炎症在整个队列中预后较差，但在三阴性亚型乳腺癌患者中预后较好

摘要

炎症与癌症有关，但对于乳腺癌来说，炎症是问题的一部分还是解决方案的一部分仍然是一个有争议的问题。我们的团队和其他人已经证明，炎症会加重癌症的恶化;然而，一些人认为炎症可能支持免疫细胞浸润并抑制癌症。我们将Molecular Signatures Database Hallmark炎症反应基因集的基因集变异分析定义为炎症途径评分，并分析了来自4个乳腺癌队列(METABRIC、TCGA、GSE25066和GSE21094)的共3632个肿瘤。在整个乳腺癌队列中，高分肿瘤与侵袭性临床特征相关，如更差的疾病特异性生存率、更高的诺丁汉组织学分级和更年轻。与其他亚型相比，三阴性(TNBC)、基础亚型和正常亚型的炎症评分显著更高，这表明高水平炎症的不利影响可能是因为它包含了更具有侵略性的亚型。相反，TNBC得分越高，生存率越好。得分高的TNBC不仅丰富了IFN-α干扰素-γ应答、IL-2/STAT5信号转导、异体移植排斥反应、补体、p53通路、活性氧、凋亡以及TNF-α信令，IL6-JAK-STAT信号，TGF-β信号传导，凝血，血管生成，EMT，喀斯特和PI3K-AKT-MTOR信号基因集。高分主要与良好的抗癌免疫细胞浸润、白细胞分数、TIL局部分数、淋巴细胞浸润、IFN-有关γ反应,TGF -β反应和细胞溶解活性评分。虽然炎症通路评分与新辅助治疗反应无关，但它与免疫检查点分子的表达有关。总之，炎症在整个乳腺癌队列中预后较差，但在TNBC中预后较好，这与良好的抗癌免疫反应和免疫细胞浸润有关。

1.介绍

炎症和癌症之间的联系在1863年首次被提出[1]但是，然而，炎症是否加重或癌症仍然是迄今为止辩论的问题。外科医生William Coley观察到患者的癌症的回归，感染红绿腺和注射细菌毒素，以1891年在1891年治疗癌症，称为“Coley Toxin”[2］．另一方面，已知慢性炎症可以增加癌症发育的风险，例如炎症性肠病中的结肠癌[3.］．最近，我们发表了由鞘氨醇激酶1 (S1P) (sphk1.）在乳腺癌中，信号通过S1P受体1（S1PR1)，并激活白细胞介素-6的扩增环(IL-6.)和肿瘤坏死因子α（TNFα.)，它会促进肺转移，恶化生存率，并增加对治疗的耐药性[4.-6.］．

炎症的确切性质涉及患有抗癌和刺激的效果[7.］．肿瘤浸润性高密度T细胞（TILS）是患者更好的存活率的强预测因子[8.那9.]，而调节性T细胞的丰度与预后不良有关[10］．M1巨噬细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ)，具有抗癌作用，而浸润肿瘤的M2巨噬细胞是癌原性的，与肿瘤生长和转移有关[11.-13.］．据报道，炎症细胞如T辅助型（Th1）细胞的浸润是乳腺癌患者更好存活的预测因子[14.-16.］．促炎细胞因子具有类似的含糊不清的作用;高剂量白细胞介素-2（IL-2）已被用于治疗黑素瘤，而TNFα.与侵袭性乳腺癌生物学有关[17.]及其抑制剂，依那西普目前在转移性乳腺癌的II期临床试验中进行了测试[18.］．这些炎症介质直接影响癌症和间质细胞，并促成癌症的几个特征，如促进上皮-间质转化(EMT)和癌细胞转移[19.那20.］．基于生物标志物的分子表达，乳腺癌临床分为亚型：雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。ER-阳性乳腺癌构成最常见的亚型，代表约70％的乳腺癌，与其他亚型相比具有相对更好的存活。另一方面，已知三阴性乳腺癌（TNBC），最侵略性的亚型，伴随着基质中的炎症，比其他亚型更频繁地渗透免疫细胞[21.];然而，炎症是问题的一部分还是解决方案的一部分，也要在这种情况下确定。

研究炎症在癌症中的作用的挑战之一，尤其是在临床环境中，是量化炎症的困难。目前，炎症通常通过苏木精伊红染色(H&E)或免疫组化(IHC)病理分析浸润单核细胞数量来评估[22.那23.］．考虑到炎症中涉及的细胞和细胞因子种类繁多，除了对病理定量的主观性质的担忧外，数几种类型的免疫细胞是否能彻底了解炎症的整个情况也非常值得怀疑。

最近，我们利用肿瘤转录组的基因集变异分析(GSVA)报道了信号通路在癌症中的临床相关性。GSVA分析与通路相关的数百个基因作为一个分数来估计通路的激活程度。我们已经报道了喀斯特在TNBC中的信令[24.]以及G2M细胞周期途径在雌激素受体 - （ER）阳性乳腺癌中的作用[25.］．基于gsva的路径评分方法考虑了基因间的协调，降低了模型的复杂性，提高了预测模型的解释力。

在这里，我们假设基于肿瘤转录组200个炎症途径相关基因的GSVA的炎症途径评分评估，伴有侵袭性癌症生物学和更糟糕的存活率评估。

2。材料和方法

２.１.乳腺癌队列及其数据

TCGA-BRCA的肿瘤基因组分析及临床信息（ ）[26.]和代谢( ）[27.提供了CBIO癌基因组门户的群组[28.］．此外，我们使用美国国家卫生研究院的基因表达综合症（Geo）储存库提供的标准化肿瘤基因组和临床资料。对于具有多个探针的基因，使用平均值。为日志转换基因表达数据₂在所有的分析。我们使用了Shi等人(GSE20194; ）[29.]和symmans等人。（GSE25066; ）[30.]探讨炎症评分与Neoadjuvant化疗治疗响应的关联。

