肿瘤来源的外泌体在免疫抑制和免疫治疗中的应用

摘要

肿瘤衍生的外泌体（TEX）参与癌症发育，转移和疾病进展。它们可以调节血管生成以提高肿瘤细胞的恶性程度。TEX携带影响免疫细胞抗肿瘤活性的免疫抑制因子。肿瘤细胞以及免疫细胞分泌免疫活性外来，影响细胞间通信，抗原呈递，免疫细胞活化和免疫监测。细胞增殖和免疫反应抑制为肿瘤产生有利的微环境。Tex可以抑制免疫细胞增殖，诱导活化CD8 + Teff的凋亡，抑制NK细胞活性，干扰单核细胞分化，并促进Treg以及MDSC膨胀。微环境细胞的外泌体也可能有助于癌症治疗中耐药性的发展。TEX在调节肿瘤细胞对免疫疗程的敏感性方面的重要作用是一个有前途的研究领域，使癌症治疗更加成功。

1.介绍

外泌体是小细胞外囊（EVS），直径为30-100nm，密度为1.10-1.14g / ml [1］．外泌体是人类血液的组成部分，由多种细胞类型分泌，包括免疫细胞和癌细胞。外泌体也被证明存在于其他体液中[2]，从而为它们在疾病诊断和治疗方面的潜在应用创造了可能性[3.］．它们由含有含有蛋白质，胆固醇，磷脂酰丝氨酸，神经酰胺，鞘脂和脂质筏的脂质双层膜形成[4］．外泌体中发现的蛋白质涉及多产体（MVB）形成（Alix，TsG101），膜输送和融合（沉丁酸盐和GTP酶），粘附（整联蛋白）和抗原呈递（MHC I类和II分子）。此外，在外泌体中发现四苯胺（CD9，CD63，CD81和CD82），热休克蛋白（HSP70，HSP90）和脂质相关蛋白。外泌体含有短的RNA，长的非编码RNA（LNCRNA），病毒RNA，Y-RNA，TRNA的片段，小核RNA，小核仁RNA和PIWI相互作用的RNA [5，6］．胞内核内体的形成包括四氨蛋白家族的膜表面蛋白、膜信号分子、运输所需的核内体分选复合物(ESCRT)，以及协助外泌体形成和分泌最后阶段的辅助蛋白。已经描述了三种形成核内体的方式:依赖于ESCRT的途径和依赖于四倍体蛋白和陶瓷酰胺的两种独立于ESCRT的途径[7］．外来物质与靶细胞内化，由于融合，与表面蛋白质结合，或内吞作用[8］．细胞的生理状态和生物发生途径负责在EV中填充的颗粒的曲目[9，10］．肿瘤源性外泌体(TEX)通过修饰或抑制免疫应答和治疗耐药性促进癌症进展，并可能具有免疫治疗应用[11］．TEX参与调节癌症患者的外周耐受性[12]并可作为肿瘤生物标志物[13］．

2.癌症外来的组成

Tex参与癌症发育，肿瘤进展，促进血管生成和肿瘤细胞在转移期间迁移，因此被认为是癌症发展的多方型调节剂[14，15］．他们被认为是测定靶器官中形成胎毛细胞的形成的分子的载体，导致原发性转移细胞的右转移[16］．癌症EV可以改变正常的非癌细胞的表型[17]或触发瞬态转换[18，或增加基因毒性压力，从而引发基因不稳定性或转移单个致癌基因[19］．外瘤联结蛋白确定原发性肿瘤细胞的转移位点，介导外肌肉和靶器官的特异性驻留细胞的相互作用，通过激活原癌蛋白来调节靶细胞的功能，对肿瘤进展至关重要[20.］．已经显示出从基质细胞中释放的外泌体能够刺激附近的肿瘤细胞以转移。他们还促进肿瘤细胞增殖并抑制它们的细胞凋亡[21］．研究表明，II型跨膜蛋白，Fas配体(FasL)，存在于癌细胞释放的外泌体结构中，刺激T细胞凋亡，并对自然杀伤细胞(NK)具有细胞毒性[22］．

２.１.肿瘤外泌体的RNA含量

长的非编码RNA是外泌体结构中存在的RNA类型之一[23，24.］．这种类型的RNA不会编码任何蛋白质，但参与染色体修饰，基因转录，mRNA翻译和蛋白质生物学功能的调节[25.］．外泌体LNCRNA通过调节血管生成，免疫和转移来发挥促进肿瘤性的关键作用[26.］．在肝癌干细胞上进行的研究表明，从它们释放的外索体含有LNCRNA在内皮细胞中增强血管内皮生长因子受体1的表达，其促进血管生成[27.］．ni等人。证明了乳腺癌衍生的外泌体透射LNCRNA SNHG16诱导CD73 +γδ1具有免疫抑制功能的Treg细胞[28.］．此外，Liang等人已经证明lncRNA RPPH1通过与TUBB3相互作用和促进外泌体介导的巨噬细胞M2极化来促进结直肠癌转移[29.］．

含有microRNA（miRNA）的Tex似乎在肿瘤的开发和扩展中发挥着特殊作用。科学家发现，这种类型的EVS介导非癌性上皮细胞中癌症的刺激，然后诱导肿瘤转移。在乳腺癌的情况下，已经证明了从肿瘤相关巨噬细胞分泌的肿瘤侵袭和富含miRNA的外泌体之间的关系。据报道，从患者血液和乳腺癌细胞系中分离的外泌体携带MIRNA，诱导非癌症乳腺细胞中肿瘤的转化和形成[30.］．周等人。证明，在这种类型的癌症患者中，外泌体miR-105通过破坏内皮细胞屏障来促进转移[31.］．Fong等人。表明，含有miRNA-122的Tex显着降低了非癌症细胞的葡萄糖摄取。它是提供对癌细胞基本能量衬底的进入的方式[32.］．

mirna，包括那些在外泌体内旅行的或那些由肿瘤细胞释放进入循环的mirna，可能在结直肠癌中作为有前途的生物标志物[33.］．结果表明，血清外泌体miR-320d是一个有前途的非侵入性诊断生物标志物，用于区分从非编码结直肠癌的转移[34.］．miRNA-21和LNCrNA SnHG1（小核仁RNA宿主基因1）可用作食管鳞状细胞癌患者的潜在诊断，预后生物标志物和治疗靶标[35.］．外泌体microRNAs在乳腺癌的肿瘤微环境中具有关键作用，可用作分子标记[36.］．它们的分析稳定性构成外泌体miRNAs作为有希望的分子标记物，以克服癌症临床管理的众多局限性[37.］．

唾液和尿液中所含的外泌体的临床价值也分别在胰腺癌、胆道癌和前列腺癌的诊断中得到证实[21］．TEX的结构中还发现了环状RNA (circRNA)。这种类型的RNA作为miRNA海绵，现在被认为是肿瘤发展的关键因素。Zhang等发现脂肪细胞分泌的外泌体环状rna促进肝细胞癌的生长[38.］．

2.2。癌症外来的DNA含量

近年来，有报道表明外泌体(exoDNA)中存在DNA [39.- - - - - -41.］．外泌体DNA可能在不同细胞间的遗传通讯中发挥重要作用。DNA包装外泌体的机制尚不完全清楚。2010年，由Guescini等人的团队进行的实验首次表明，在星形胶质细胞和胶质母细胞瘤细胞分泌的外泌体中存在线粒体DNA (mtDNA) [42.］．值得注意的是，kawamura等人。表明，在外泌体的表面上发生了显着的MTDNA的显着比例，但该位置的意义是未知的[43.］．已经提出这种类型的DNA可以刺激外泌体聚集并可能影响它们在受体细胞中的功能[44.］．反过来，研究从胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤细胞中释放的外泌体体内条件显示存在单链DNA (ssDNA)，称为外链DNA，包括基因组DNA (gDNA)，互补DNA和转座子DNA，可能来自细胞质和核室。上述ssdna的来源是:细胞遗传学上出现的扩增序列，即所谓的小“双分钟”染色体，癌细胞中DNA复制异常，以及细胞RNA的逆转录。

