疗，其仅治疗外科治疗等癌症和周围环境，但与手术治疗不同，它是一种治疗方法，不必去除器官。目前使用的辐射包括X射线，γ.-射线、质子束、重粒子束等[1］.

化疗是一种处理方法，使用化学物质抑制癌症分裂并杀死癌细胞。抗癌药物在给药后进入血液并摧毁全身周围的癌细胞，因此它具有系统效应。癌症被称为全身疾病，并且在早期阶段的局部局灶性病变仅限于某种部位逐渐转移到全身并成为一个系统性疾病。手术治疗和放疗用于治疗局部癌症，但化疗被认为是对系统性疾病的治愈更适当的治疗方法。然而，在三个主要治疗中通常通常避免副作用如身体负担和免疫力下降。近期改善患者的寿命质量（QOL），以及免​​疫疗法等副作用的治疗方法是引起关注。目前，这些治疗单独使用或组合使用[1］.

ECT是一种很有前景的通过直流电流入肿瘤组织诱导肿瘤消退的新方法[2- - - - - -4］.Nodenstrom首先使用直接电流治疗人肺肿瘤[5，6］.生长中的胎儿和增殖的肿瘤对腹壁外呈电负性，比增殖速度较慢或停滞的组织更负性。自1958年Humphrey报道直流电应用于大鼠的Sarcoma-180肿瘤消失以来，进行了各种研究，认为它们可以从外部供电，阻止组织的生长和增殖[7，8］.Xin等人。据报道，1994年，在6000多种不同的肿瘤上进行ECT，总体响应（CR）和部分反应（PR）为71.8％[6］.

ECT应用于临床研究中的不同种类肿瘤，并显示出良好的结果，但在这一领域几乎没有完成组织研究。

此外，在疗效、剂量-反应、细胞毒性评价等方面尚未开展基础研究，ECT的生物学机制尚未确定。因此，本研究的目的是通过小鼠实验建立ECT的作用机制和最佳条件。目的研究细胞水平和DNA水平在ECT抗肿瘤作用中的作用机制，为ECT的基础研究提供数据。

2.方法

数字1显示此时间使用的设备。

pH测量仪器:购自HORIBA(型号:D-21，型号:EX-20，功率:9v DC)。

pH电极:富士化工股份有限公司玻璃电极(特殊订货)。

2.1。在细胞层面的研究

日本SLC使用Closed colony’s ICR [Crj: CD-1]小鼠和近交系C3H/HeNCrj小鼠。为了让自己熟悉本研究的育种条件，我们购买了一个星期的初步育种并用于研究。饲养条件在常规条件下进行。室温22±3℃，湿度60 ~ 70%。

在光照控制中，水和诱饵(CA-1，日本CLEA Co.， Ltd)自由摄入光照时间为12小时，从早上6点到下午6点将单纯接种肿瘤的对照组和抗肿瘤作用组分为3组:肿瘤+ 10mA × 150sec组、肿瘤+ 10mA × 300sec组、肿瘤+ 10mA × 600sec组作为对照对照组。本研究中，每组雄性小鼠均为6周龄。

2.2。肿瘤细胞

Sarcoma-180肿瘤细胞是小鼠肉瘤细胞系。

EHRLICH-LTTRE腹水癌（EAC）也称为EHRLICH细胞。它最初是在小鼠中作为腹水肿瘤建立。

其他细胞株分别由日本东北大学(仙台)生物医学研究细胞资源中心和日本理研细胞库(筑波)提供。

将FSA纤维肉瘤(继sarcoma之后)和Ehrlich癌(继Ehrlich之后)接种ICR小鼠，将SCC-7鳞状细胞癌(继SCC-7之后)接种C3H小鼠进行研究。

肉瘤和Ehrlich从小鼠腹腔内提取通过从小鼠腹腔内提取并多次清洗细胞，使细胞变成约1× 10⁶细胞置于0.05 ml 0.9%生理盐水中，用于研究。Scc-7在液氮中保存，在5%二氧化碳下足够湿度的培养箱中解冻加热，与RPMI 1640中的胎牛血清混合，在培养箱中保存2、3个月。大约1 × 10⁶从混合溶液中倒出细胞，与0.05 ml无血清培养基混合，用于研究。在小鼠右脚右上部皮下接种肉瘤、Ehrlich和Scc-7的接种部位。