2014年，Thakur等人的团队发表的数据表明，来自癌细胞(黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌)的外泌体中存在的大多数DNA是双链的[45.］．有趣的是，这些细胞尚未报道线粒体DNA。还表明，正常人体皮肤和乳腺成纤维细胞中exodna的量显着低于肿瘤细胞分离的exodna的量[45.］．外泌体DNA分析允许检测肿瘤特异性突变，在异质实体肿瘤的情况下，可以比小的组织活检提供更准确的肿瘤遗传学总体图[46.］．

exodna中突变的表皮生长因子受体（EGFR）等位基因，特别是诸如外显子19▽和21外显子L858R，肺癌细胞的特征在选择使用酪氨酸激酶抑制剂选择靶向治疗时可能是重要的[40，47.］．研究还表明，存在于成纤维细胞来源的外泌体中的mtDNA可激活乳腺癌细胞中的氧化磷酸化(OXPHOS)，从而导致OXPHOS依赖性乳腺癌对激素治疗的抵抗[48.］．因此，外泌体DNA不仅可以是早期检测癌症的标记，而且是能够进行治疗选择和监测的参数。

还提出了在外泌体和诸如细胞衰老和刺激炎症途径CGA / Sting的过程中的GDNA之间存在关系的可能性[49.］．Kitai等人。已经表明，外泌体DNA可以激活免疫细胞的先天抗病毒反应，而Lian等人则。证明外泌体DNA在树突细胞（DC）中介导AIM-2炎症途径的激活和白细胞介素的产生1β18例患有伊耳癌治疗的肠炎患者[50.，51.］．

上述问题需要进一步的研究，因为在2019年的最新出版物之一，Pluchino和Smith质疑Exosomes中的DNA存在[52.］．作者认为，被称为外泌体的DNA实际上是自噬释放的核酸-组蛋白复合物，仅与外泌体共分离[52.］．

2.3。癌细胞蛋白质含量

根据外泌体数据库（http://www.exocarta.org.)， 9769个蛋白质在从许多不同的细胞类型的许多生物体分离的外泌体中被鉴定。这些都是液的本构组件(例如,tetraspanin ESCRT复杂),膜运输和融合蛋白、胶蛋白,热休克蛋白,酶,受体蛋白,以及主要组织相容性复合体(MHC)类I和II级蛋白,蛋白细胞程序性死亡配体1 (PD-L1)、表皮生长因子受体,肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)，特定于分泌这些囊泡的细胞类型，等等[53.］．

在胃癌中，已经证明了这种外泌体蛋白作为Tetraspanin-8和DC97对癌细胞生长和转移的影响。此外，Tetraspanin-8可以用作发育这种癌症的早期标记[54.］．在肝癌(HCC)中，已证明外泌体中存在的蛋白质在细胞迁移(受体酪氨酸激酶-MET，小泡蛋白1和2)、细胞侵袭(MET, S100钙结合蛋白A4)和血管生成(S100钙结合蛋白A11)中发挥作用[55.］．在黑色素瘤中，通过外泌体运输的白介素-6 (IL-6)、血管内皮因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMP)具有类似的作用[56.］．在黑色素瘤患者中报道了黑色素瘤细胞来源的外泌体对原代人类免疫细胞的免疫抑制作用[57.］．结果表明，黑色素瘤衍生的外泌体在免疫抑制蛋白中富集，抑制CD69表达，诱导细胞凋亡，抑制CD8 + T细胞中的增殖，并在NK细胞中下调NKG2D表达。黑色素瘤细胞衍生的外泌体作为肿瘤诱导的免疫抑制的主要机制，作为成功黑色素瘤免疫疗法的低估障碍[57.］．不同趋势的鼠乳腺肿瘤系的研究表明由转移和非编码细胞分泌的外泌体之间的蛋白质组学组合物的显着差异。在衍生自转移细胞的外泌体的结构中，主要有蛋白质参与增殖，迁移和血管生成的过程，包括膜蛋白，刺激素和Metadherin，将原发性癌细胞引导至特异性转移性位点。非偶于细胞分泌的外泌体主要含有参与细胞粘附的蛋白质[58.］．

外泌体中含有的蛋白质可能参与肿瘤的促进和转移，但也可能作为这些疾病的早期标志物[54.］．Clark等人。［59.]，jakobsen等。［60.， Li等[61.[报告外泌体CD317，EGFR和富含人亮氨酸的α-2-糖蛋白1（LRG1）作为非小细胞肺癌的潜在生物标志物。还建议使用与衍生自HCC细胞衍生自HCC细胞的外腺苷酸环酶（CAP1）相关的蛋白质1作为与HCC转移和复发相关的标志物[62.］．与血清相比，外泌体中前列腺癌(PC)标记物如前列腺特异性抗原(PSA)和survivin的表达也更高。因此，外泌体PSA可能成为更可靠的肿瘤标志物。此外，外泌体中存在的survivin使PC和前列腺增生分化成为可能[63.］．

分析TEX的蛋白质概况也可能在疗法的选择和监测中发挥作用[64.］．外泌体作为对抗肿瘤免疫反应有潜在影响的粒子，可能作为肿瘤免疫治疗中的抗原载体参与抗癌治疗[65.］．tucci等。显示高水平的CD28和编程死亡受体1（PD-1）之间的相关性以及对转移黑素瘤的抗CTLA4免疫疗法的治疗反应[56.］．

3.特克斯在免疫抑制

TEX与免疫细胞相互作用，向这些细胞传递负信号，干扰它们的抗肿瘤功能。TEX通过抑制免疫效应细胞的功能，促进肿瘤进展，促进肿瘤逃逸[66.］．它们携带直接或间接影响免疫细胞的发育，成熟和抗肿瘤活性的免疫抑制分子和因素[67.)(图1）。

3.1。Tex抑制免疫细胞增殖，诱导活化CD8 + Teffs的凋亡

Tex通过抑制信号传导和增殖以及促进CD8 + T细胞的凋亡来调节T细胞的活性[68.］．另一方面，来自免疫细胞的外泌体促进了所有T细胞的增殖[69.］．此外，研究表明，肿瘤可以改变细胞毒性CD8 + T细胞的抗肿瘤表型朝向所述细胞的有效抑制函数[70，71.］．一种新的表型与CD27 / 28表达的损失有关，可以通过TEX诱导。这些新的抑制能力不仅显示在肿瘤T细胞中体外共培养分析，但也是从头部和颈部癌症患者的肿瘤获得的CD8 + T细胞中[72.］．此外，转移到正常CD8 + T细胞中的外泌体衍生的RNA可以诱导表型改变。

肿瘤细胞以FasL表达为特征。跨膜蛋白FasL通过与受体Fas的相互作用参与细胞凋亡促进、免疫应答下调和自我抗原耐受控制[73.］．有报道称，表达FasL的TEX可引起抗肿瘤CD8+ T细胞凋亡[74.，75.］．这种诱导细胞毒性T细胞凋亡的能力也可以是由于Tex中MHC I类分子的表达。建议，MHC类I与CD8受体的相互作用通过激活Fas / FasL信号通路的激活来导致T细胞的凋亡[76.］．陈等。据报道，从转移性黑色素瘤表达PD-L1中释放的丰富外来物质由IFN上调γ.［77.］．Cordonnier等人证实，循环外泌体中的PD-L1水平似乎比肿瘤活检中的PD-L1表达更可靠。循环外泌体PD-L1可能有助于监测黑色素瘤患者并预测肿瘤对治疗的反应[78.］．Del Re等人还证实，在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中，血浆源性外泌体中的PD-L1 mRNA表达与抗pd -1抗体应答相关[79.］．pd - l1凋亡诱导分子与CD8+ T细胞上表达的PD-1相互作用，导致CD8+ T细胞功能受到抑制，导致肿瘤生长。在头颈癌患者中，TEX中PD-L1水平与疾病活动的相关性被证实[80］．

3.2。Tex抑制NK细胞活动

天然杀手细胞和天然杀伤T（NKT）细胞是淋巴细胞的亚群，可以响应肿瘤细胞的存在并参与抗肿瘤免疫应答[81］．不变自然杀伤T (iNKT)细胞是一种独特的先天T淋巴细胞群，在血癌免疫监测中发挥重要作用[82］．在各种血液学恶性肿瘤中观察到NK细胞功能障碍，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）通过可溶性配体袋6 / BAT3。结果表明外泌体与可溶性袋6表达可能导致CLL细胞的免疫湿血83］．NKG2D、NKP30、NKP46和NKG2C等激活受体在NK细胞细胞毒性中发挥重要作用[84］．研究表明，NKG2D的表达在癌症患者的大量肿瘤浸润和外周血T细胞中显著减少[85］．NKG2D也是NKT，CD8（+）和γ菌（+）T细胞的活化受体。结果表明，衍生自癌细胞表达配体的外索物体用于NKG2D，导致NKG2D对这些细胞的下调和细胞毒性损伤[86］．这种效果可能是由tgf-引起的β1肿瘤来源的外泌体分泌[87］．

3.3。TEX促进Treg扩展

调节性T细胞（Tregs）在抑制免疫系统中起着至关重要的作用。肿瘤浸润的Tregs以及它们在患者外周血中升高的水平表明癌症中的强烈预后显着性[88，89］．在骨髓瘤患者的血清中发现了Tregs和Tex水平增加[90，91］．体外研究表明，TEX通过促进CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) T调节细胞的扩张和抗肿瘤CD8(+)效应T细胞的死亡而诱导免疫抑制[68.］．TGF-β1增强CD4+CD25- T细胞向CD4+CD25+FOXP3+ Tregs的转化，TEX作为TGF-中和抗体的应用参与了这一过程β1或IL-10导致抑制Treg膨胀。Tex的Tregs的叉脂导致IL-10，TGF的表达更高β1、FasL和CTLA-4作用于Treg, TEX增强Treg抗凋亡[91］．

3.4。TEX推广MDSC扩张

骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是未成熟的抑制细胞，具有促进肿瘤进展的能力[92］．它们通过耗尽氨基酸，氧化应激，减少抗肿瘤效应细胞的氧化胁迫，以及增加的调节性T和调节树突细胞反应来影响肿瘤微环境[93］．外周血MDSC水平与各种化学血管癌中的临床阶段和治疗反应相关[94］．TEX已被发现可促进MDSCs的发展，其中包括促进MDSCs的活化、扩张和增强免疫抑制功能[95］．MDSC的积累可能对抗原加工和呈递产生负面影响，并产生许多免疫抑制因子，导致T细胞的细胞凋亡[96］．结果表明，胶质瘤细胞通过缺氧诱导的miR-10a和miR-21的缺氧诱导表达影响MDSCs的分化和活化[97］．胃癌分泌的外泌体能够将miR-107递送到宿主MDSCs，在那里它们通过靶向DICER1和PTEN基因诱导它们的扩展和激活[98］．

3.5。Tex干扰单核细胞分化

Tex通过影响单核细胞成熟和分化来抑制免疫系统[99］．树突状细胞的关键作用是捕捉抗原，随后成熟，最后迁移到发生抗原呈递和T细胞刺激的淋巴结。然而，肿瘤微环境以抑制树突状细胞和抑制其免疫反应为特征[One hundred.］．Tex阻断树枝状细胞通过抑制趋化因子受体表达来迁移到次级淋巴结器官[101］．Valenti等人报道，人类大肠癌和黑色素瘤细胞释放的外泌体抑制了人类单核细胞前体向树突状细胞的分化[102］．大肠癌来源的微泡可能调节人类单核细胞向巨噬细胞的分化[103］．单核细胞膜融合后Tex获得新表型，没有人白细胞抗原-DR（HLA-DR）表达和共刺激分子上调，但用CD14表达，称为CD14 + HLA-DR^{LO / neg.}单核细胞，并已成为肿瘤诱导免疫抑制的重要介质[104］．TEX通过改变STAT3信号，诱导精氨酸酶表达和活性氧，导致单核细胞免疫抑制[105］．TEX可能通过将肿瘤抗原转移到免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，从而触发抗肿瘤反应。结果表明，这些细胞的分化状态影响EV摄取效率[106］．

4.癌症免疫治疗中的TEX

TEX具有抑制免疫细胞增殖和分化的能力，甚至改变免疫细胞的功能和重塑遗传物质。它们携带多种肿瘤抗原或侵袭性相关分子，阻碍对癌症免疫治疗的有效反应[107］．肿瘤相关的抗原（TAA）是TEX货物的一个例子，其导致癌症的有效药物治疗的减少。Taa结合抗体（ABS）有效地产生癌细胞，因此小且不足的抗体量达到癌症组织。曲妥珠单抗经常用于乳腺癌疗法，证明外泌体纳米粒子干扰了这种治疗模型中曲妥珠单抗的治疗活性[108］．此外，TEX能够抑制AB依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。ADCC在癌症预防中具有突出的作用，是人源化抗体治疗抗肿瘤活性的主要机制之一109］．

在肿瘤进展过程中，CD8细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在肿瘤微环境(TME)内由于免疫相关耐受和免疫抑制而出现功能障碍和衰竭，有利于适应性免疫抵抗。PD-L1和ctl相关抗原4 (CTLA-4)是一种检查点受体，可以靶向缓解CD8 T细胞的衰竭，从而消除癌细胞[110］．肿瘤细胞表面上的PD-L1将其PD-1受体结合在效应器T细胞上，从而抑制它们的活性。PD-L1的抗体阻断可以激活抗肿瘤免疫应答，导致癌症患者的持久性耐用。这些发现表明外泌体PD-L1代表了一种新的治疗靶标，这可能克服对电流抗体方法的抗性[111］．在抗肿瘤免疫治疗中，单克隆抗体被用来刺激免疫系统的功能。通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，检查点抑制剂就是这种治疗策略的一个例子。所讨论的蛋白质阻断可以促进CD8 T细胞的正常功能，并有效地对抗癌症。结果表明，含有PD-L1的外泌体可能是抗pd -1治疗的预测因子[77.］．PD-1/PD-L1对c- met过表达癌细胞的阻断是治疗胃癌和潜在其他恶性肿瘤的一种有前途的策略[112］．研究表明，含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的分子3 (Tim-3)是下一代免疫检查站，可被其配体半凝集素-9激活，负调控抗肿瘤免疫反应。外泌体蛋白，特别是外泌体TIM-3和半凝集素-9，可能是非小细胞肺癌的潜在生物标志物[113］．