２.３.麻醉

戊巴比妥钠是从大日本制药公司购买的。用0.9%生理盐水配制成浓度为10%，腹腔注射，用于麻醉。10%戊巴比妥钠的剂量浓度为10ml/kg。该研究在腹腔给药约10分钟后开始，并在ECT研究期间使用。

2.4。ECT治疗方法/条件

当小鼠右脚上端接种的肿瘤长、短直径达到2cm × 2cm肉瘤大小时进行ECT(图)2）。

在EHRLICH和SCC-7中，当主轴和短轴达到10mA×150secs×10mA×15secs时，执行ECT。作为治疗条件，在整个肿瘤中插入电极，使得阳极和阴极之间的距离在1cm内，并且在戊巴比妥麻醉下用目前使用的10mA进行ECT。在插入电极之前和之后，用70％乙醇小心地消毒伤口。

2．5．肿瘤生长测量研究

当肿瘤的肿瘤的主轴和肿瘤的短轴接种在小鼠的右脚上部达到肉瘤的尺寸为2cm×2cm的尺寸时进行。此后，在EHRLICH，SCC-7中，当主轴和短轴变为尺寸1cm×1cm时，每天观察到肿瘤的生长延迟状态直到第14天，并且判断ECT的效果．

肿瘤的体积由（1)，一般由游标卡尺测量的值来使用。

2.6。肿瘤重量测量

在肉瘤Scc-7, ECT术后第14天颈椎脱位处死小鼠，切除肿瘤并测量重量。ECT术后第33天，Ehrlich将小鼠颈椎脱位处死，切除肿瘤并测量重量。

2.7。肿瘤抑制率

肿瘤抑制率由公式(2)，以肿瘤重量计算。 其中Cw为靶组平均肿瘤重量，Tw为标本组平均肿瘤重量。

2.8。肿瘤pH测量研究

将EHRLICH肿瘤细胞接种在ICR小鼠的右脚的上部，并且当肿瘤的长轴和肿瘤的短轴变为尺寸约1cm×1cm时，进行ect。此后，将pH测量电极刺穿到阴极侧和阳极侧，并且每次测量控制，10mA×150secs，10mA×30secs和10mA×600secs组的pH值。

2.9。组织学水平的回顾

在日本SLC使用了近交的C3H / HENCRJ鼠标。有限公司为了熟悉本研究的繁殖条件，我们购买了一周的初步繁殖并使用它进行研究。饲养条件在常规条件下进行。室温22±3°C，湿度为60 ~ 70%。在光照控制中，水和诱饵(CA-1，日本CLEA Co.， Ltd)自由摄入光照时间为12小时，从早上6点到下午6点

将单纯接种肿瘤的对照组和抗肿瘤作用组分为肿瘤+ 10mA × 15秒组、肿瘤+ 10mA × 300秒组、肿瘤+ 10mA × 60秒组、10mA × 150秒组作为对照对照组。本研究采用每组6周龄雄性小鼠。

将SCC-7鳞状细胞癌接种C3H小鼠进行研究。将保存在液氮中，在5%二氧化碳下的足够湿度的培养箱中加热解冻，与RPMI 1640中的胎牛血清混合，在培养箱中保存2- 3个月。约1×10⁶将细胞从混合溶液中倒入并与0.05ml无血清培养基混合并用于研究。接种位点皮下在小鼠右脚的右上部分中皮下接种。戊巴比妥钠是从大日本制药公司购买的。将0.45％的生理盐水配制成10％的浓度，腹膜内给药，用于麻醉。10%戊巴比妥钠的剂量浓度为10ml/kg。该研究在腹腔给药约10分钟后开始，并在ECT研究期间使用。

当在小鼠右脚的上部接种的肿瘤的长轴和肿瘤的短轴变为1cm×1cm的肿瘤的次要轴来进行。

治疗条件为在戊巴比妥钠麻醉下ECT，将电极注射到整个肿瘤中，使正极距离在10mA × 150秒内，所使用的电流为10mA。

电极插入前后伤口用70%乙醇仔细消毒。对小鼠右脚上端接种的肿瘤进行ECT，每组ECT后6、12、24 h处死小鼠颈椎脱位(颈椎脱位)，切除肿瘤。切除的肿瘤用10%福尔马林固定在组织中。