外泌体PD-L1在肿瘤转移、免疫逃逸、免疫治疗等方面具有重要作用，但仍有一些问题有待阐明。与PD-L1评估相关的主要并发症是调整适当的检测，并在标本中获得适当数量的肿瘤细胞[114］．蓝图PD-L1 IHC测定比较项目揭示了解释IHC检测PD-L1的困难，以及三种测定的一致性，并表明了进一步研究的必要性[115］．用PD-1 / PD-L1封闭治疗的患者具有显着的个体差异。抗免疫疗法的外泌体PD-L1可以是由于相对于表面PD-L1的低丰度。此外，我们什么都不了解外泌体PD-L1是否是癌症类型的依赖性或非[116］．关于癌细胞作为预测因子的PD-L1表达的争议是许多，包括技术，诊断和方法问题[117，118］．进一步阐明外泌体PD-L1在肿瘤进展中的作用可能有助于癌症的早期诊断和治疗。

5.作为癌症治疗的刺激器中源于免疫细胞的外索物

外泌体的免疫活动影响免疫调节机制，包括调节抗原递呈、免疫激活、免疫监视、细胞间通讯和免疫抑制[119］．CD8+ T细胞一旦受到树突状细胞的肿瘤特异性抗原刺激，就被激活并分化为效应CTL。研究表明dc来源的外泌体促进而treg来源的外泌体抑制CTL的产生[120］．此外，NK细胞对肿瘤细胞显示出强烈的细胞毒性。结果如下，在NK细胞释放的外泌体的膜上表达的FASL可能在杀死Fas +肿瘤细胞中发挥作用[121］．

研究表明，外来肌瘤参与养殖细胞疗法（ACT）。它是一种基于将肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL）重新引发为抗遗传性免疫细胞的遗传免疫疗法体外乘以。从免疫细胞得出的外泌体通过其抗肿瘤性质和施加对癌细胞的细胞毒性作用有效的方法[122］．基于这种想法，中国科学家已经开发出了一类新的癌症疫苗——无细胞肿瘤疫苗α.- 富含蛋白蛋白富集的DC衍生的外泌体[123］．它们刺激免疫系统的细胞以产生IFN-γ.和IL-2，降低TGF-的表达β肿瘤部位的IL-10。这导致了对癌细胞的抗原特异性反应的诱导，从而抑制了肿瘤的生长并限制了其转移能力。尝试使用外泌体的抗肿瘤特性也包括自然杀伤细胞释放的外泌体[124］．已经证实，上述纳米囊泡是miR-186转运体，下调神经母细胞瘤中MYCN和TGFBR1的表达。这反过来又抑制了扩散和TGFβ神经母细胞瘤中的-依赖免疫逃逸机制此外，外泌体热休克蛋白(HSP70)促进NK细胞活化[125］．这一事实强化了免疫刺激外泌体在癌症治疗中的理论。

生物工程外泌体设计是一个新的研究领域，其基础是在TEX细胞膜中插入抗肿瘤抗原，这有助于对肿瘤细胞的抗原特异性反应[126］．肿瘤源性纳米囊泡的进一步修饰与作为新型药物载体的能力有关，特别是生物治疗药物，由于其对免疫系统降解或破坏生物治疗药物的敏感性，因此无法穿透细胞膜[127］．设计免疫刺激外瘤或损害Tex分子的抑制作用是治疗癌症的外渗免疫治疗方法的承诺大道。

6. TEX和毒性癌症治疗中的耐药性

外泌体可以通过肿瘤微环境中的细胞-细胞通信促进癌细胞的治疗耐药[128］．例如，巨噬细胞外泌体在肿瘤微环境缺氧条件下启动上皮性卵巢癌治疗的耐药。Ciravolo等人的研究结果表明，her2过表达乳腺癌细胞系分泌的外泌体与曲妥珠单抗结合，抑制其抗癌细胞增殖活性[108］．还报道了从含有miRNA-21的M2巨噬细胞中分泌的外泌体在胃癌细胞中确定的顺铂抗性。相反，化疗可以促进肿瘤转移。意大利组描述了一组MicroRNA（miR-146a，miR-155，miR-125b，miR-100，let-7e，miR-125a，miR-146b和miR-99b），其与髓样衍生的抑制器相关联黑色素瘤患者免疫检查点抑制剂治疗细胞和抗性[129］．MIRS由黑色素瘤衍生的外泌体介导，并负责在转染后将单核细胞转化为MDSC和MDSC特征的重建性[129］．对乳腺癌动物模型的研究表明，在化疗的影响下释放的癌细胞外来促进肺部胎毛细胸部的形成[20.，27.，130.，131.］．TEX在促象免疫和疾病进展中发挥关键作用[132.］．它们携带免疫抑制分子和影响免疫细胞发育、成熟和抗肿瘤活性的因素[11］．TEX通过转移侵袭相关或转移分子，证明了癌症对免疫治疗的双重反应效应;另一方面，它们有能力引发肿瘤抗原特异性免疫反应，引起肿瘤细胞裂解[133.］．调节肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性的重要作用是一个有希望的研究领域，使癌症免疫治疗更成功[134.］．

7.结论

TEX是细胞间通讯的关键介质，在肿瘤微环境中发挥着重要作用。它们携带免疫抑制物质，向免疫细胞传递分子信号，并参与各种免疫抑制或免疫刺激信号通路。TEX可能通过隔离治疗性抗体或消除疫苗诱导的或过继转移的免疫效应细胞来干扰免疫治疗。了解外泌体对癌症免疫治疗的免疫抑制或激活影响可能有助于产生有效的治疗方法，并回答为什么一些肿瘤对当今的治疗方案没有反应的问题。我们认为TEX的免疫抑制或激活作用取决于其含量、免疫细胞状况以及干细胞产生细胞外囊泡的肿瘤环境。重要的是，肿瘤的免疫逃逸一直被认为是癌症免疫治疗成功的主要障碍。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

参考文献

C.Théry，K.W.WITwer，E. Aikawa等，2018年细胞外囊泡研究的最小信息（MISEV2018）：国际细胞外囊和MISEV2014准则的更新的立场声明，“细胞外囊杂志，第7卷，第5期1, p. 1535750, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
A. Zebrowska，A.Skowronek，A.Wojakowska，P.Vidlak和M.Pietrowska，Exosomes的代谢物：专注于癌细胞释放的囊泡，并存在于人体流体中释放的囊泡，“国际分子科学杂志，卷。20，没有。14，p。3461,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
T. Lorenc，K.Klimczyk，I. Michalczewska，M.Słomka，G.Kubiak-Tomaszewska，以及W.Olejarz，“前列腺癌诊断，预后和治疗中的Exoomes”，国际分子科学杂志第21卷第2期6, p. 2118, 2020。视图:出版商网站|谷歌学者
A.L.Geea-Jimenez和P. Zimmermann，“外容生物学的脂质”实验药理学手册, 2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
Xie Y.， W. Dang, S. Zhang等，“外泌体非编码rna在癌症中的作用”，分子癌第18卷第2期1，第37页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
Z. Zhang，Q..Xie，D.He等人，“圆形RNA：新星，癌症新的希望”BMC癌症第18卷第2期1，p。834,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
D. K. Jeppesen, A. M. Fenix, J. L. Franklin等人，“外泌体成分的重新评估”，细胞第177期2，pp。428-445.E18,2019，E18。视图:出版商网站|谷歌学者
A. Gonda，J.Kabagwira，G.N.Senthil和N. R. Wall，“通过受体介导的内吞作用的外来物质的内化”分子癌研究，卷。17，不。2，pp。337-347,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
A. M. leidal和J.Beadnath，“解开指定在细胞外囊中分泌分子的机制”方法，卷。177，pp。15-26,2020。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Z. Ratajczak和J. Ratajczak，“细胞间微胶囊细胞之间的RNA和蛋白质的水平转移：14年后，”临床和转化医学，第5卷，第5期。1，p。7日，2016年。视图:出版商网站|谷歌学者
T. L. Whiteide，“外来瘤和肿瘤介导的免疫抑制”临床调查杂志，卷。126，没有。4，pp。1216-1223，2016。视图:出版商网站|谷歌学者
T.L. Whiteide，“T细胞和NK（天然杀伤）细胞活性的”免疫调节T细胞（肿瘤衍生的外来体）“，”生物化学社会交易，卷。41，没有。1，pp。245-251,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
A.Głuszko，M.J.Szczepański，N.Ludwig，S. M.Mirza和W.Olejarz，“癌症中的外泌体：循环免疫相关生物标志物”生物化研究国际，卷。2019年，第928029条，9页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
A. CongliaRo和C.Cicchini，“外部介导的信号传导在上皮细胞间充质转变和肿瘤进展中，”临床医学，第8卷，第2期1,2019。视图:谷歌学者
W. Guo，Y.Gao，N. Li等，“外来癌症：癌症的新球员（审查），”肿瘤的报道，卷。38，不。2，pp。665-675,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
C. Rajagopal和K. B. Harikumar，《外泌体在癌症中的起源和功能》，肿瘤中的前沿，卷。8，p。66,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
J.Skog，T.Würdinger，S.Van Rijn等，“胶质母细胞瘤微绒毛胶囊促进RNA和蛋白质，促进肿瘤生长并提供诊断生物标志物”自然细胞生物学，第10卷，第5期。12, pp. 1470-1476, 2008。视图:出版商网站|谷歌学者
T. H. Lee，S.Chennakrishnaiah，B.Meehan等人，“含有癌肠的细胞外囊的水平细胞转化的障碍”Oncotarget，第7卷，第5期32，pp。51991-52002,2016。视图:出版商网站|谷歌学者
E. D’asti, S. Chennakrishnaiah, T. H. Lee, J. Rak，《脑肿瘤进展中的细胞外泡》，细胞与分子神经生物学第36卷第2期3，pp。383-407,2016。视图:出版商网站|谷歌学者
Tian w, S. Liu, B. Li，“外泌体在肿瘤转移中的潜在作用”，生物化研究国际，卷。2019年，第4649705号，12页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
S.Gurunathan，M.H.Kang，M.Jeyaraj，M.Qasim和J.H.Kim，“审查外索物的分离，表征，生物学功能和多种治疗方法”，“细胞，第8卷，第2期4，p。307,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
G. Andreola，L.R.Rivoltini，C.Castelli等，“肿瘤细胞分泌FasL-uck微绒布诱导淋巴细胞凋亡，”实验医学杂志，卷。195，没有。10，pp。1303-1316,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Wang，L. Zhou，F. Yue，Y. Zhang，P. Li，K. Wang，“外泌体长期非编码RNA在癌症中的功能作用”细胞和分子生命科学，第76卷，第76期第11页，2059-2076页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
F. Chen，N. Wang，H. Y. Tan，W. Guo，C. Zhang和Y. Feng，ExoSomes衍生的长期非编码RNA在人类癌症中的功能作用，“癌症生物学与治疗，卷。20，没有。5，pp。583-592,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
Xu J.， K. Liao, and W. Zhou，“Exosomes regulates Transformation of Cancer Cells in Cancer Stem Cell Homeostasis，”干细胞国际文章编号4837370,16页，2018。视图:出版商网站|谷歌学者
Z. Sun，S. Yang，Q. Zhou等，“Exosome衍生的长期非编码RNA在肿瘤微环境中的出现作用”，“分子癌，卷。17，不。1，p。82,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
F. A. Alzahrani, M. A. el-Magd, A. Abdelfattah-Hassan等，“来自癌症干细胞和MSCs的外泌体对den诱导的大鼠HCC进展的潜在影响，”干细胞国际文章编号8058979,17页，2018。视图:出版商网站|谷歌学者
C.NI，Q. Q. Fang，W.Z.Chen等，“乳腺癌衍生的外泌体透射LNCRNA SnHG16诱导CD73 +γδ1 Treg细胞。”信号转导和靶向治疗，第5卷，第5期。1, p. 41, 2020。视图:出版商网站|谷歌学者
“LncRNA RPPH1通过与TUBB3相互作用和促进外泌体介导的巨噬细胞M2极化，促进大肠癌转移，”细胞死亡和疾病，第10卷，第5期。11页，第829页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
S. A. Melo, H. Sugimoto, J. T. O 'Connell等人，“癌症外泌体执行细胞独立的microRNA生物发生并促进肿瘤发生”，癌细胞第26卷第2期5, pp. 707-721, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
W. Zhou，M. Y. Fong，Y.Min等，“癌症分泌的MiR-105破坏了血管内皮障碍以促进转移”癌细胞，卷。25，不。4，pp。501-515,2014。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Y. Fong，W. Zhou，L. Liu等，“乳腺癌分泌的MiR-122重新编程胎儿牙乳肽在胎毛细血管中的葡萄糖代谢以促进转移，”自然细胞生物学，卷。17，不。2，pp。183-194,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
óRapado-González，A.Álvarez-Castro，R.López-López，J.Iglesias-Canle，M.M.Suárez-Cunqueiro和L. Muinelo-Romay，“循环的MicroRNAS作为结肠直肠癌的有前途的生物标志物”，“癌症，第11卷，第5期。7，第898页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
Y. Tang，Y. Zhao，X. Song，X. Song，L.Niu和L.Xie，“肿瘤衍生的外泌体MiRNA-320D作为转移性结肠直肠癌的生物标志物”临床实验室分析杂志CHINESE，卷。33，不。9，第23004条，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
D. Luo，Z.Huang，H. LV，Y. Wang，W. Sun和X. Sun，MicroRNA-21的上调表明预后差，通过UncraNA SnHG1的上调促进食管鳞状细胞癌中的细胞增殖，“癌症管理与研究，第12卷，第1-14页，2020。视图:出版商网站|谷歌学者
“外泌体微rna在乳腺癌肿瘤微环境中的作用”，国际分子科学杂志，卷。20，没有。16,2019。视图:谷歌学者