制备对照组和肿瘤组织各处理后的组织切片，染色方法为苏木精-伊红(HE)染色、凋亡染色、凋亡抗体用ApopTag®’s KIT染色。

2.10。统计分析

本研究中制备的所有测量平均显示为平均±SD。SAS用于统计分析。参数anova用于验证肿瘤体积和重量的差异以及每组凋亡细胞的数量。P低于0.05的值被认为是显着的。

本研究已获得铃鹿医学院动物研究伦理委员会（REF：2003/423/15）批准。

3.结果

３.１.细胞水平的研究

测量得到的肿瘤体积的平均值和标准误差，以及切除后肿瘤的重量和肿瘤抑制率的平均值和标准误差表示为每个肿瘤的平均值和标准误差。横轴为治疗后天数，纵轴为肿瘤体积，横轴为研究组，纵轴为切除后肿瘤重量除以肿瘤体积。此外，还显示了瘤内pH值的平均值和标准误差。横轴为研究组，纵轴为肿瘤pH值。数字3.显示Sarcoma-180细胞肿瘤抑制率。10mA × 150sec组与对照组比较差异有统计学意义(P <0.05）。与对照组相比，在10mA×300sec组和10mA×600sec组中观察到统计学上显着的差异（p < 0.05, p < 0.01）。

Sarcoma-180细胞的肿瘤重量如图所示4．10mA × 150sec组、10mA × 300sec组、10mA × 600sec组与对照组比较差异有统计学意义(P <0.01）。

数字5显示SCC-7细胞的肿瘤抑制率。与对照组相比，从10mA×15秒组观察到统计学上的显着差异（p < 0.05）。

与对照组相比，在10mA×300sec组和10mA×600sec组中观察到统计学上显着的差异（p <0.05, p <0.01）。

Scc-7细胞的肿瘤重量如图所示6．10mA × 150sec组与对照组比较差异有统计学意义(p < 0.05）。

与对照组相比，在10mA×300sec组和10mA×600sec组中观察到统计学上显着的差异（p < 0.05, p < 0.01）。因此，在ect处理组中观察到所有肿瘤抑制效果。

数字7显示埃利希癌对肿瘤的抑制率。10mA × 150sec组与对照组比较差异有统计学意义(p < 0.05）。

10mA × 30秒组和10mA × 600秒组与对照组比较差异有统计学意义(p <0.05, p <0.01）。

Ehrlich癌细胞的肿瘤重量如图所示8．10mA × 150sec组、10mA × 300sec组、10mA × 600sec组与对照组比较差异有统计学意义(P <0.01）。因此，在ect处理组中观察到所有肿瘤抑制效果。

对阳极侧的腹腔内pH结果的pH测量显示在图中9和阴极一侧的pH值如图所示10．与对照组相比，阳极组和阴极组差异有统计学意义(p < 0.01）。

3.2。组织学水平的回顾

HE染色和凋亡抗体染色．图11- - - - - -14用400倍凋亡抗体染色玻片显微镜观察各组细胞凋亡数的变化。在ECT治疗6h后细胞凋亡的观察方面，10mA ×300sec组和10mA × 600sec组与对照组比较差异有统计学意义(p < 0.01）。ECT治疗观察凋亡后12小时显示(p < 0.05)， 10mA × 150sec组和10mA × 600sec组与对照组比较，差异有统计学意义(p < 0.01)承认。

观察ECT治疗24小时后细胞凋亡情况，10mA × 150sec组差异有统计学意义(p < 0.01），10mA×300sec组，以及10mA×600sec组（p < 0.05）与对照组相比。

图中为各组HE染色幻灯片15- - - - - -17，并且pyknosis肿瘤细胞如图所示18．

10mA × 150sec组、10mA × 300sec组、10mA × 600sec组与对照组比较差异有统计学意义(p < 0.01）。

图中为各组HE染色幻灯片15- - - - - -17，肿瘤细胞固缩。10mA × 150s组、10mA × 300s组、10mA × 600s组差异有统计学意义(p < 0.01）与对照组相比。

4。讨论

1978年，Nordenstroem通过电气化疗法对抗肺转移性恶性肿瘤和肺癌的抗肿瘤作用。从那时起，它开始收集注意力作为肿瘤的治疗[5］.适应条件是实体肿瘤，并尝试用于所有组织类型的肿瘤。特别是在皮肤癌、恶性黑色素瘤、浅表鳞状癌、外阴癌、瘢痕癌中，CR + PR超过90%的结果已被报道[9］.但是，关于其原理仍有许多理论，但没有确认。

似乎ECT引起癌症组织中生理溶液的快速和极性依赖的变化，类似的电化学过程介导了观察到的肿瘤生长的下降。ECT作为辅助治疗可能很有用，因为它可以减轻局部肿瘤负担，但不会改变转移的程度[5］.

根据Xin等人的研究，在肺癌中，将阳极插入肿瘤，阴极从肿瘤的末端插入，至少在肿瘤直径的距离，并进行ECT。结果，我发现它被水合作用破坏了[10］.由此，随着水分通过在阳极周围的阴极脱水周围从阳极移动到阴极而从阳极移动到阴极。也就是说，建议阴极和阳极都是有效的。

另外，由于在阳极侧发生脱水效果，因此电阻升高，并且组织的温度升高，因此似乎可以存在热疗效果。

然而，有报道称，在Miklavcic等人进行ECT时，在局部温度测量中未观察到热疗的结果[11］.

此外，在这项研究中，当观察他染色的载玻片时，未观察到热疗效果，所以认为ECT中没有热疗效应。还据报道，长时间的低电流处理比在短时间内的高电流的处理比治疗更好的结果[10］.

即使在本研究中，在10mA × 300sec组和10mA × 60 sec组也观察到了ECT效应，但在10mA × 150sec组中，ECT效应并没有被重视，这与Xin等的报道相似。剂量和治疗时间被认为是ECT治疗的重要因素。

根据ITO等人的研究，有一个报告证实，ECT组的肿瘤组织中的5-氟尿嘧啶浓度显着高于对照组。

这被认为是通过打开Na来成为抗癌药物被抗癌药物细胞的结果^-和K⁺频道ect。通过进行ECT，也发生蛋白质变性。

Li等人的研究报告，放射免疫分析法显著降低了狗肝脏中阴极和阳极周围的白蛋白和球蛋白。根据Ito等人的研究，血红蛋白转化为铁(III)原卟啉氯(C₃₄H₃₂ClFIIIN₄O₄）=在阳极侧和铁（III）原卟啉上是酸性血红素的氯核苷酸（C.₃₄H₃₂O₄N₄CeOH））=据报道血红素（血红素）发生了[12］.

有研究报告称，利用Yun等人的Human KB Cells进行体外研究，阳极周围pH为4.53，阴极周围pH为10.46,24小时后pH恢复到7.5 [13］.

在体内本研究以小鼠Scc-7细胞为研究对象，在10mA × 150s和10mA × 600s时，瘤内pH值分别为4.20和1.82。

结果表明，pH值为强酸性，阴极外围为1.31,10mA × 150s时为12.31,10mA × 300s时为11.37,10mA × 600s时为13.15。

由于该结果类似于Yun等人报告的结果，发现ECT由于pH变化而具有治疗效果。细胞内pH的变化以与细胞外pH的变化相同的方式表示;例如，h⁺增加并且随着细胞外pH降低，细胞内pH降低。因为它在阴极周围强烈碱性，所以它会导致液化坏死，并且细胞的活性很快丢失，因为它在阳极周围酸性强烈酸性。此外，细胞内碱化增加了钙的流动，导致细胞内Ca增加^２＋．因为Ca^２＋在电解质中是毒物学过程中各种病理的决定因素，细胞内的紊乱发生时稳定性分解了。当加利福尼亚州^２＋变得过度，有人认为加利福尼亚州^２＋在杀死细胞方面起着重要的作用，因为它可以导致细胞死亡。

细胞内pH值和细胞内离子形状的变化被认为会导致细胞凋亡[14- - - - - -16］.

1995年，在Ito et al.’d Dynasty Rat中使用吉田肉瘤细胞进行的一项研究也显示了微弱的DNA琼脂糖凝胶电泳(Wyllie’s method)和细胞核(nickend labeling method)的阶梯模式。染色的阳性染色被识别[17］.