M. Avgeris，K.Panoutsopoulou，M.A.Papadimitriou和A. Scorilas，“循环外泌胞Mirnas：人类癌症中的临床意义”分子诊断学专家评论，卷。19，没有。11，pp。979-995,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
H.张，T.Deng，S.Ge等，“来自脂肪细胞分泌的外鼻细胞Circrna通过靶向脱氮相关的USP7来促进肝细胞癌的生长，”oncogene.，卷。38，不。15，pp。2844-2859,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
“利用胸腔积液来源的外泌体DNA对晚期肺腺癌的液体活检，”用肺癌res，第8卷，第2期4，第392-400页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
X.Qu，Q. Li，J. Yang等人，“恶性胸膜肺活量的双链DNA作为肺腺癌EGFR突变检测的新型DNA源”肿瘤中的前沿，卷。9，p。931,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
J. S. Keserű， B. Soltész, J. Lukács等，“浆液性上皮性卵巢癌患者血浆或全血中细胞游离、外泌体和全血线粒体DNA拷贝数的检测”，生物技术杂志，第298卷，第76-81页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Guescini，S.Genedani，V. Stocchi和L.F.Agnati，“星形胶质细胞和胶质细胞瘤细胞释放外来携带MTDNA”，“神经传输杂志（维也纳），卷。117，没有。1，pp。1-4,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
Y. Kawamura，Y. Yamamoto，T.A. Sato和T.Ochiya，“细胞外囊作为跨基因组剂：疾病和演化的新兴作用”癌症科学，卷。108，没有。5，pp。824-830,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
B.Konečná，ľ。Tóthová，和G.Repiská，“Exosomes相关的DNA-新标记在妊娠并发症？”国际分子科学杂志，卷。20，没有。12，p。2890,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
B. K. Thakur, H. Zhang, a . Becker等人，“外泌体中的双链DNA:癌症检测中的新生物标志物，”细胞研究，第24卷，第2期6, pp. 766-769, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
P.Kurywchak，J. Tavormina和R. Kalluri，“外来体在癌症中免疫应答调节中的新兴作用”，“基因组医学，第10卷，第5期。1，p。2018年23日。视图:出版商网站|谷歌学者
M. S. Holleman, H. van Tinteren, H. J. M. Groen, M. J. al，和C. a . Uyl-de Groot，“EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线酪氨酸激酶抑制剂:网络meta分析，”Onco其他目标，第12卷，1413-1421页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Sansone，C. Savini，I. Kurelac等，“线粒体DNA的包装和转移通过外来体调节止血患者抗ormonation抗性乳腺癌中的休眠，”美国国家科学院学报，卷。114，没有。43，PP。E9066-E9075,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
A. Yokoi，A. Villar-Prados，P.A. Oliphint等，“核含量为外来的机制，”科学推进，第5卷，第5期。11，p。eaax8849,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
Q. Lian，J.Xu，S. Yan等人，“化疗诱导的肠炎反应通过Aim2炎症激活的双链DNA的外出分泌介导的”化学疗法诱导的肠道炎症反应介导“细胞研究第27卷第2期6，页784-800,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
Y. Kitai, T. Kawasaki, T. Sueyoshi等人，“从经拓扑替康处理的癌细胞中提取的含有dna的外泌体激活sting依赖途径并增强抗肿瘤免疫，”免疫学杂志，卷。198，否。4，pp。1649-1659,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
S. Pluchino和J. A. Smith，《阐明外泌体:重新分类细胞间通讯的新星》，细胞第177期2, pp. 225-227, 2019。视图:出版商网站|谷歌学者
陈锐，徐旭东，陶玉英，钱振中，余宇，“外泌体在肝癌中的作用:一个新的视角”，单元格通信和信令：CCS，卷。17，不。1，p。1,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
李伟，李春，周涛等，“外泌体蛋白在肿瘤诊断中的作用”，分子癌，卷。16，不。1，p。145年，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
R. Sasaki，T.Kanda，O. Yokosuka，N.Kato，S. Matsuoka和M. Moriyama，“外来嗜血瘤和肝细胞癌：从长凳到床边”国际分子科学杂志，卷。20，没有。6，p。1406年，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Tucci, F. Mannavola, a . Passarelli, L. S. Stucci, M. Cives，和F. Silvestris，“外泌体在黑色素瘤中的作用:肿瘤进展、转移和免疫系统活性受损”，Oncotarget，第9卷，第5期。29, pp. 20826-20837, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Sharma，B. Diergaarde，S. Ferrone，J.M.Kirkwood和T.L. Whiteide，“黑素瘤细胞衍生的黑素瘤患者血浆中的外来体抑制免疫效应细胞的功能”科学报告，第10卷，第5期。1, p. 92, 2020。视图:出版商网站|谷歌学者
L. ganggoda, M. Liem, C. S. Ang等人，“具有不同转移潜能的乳腺癌细胞分泌的外泌体的蛋白质组学分析”，蛋白质组学，卷。17，不。2017年23月23日至24日。视图:出版商网站|谷歌学者
D. J. Clark, W. E. Fondrie, A. Yang，和L. Mao，“三重SILAC定量蛋白质组学分析揭示了正常和肺癌来源的外泌体之间细胞信号蛋白的差异丰度，”蛋白质组学学报， 2016年，第133卷，161-169页。视图:出版商网站|谷歌学者
K.R.Jakobsen，B.S.Paulsen，R.Bæk，K.Varming，B.S.Sirensen和M.M.Jørgensen，ExoSomal蛋白质，作为晚期非小细胞肺癌的潜在诊断标志物，“细胞外囊杂志，第4卷，第4期。1, p. 26659, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
“来自非小细胞肺癌细胞的外泌体亮氨酸富α 2-糖蛋白1通过TGF-促进血管生成β信号通路,”分子疗法-溶瘤学，卷。14，pp。313-322,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
S. Wang，G. Chen，X. Lin等人，“外来体在肝细胞癌细胞迁移率改变中的作用”，“肿瘤学纪念碑第14卷第2期6，PP。8122-8131,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
B. Pang，Y.Zhu，J.Ni等，“细胞外囊：下一代生物标志物用于液检的前列腺癌诊断，”Theranostics.，第10卷，第5期。5, pp. 2309-2326, 2020。视图:出版商网站|谷歌学者
D. gao和L. jiang，“癌症治疗中的外泌体：一种新的实验策略”美国癌症研究杂志，第8卷，第2期11，pp。2165-2175,2018。视图:谷歌学者
J. M. Pitt, M. Charrier, S. Viaud等人，“树突状细胞来源的外泌体作为对抗癌症的免疫疗法，”免疫学杂志第193卷第1期3, pp. 1006-1011, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
T.L. Whiteide，“癌症中的外泌体：肿瘤诱导的免疫抑制的另一种机制”实验医学与生物学进展，卷。1036，pp。81-89,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
T.L. Whiteide，“携带免疫抑制蛋白的外来体及其在癌症中的作用”临床和实验免疫学第189卷第1期3, pp. 259-267, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
E. U.Wieckowski，C. Visus，M. Szajnik，M.J.Szczepanski，W.J.Szczepanski，W.J.Szczepanski，W.J.Szczus和T.L.Wentside，“肿瘤衍生的微泡促进调节性T细胞膨胀，诱导肿瘤反应性活化CD8 + T淋巴细胞的细胞凋亡”免疫学杂志，卷。183，没有。6，PP。3720-3730，2009。视图:出版商网站|谷歌学者
E. Wieckowski和T. L. Whiteside，“人类肿瘤来源的外泌体与树突状细胞来源的外泌体具有不同的生物学作用和分子谱，”免疫研究第36卷第2期1-3，页247-254,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
C. L. Montes，A. I. Chapoval，J.Nelson等，“肿瘤诱导的衰老T细胞，具有抑制作用：肿瘤免疫逃避的潜在形式，”癌症研究，卷。68，没有。3，pp。870-879，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
白介素-7抑制肿瘤诱导的CD27-CD28-抑制T细胞:肿瘤免疫治疗的意义临床癌症研究，卷。17，不。15，PP。4975-4986，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
B. T. Maybruck, L. W. Pfannenstiel, M. diazo - montero, and B. R. Gastman，“肿瘤衍生的外泌体诱导CD8(+) T细胞抑制因子，”癌症免疫疗程，第5卷，第5期。1，第65页，2017。视图:出版商网站|谷歌学者
R. M. Siegel，F. Ka-Ming Chan，H. J. Chun和M. J.Lenardo，“Fas信号传导在免疫细胞稳态和自身免疫中的多方面作用”自然免疫学， vol. 1, no. 16，页469-474,2000。视图:出版商网站|谷歌学者
J.W.Kim，E.Wieckowski，D. D.T.Taylor，T.S.Reichert，S. Watkins和T.L. WhiteDenide，来自口腔癌患者血清的Fas配体阳性膜囊泡诱导活化的T淋巴细胞的凋亡，“临床癌症研究，第11卷，第5期。第3页，1010-1020,2005。视图:谷歌学者
A. J. Abusamra, Zhong Z.， Zheng X. et al.，“表达Fas配体的肿瘤外泌体介导CD8+ t细胞凋亡”，血细胞，分子和疾病第35期2，页169-173,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Contini，M.GC，A. Merlo，A.Poggi，F.Indiveri和F.Puppo，抗原特异性T淋巴细胞的凋亡通过可溶性HLA I类分子接合CD8的接合是Fas配体/ Fas介导的：P56LCK，钙钙调素激酶II和钙无关蛋白激酶C信号通路和NF-的证据κ..B和NF-AT核转位免疫学杂志，卷。175，没有。11，pp。7244-7254,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
G. Chen，A. C. Huang，W. Zhang等，“外泌体PD-L1有助于免疫抑制，并且与抗PD-1反应相关，”自然，卷。560，没有。7718，pp。382-386,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Cordonnier, C. Nardin, G. Chanteloup等人，“追踪循环外泌体- pd - l1的进化以监测黑色素瘤患者，”J Extracell囊泡，第9卷，第5期。1, p. 1710899, 2020。视图:出版商网站|谷歌学者
M. del Re，R.Marconcini，G.Pasquini等，“血浆衍生的外泌体中的PD-L1 mRNA表达与黑素瘤和NSCLC中的抗PD-1抗体的反应有关”英国癌症杂志，卷。118，没有。6，pp。820-824,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
M. N. Theodoraki，S.S. Yerneni，T.K.K.Hoffmann，W. E. upicating和T.L.Wentside，“PD-L1（+）血浆患者的临床意义”，头颈癌症患者的血浆，“临床癌症研究，第24卷，第2期4，第896-905页，2018。视图:出版商网站|谷歌学者
E. Vivier, S. Ugolini, D. Blaise, C. Chabannon，和L. Brossay，“靶向癌症中的自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞”，自然评论。免疫学，第12卷，第2期4，页239-252,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Y. Lam, M. D. Nissen，和S. R. Mattarollo，“血液癌症免疫调节中的不变自然杀伤T细胞:在免疫疗法中利用它们的潜力”，免疫学中的边疆，第8卷，第1355页，2017。视图:出版商网站|谷歌学者
K. S. Reiners, D. Topolar, A. Henke等，“NK细胞受体的可溶性配体促进慢性淋巴细胞白血病细胞逃避NK细胞抗肿瘤活性，”血，卷。121，没有。18，pp。3658-3665,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
T.Garcia-Iglesias，A.Del Toro-Arreola，B. Albarran-Somoza等，“低NKP30，NKP46和NKG2D表达以及降低宫颈癌中NK细胞的细胞毒性活性，”BMC癌症，第9卷，第5期。1, p. 186,2009。视图:出版商网站|谷歌学者
V. Groh, J. Wu, C. Yee, and T. Spies，“肿瘤衍生的可溶性MIC配体损害NKG2D表达和t细胞激活，”自然，卷。419，没有。6908，pp.734-738，2002。视图:出版商网站|谷歌学者
A. Clayton, J. P. Mitchell, J. Court, S. Linnane, M. D. Mason，和Z. Tabi，“人类肿瘤衍生的外泌体下调NKG2D表达，”免疫学杂志，第180卷，第1期。11，第7249-7258页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
M. J. Szczepanski, M. Szajnik, A. Welsh, T. L. Whiteside，和M. boyyadzis，“急性髓系白血病患者血清中母细胞来源的微泡通过膜相关转化生长因子-beta1抑制自然杀伤细胞功能，”哈及炎，卷。96，没有。9，pp。1302-1309，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
L.施特劳斯，C.Bergmann，W.善良，J.T. Johnson和T.L.Wentside，“CD4 + CD25highfoxp3 + T细胞的频率和抑制功能在头部和颈部鳞状细胞癌患者的循环中”临床癌症研究，卷。13，不。21，pp。6301-6311,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Salama, M. Phillips, F. Grieu等，“肿瘤浸润的FOXP3+ T调节细胞在结直肠癌中显示了很强的预后意义，”临床肿瘤学杂志第27卷第2期2，第186-192页，2009。视图:出版商网站|谷歌学者
M. K. Brimnes, A. J. Vangsted, L. M. Knudsen等，“多发性骨髓瘤患者中CD4+FOXP3+调节性T细胞和CD14+HLA-DR(-)/低骨髓源性抑制细胞水平升高和树突状细胞水平降低”。斯堪的纳维亚免疫学杂志，卷。72，没有。6，pp。540-547，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
M.Szajnik，M.Czystowska，M.J.Szczepanski，M.Mandapathil和T.L. Whiteide，“肿瘤衍生的微泡诱导，扩张和上调人类调节T细胞（Treg）的生物活性，”《公共科学图书馆•综合》，第5卷，第5期。第7条e11469, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
G. Pawelec，C. P. Verschoor和S. Ostrand-Rosenberg，“髓鞘衍生的抑制细胞：不仅肿瘤免疫力，”免疫学中的边疆，第10卷，第1099页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
W.Anani和M.R.Shurin，“靶向癌症中霉菌衍生的抑制细胞”，“实验医学与生物学进展，卷。1036，pp。105-128,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
E. Safari，S.Ghorghanlu，H.Ahmadi-Khiavi，S. Mehranfar，R.Rezaei和M. Motallebnezhad，“霉菌衍生的抑制细胞和肿瘤：当前的知识和未来的观点”，“细胞生理学杂志号，第234卷。7，pp。9966-9981,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
Tian, H. Shen, Z. Li, T. Wang, S. Wang，“tumor -derived exosomes, myelid -derived suppressor cells, and tumor microenvironment，”血液学与肿瘤学杂志，第12卷，第2期1，p。84,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
A. Jayakumar和A. L. M. Bothwell，《骨髓源性抑制细胞的功能多样性:癌症的多任务hydra》，免疫学杂志第203卷第2期5, pp. 1095-1103, 2019。视图:出版商网站|谷歌学者
X. Guo，W. Qiu，Q..Liu等，“缺氧诱导的胶质瘤外泌体通过MIR-10A / RORA和MIR-21 / PTEN途径的”免疫抑制胶质瘤外泌体的免疫抑制作用“，oncogene.，第37卷，第2期31, pp. 4239-4259, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
W. ren，X. R.张，W.B.Li等，“ExosoMal miRNA-107诱导胃癌中的骨髓衍生的抑制细胞膨胀”，“癌症管理与研究，卷。第11卷，pp。4023-4040,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
K. E.Kunigelis和M. W. Graner，“癌症免疫肿瘤外泌体（Tex）的二分法：这一切都在上下文中？”疫苗，卷。3，不。4，pp。1019-1051,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
J. M. Tran Janco, P. Lamichhane, L. Karyampudi, and K. L. Knutson，“肿瘤浸润树突状细胞在癌症发病机制中的作用”，免疫学杂志，卷。194，否。7，pp。2985-2991,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