本研究采用凋亡抗体染色代替琼脂糖凝胶电泳或镍端标记法;结果发现，与对照组相比，各组细胞凋亡数均显著增加，1h后分别为10mA × 300s组和10mA × 600s组，1h后分别为10mA × 300s组和10mA × 300s组。此外，细胞凋亡的发生被证实，特别是在电极插入的附近。

这一结果与Ito等相似，可以肯定ECT引起细胞凋亡。这一结果提示细胞凋亡对ECT治疗肿瘤的作用是存在的。从这个结果,当条件治疗等马低至10×150秒,细胞凋亡发生的时间取决于条件治疗马10×300秒,马10×300秒,当条件马高达10×600秒,6小时后,12小时后,在24小时后,似乎是有区别的。

另外，通过表演ECT，高浓度的NA⁺K⁺在阴极周围确认，高浓度的Cl^-周围的阳极已被确认。其他离子钙^２＋、镁^２＋、锰^２＋，CU^２＋,他们还可以积分运动速度与原子直径大小成反比的Na⁺，后与K⁺，为动作差纳⁺K⁺更多的电荷聚集在阴极周围。神经兴奋性的产生是由于更多的钠⁺和K⁺聚集。当对细胞进行适当的物理化学刺激时，细胞膜的离子渗透率迅速变化，导致刺激和变化。

这种动作电位的产生称为兴奋性，而细胞膜具有兴奋性，而由刺激性质所引起的兴奋性称为可兴奋性膜。虽然与本研究没有直接关系，但可以肯定的是，这种事情也会引起肿瘤的一些变化，因为它是由ECT引起的。

氯氧化自由基₂阿,₂和O._3.被吸附在阳极上[18]，这又导致坏死[19］.在阴极附近，氧气会通过氢从组织排出坏死。即使在这项研究中，也证实了坏死是由他的组织染色引起的，因此ECT造成坏死。如上所述，认为ECT原理是通过改变细胞内pH来改变细胞质基材的电解质浓度，从而诱导细胞损伤和细胞死亡。

在该研究中，在10mA×300sec组和10mA×600sec组中观察到SCC-7的肿瘤抑制效果。

这类似于Yun等人的研究。通过电力通过，肿瘤的pH在阳极侧被吸引，CL₂是通过绑定H₂组织中的O, Cl₂生成，HCl，HCLO，NA⁺吸引到哦^-被认为是影响肿瘤细胞的结果[20.］.

坏死发生在ECT电化学反应占优势的范围内，由于它被重吸收，可见肿瘤重量有差异。这被认为是基于与Ashok K. Vijh等人报道的相同原则。[19］.结果提示，ECT对saroma -180有抑瘤作用，各组抑瘤效果均大于抑瘤率。

在Ehrlich的研究中，我们认为腹水肿瘤在电反应中表现的更为强烈，这也是在肿瘤生长测量中各组肿瘤抑制作用明显的原因。此外，坏死发生在ECT电化学反应接受良好的范围内，由于它被重吸收，可见肿瘤重量的差异。Scc-7肿瘤为肉瘤，埃利希癌为腹水。因此，ECT处理显著降低了水分含量。

在这一结果中，它似乎基于与Ashok等人报告的相同原则。和顾等。[19，21］.结果显示，各组的肿瘤抑制效果均大于肿瘤抑制率。在10mA × 600sec组观察到CR。这些结果证实了ECT在本研究中具有抑瘤作用。此外，通过未来的进一步研究，认为有可能导致更可靠的研究、进一步开发和使用ECT系统。我们对未来的设备有很大的潜力，这些设备将使快速的临床决策成为可能。ECT减少了医疗费用和病人的压力。然而，也有必要验证癌症治疗的可靠效果，为每一种癌症相关的重要问题。

5.结论

在该研究中，与对照组相比，每个ECT组在每个ECT组中确认细胞凋亡的显着增加。在肿瘤生长测量研究和肿瘤重量测量研究中也观察到通过ECT的治疗效果。从这些研究结果中，ECT被认为是有效的肿瘤处理方法。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明对于手稿的最终版本没有竞争的利益。

作者的贡献

所有作者都参与了文献搜索，解释了审查的文章，以及对稿件的数据和审查分析。所有作者都阅读并批准了这篇论文。

致谢

在本研究中，作者承认教育，文化，体育，科学技术通知的第71号“研究组织的动物实验”（2006年6月1日），环境部“的育种标准实验动物储存和疼痛的缓解“参考参考。

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