“肿瘤外泌体阻断树突状细胞成熟以降低T细胞免疫应答，”宁玉玲，沈克明，吴秋琴等，“肿瘤外泌体阻断树突状细胞成熟以降低T细胞免疫应答，”免疫学信件，卷。199，pp。36-43,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
R. Valenti, V. Huber, M. Iero, P. Filipazzi, G. Parmiani，和L. Rivoltini，“肿瘤释放的微泡作为免疫抑制的载体:图1，”癌症研究，卷。67，没有。7，pp。2912-2915，2007。视图:出版商网站|谷歌学者
M. Baj-Krzyworzeka, B. Mytar, R. Szatanek等人，“大肠癌来源的微泡调节人类单核细胞向巨噬细胞的分化，”翻译医学杂志第14卷第2期1, p. 36, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
A. E. Mengos, D. A. Gastineau, M. P. Gustafson，“CD14+HLA-DRlo/阴性单核细胞:抑制癌症免疫治疗反应的免疫抑制表型”，免疫学中的边疆，第10卷，第1147页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
N. Javeed, M. P. Gustafson, S. K. Dutta等，“胰腺癌中免疫抑制CD14+HLA-DRlo/ neg单核细胞升高，并由肿瘤来源的外泌体“启动”，”onchoimmunology，第6卷，第2期1、article e1252013, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
L. CZERNEK，A.Chworos和M. Duechler，“细胞外囊的摄取受髓细胞分化状态的影响”斯堪的纳维亚免疫学杂志，第82卷，第2期6、2015年。视图:出版商网站|谷歌学者
T.L. Whiteide，“肿瘤衍生的外泌体及其在癌症进展中的作用”临床化学研究进展，第74卷，第103-141页，2016。视图:出版商网站|谷歌学者
V. Ciravolo, V. Huber, G. C. Ghedini等人，“her2过表达外泌体在抗曲妥珠单抗治疗中的潜在作用，”细胞生理学杂志，卷。227，没有。2，pp。658-667,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
C. Battke, R. Ruiss, U. Welsch等人，“肿瘤外泌体抑制肿瘤反应性抗体对肿瘤细胞的结合并减少ADCC，”癌症免疫学，免疫疗法，卷。60，否。5，pp。639-648，2011年。视图:出版商网站|谷歌学者
B.遗迹，M. Najafi和K. Mortezaee，“CD8（+）CD8（+）癌症免疫治疗中的细胞毒性T淋巴细胞：审查”细胞生理学杂志号，第234卷。6, pp. 8509-8521, 2018。视图:谷歌学者
M. Poggio, T. Hu, C. C. Pai等，“抑制外泌体PD-L1诱导系统性抗肿瘤免疫和记忆，”细胞第177期2，pp.414-427.E13,2019，E13。视图:出版商网站|谷歌学者
W.侯，Q.元，X. Yuan等，“靶向编程死亡1和酪氨酸 - 蛋白激酶的新型四价双特异性抗体用于治疗胃癌，”临床实验的新药，第37卷，第2期5，PP。876-889,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
J.Gao，X. Qiu，X. Li等，“血浆外泌体TIM-3和Galectin-9中的表达谱和临床价值在非小细胞肺癌中，”生物化学和生物物理研究通信，卷。498，没有。3，pp。409-415,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
J. Domagala-Kulawik，“分子病理学的新前沿”，前面地中海(洛桑)(一九九九年)，第6卷，第284页。视图:出版商网站|谷歌学者
F. R. Hirsch，A. Mcellehinny，D. Stanforth等，“Pd-L1用于肺癌的免疫组织化学测定：蓝图PD-L1 IHC测定项目的第1阶段的结果，”胸肿瘤杂志，第12卷，第2期2, pp. 208-222, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
F.Xie，M.Xu，J.Lu，L.毛和S. Wang，“外泌体PD-L1在肿瘤进展和免疫疗法中的作用”分子癌第18卷第2期1，p。146年，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
D. R. Camidge，R.C. doebele和K.M.Kerr，“比较和对比NSCLC的预测生物标志物和对比的预测生物标志物和靶向治疗的NSCLC”自然评论。临床肿瘤学，卷。16，不。6，pp。341-355,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
K. M. Kerr，M. S. Tsao，A.G. Nicholson等，“Degressed Death-Ligand 1免疫组织化学在肺癌中：在这种州是什么？”胸肿瘤杂志，第10卷，第5期。7，pp。985-989,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
D. W. Greening, S. K. Gopal, R. Xu, R. J. Simpson，和W. Chen，“外泌体及其在免疫调节和癌症中的作用”，细胞与发育生物学研讨会，卷。40，pp。72-81,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
N.Seo，K.Akiyoshi和H. shiku，“外鼻血药介导的肿瘤免疫学监管”癌症科学，卷。109，没有。10，pp。2998-3004,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
L. LUGINI，S. CECCHETTI，V.HUBER等，“人NK细胞衍生出外泌体的免疫监测性质”，免疫学杂志第189卷第1期6, pp. 2833-2842, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
J. Li，S. Huang，Z. Zhou等人，“来自Raav / AFP转染的树突细胞的外来源性出现针对肝细胞癌的特定T细胞介导的免疫反应”癌症管理与研究，卷。第10卷，pp。4945-4957,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
“树突状细胞来源的外泌体诱导原位肝癌小鼠模型的肿瘤消退，”肝脏病学杂志，卷。67，没有。4，pp。739-748,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Neviani, P. M. Wise, M. Murtadha等，“自然杀手衍生的外泌体miR-186抑制神经母细胞瘤生长和免疫逃逸机制”，癌症研究，第79卷，第5期。6，页1151-1164,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
L. Elsner, V. Muppala, M. Gehrmann等，“热休克蛋白HSP70促进小鼠NK细胞对表达可诱导NKG2D配体的肿瘤的活性，”免疫学杂志第179期8，页5523-5533,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
B. M. Bell，I. D. Kirk，S. Hiltbrunner，S.Gabrielsson和J. J.Bultema，“设计师Exosomes作为下一代癌症免疫疗法”纳米，第12卷，第2期1, pp. 163-169, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
S. A. Kooijmans，P.Vader，S. Van Dommelen，W.Van Solle和R. M. Schiffelers，Exosome模仿：一类小型药物递送系统，“国际纳米医学杂志，卷。7，pp。1525-1541,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
马绍利，尤塞菲，刘志强，刘志强。Ahadi, F. Molaei, and S. K. Alahari，“外泌体:成分、生物发生和癌症转移和耐药性的机制”，分子癌第18卷第2期1，第75页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
V. Huber，V.Vallacchi，V.Fleming等，“肿瘤衍生的MicroRNAS诱导骨髓抑制细胞并预测黑色素瘤中的免疫疗法抗性，”临床调查杂志，第128卷，第128号12, pp. 5505-5516, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
K. Nakamura, K. Sawada, Y. Kinose等人，“外泌体通过CD44转移到腹膜间皮细胞促进卵巢癌细胞侵袭”分子癌研究，卷。15，不。1，第78-92,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
P. Zheng，L. Chen，X. Yuan等，“肿瘤相关巨噬细胞衍生的miR-21的外泌体转移赋予胃癌细胞中的顺铂抗性”实验与临床癌症研究杂志第36卷第2期1，p。53,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
L. Zhang and D. Yu，“癌症发育，转移和免疫中的外泌体，”Biochimica et Biophysica Acta。关于癌症的评论，第1871卷，第2期2，页455-468,2019。视图:出版商网站|谷歌学者
W. Chen，J. Jiang，W. xia和J. Huang，“肿瘤相关的外来瘤有助于肿瘤促进微环境：一种免疫视角，”免疫学研究杂志， vol. 2017, Article ID 1073947, 10 page, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
Liu Y.， Gu Y.， Cao X.，“肿瘤免疫中的外泌体”，onchoimmunology，第4卷，第4期。9，第21027472，2015年。视图:出版商网站|谷歌学者

免疫学研究杂志

促进癌症免疫训练的策略

摘要