２.２.基因表达分析

我们利用基因集变化分析（GSVA）方法[31.]测量Msigdb Hallmark系列的炎症反应基因集的GSVA评分作为Msigdb Hallmark系列的GSVA评分[32.]使用GSVA Biocuconsiond包（版本3.10）。在队列内的中值值用于分配低炎症性途径分数。正如我们之前报道的那样，GSEA分析中的假发现率（FDR）在GSEA分析中的统计学意义少于0.25（LAVA版本4.0）[33.-47.］．

2.3。其他

R软件(版本3.6.2,R项目的统计计算)和Excel(版本16的Windows;使用Microsoft, Redmond, WA)进行mRNA数据分析并制作图表。超过炎症评分中位数的患者视为高炎症评分组，其余患者分为低炎症评分组。患者按AJCC分期(I-IV期)、肿瘤大小(T1-4期)、淋巴结转移(N0-3期)进行分组比较分析。我们采用log-rank检验和Kaplan-Meier法检测其与无病生存(DFS)、疾病特异性生存(DSS)、总生存(OS)和炎症通路评分的关系。采用log-rank检验比较两组患者生存分析的差异。xCell算法基于肿瘤mRNA数据对浸润免疫细胞进行肿瘤组成分析[48.］．统计显着性被认为是 差异结果。方差分析（ANOVA）或Fisher的确切测试用于在组之间提供统计学比较。在数据图中，tukey键盘键显示中位数和级别级别值。

结果

３.１.在整个乳腺癌队列中，高炎症通路评分与较差的临床特征相关

我们将MSigDB (Molecular Signatures Database) Hallmark炎症反应基因集的GSVA评分定义为炎症通路评分(见补充表)1对于基因组中包含的基因）。群组通过中位值分为高分群体。我们假设高度的炎症与乳腺癌的临床侵蚀性有关，致残的存活率。为了测试这一假设，我们分析了疾病特异性（DSS），无疾病（DFS）和高与低炎症途径分数组的总存活（OS）（图1（a）)．高分组的DSS较差( ），但不包括DFS ( ）或者操作系统( ）在乳腺癌国际联盟（Metabric）队列的分子分类中。我们接下来检查了炎症分数与侵袭性乳腺癌的临床特征之间是否存在关联。美国先进的癌症（AJCC）癌症癌症中癌症癌症癌症癌症分期明显高，但不在癌症基因组地图集（​​TCGA）队列中（图1（b）； 和 那分别）。该得分也没有与TCGA队列中的肿瘤大小（病理T类）或淋巴结转移（病理N类）有关（图S1A.)．另一方面，在两个队列中，高诺丁汉病理分级的炎症评分均较高 )．此外，炎症评分在较年轻的患者中显着高，年龄少于40岁，众所周知，已知具有侵略性的癌症生物学，但不在TCGA队列中（图1（b）；元 那, TCGA )．因为脂肪组织的数量可能对与肿瘤相关的免疫反应类型有很强的影响[49.]，我们利用TCGA队列的现有数据( )．BMI炎症得分没有显着差异（图S1B.； )．

鉴于脂质介质S1P与癌症和炎症有关，研究人类乳腺癌队列中S1P信号通路相关基因的表达与炎症评分之间的关系是很有意义的。SphK1的高表达，将S1P输出到细胞外，与较高的炎症评分相关，在两个队列中具有惊人的一致性(图)1（c）；这两个 )．在协议中，鞘氨醇激酶2（SPHK2.低表达肿瘤通常导致SphK1表达的代偿性增加，在两组中也与较高的炎症评分相关 )．此外，在高水平表达S1P受体1 (S1PR1），已知参与细胞生长，迁移和血管生成的S1P特异性受体（两者 )．

鉴于高炎症评分和侵略性临床特征的显着关系，研究乳腺癌员的亚型是否与得分感兴趣。实际上，我们发现，与IHC定义的其他亚型相比，TNBC，炎症评分在众所周知的最侵略性亚型中显着较高，其在元质量和TCGA队列中一致（图1（d）；这两个 )．炎症评分在基础亚型和正常亚型的PAM50分类中也显著较高，这些亚型在临床上被认为具有侵袭性，在METABRIC和TCGA队列中同样如此(图)1（d）；这两个 )．这些结果表明，炎症与乳腺癌侵蚀性有关，并且最有可能因侵袭性TNBC亚型而炎症高群体。

3.2。TNBC患者的高炎症评分与更好的生存有显着相关

在整个乳腺癌队列中，炎症与侵袭性肿瘤和更坏的结果最有可能相关，因为炎症评分高的组包括大多数TNBC，这是已知的最侵袭性的亚型。因此，在每个亚型中研究炎症和肿瘤侵袭性的关系是很有意义的。我们使用诺丁汉病理分级作为肿瘤侵袭性的替代指标，发现在任何亚型中，分级和炎症评分之间都没有关联(图)2（a）)．我们还研究了TNBC亚型炎症评分与年龄的相关性，但在TCGA和METABRIC队列中均未发现显著相关性(图)S2)．有趣的是，高炎症分数与TNBC的更好存活率显着相关（DSS，DFS，OS; 那0.062, 0.015)，其他亚型无统计学差异(均无统计学意义)(图2（b）)．这些研究结果表明，TNBC的极高炎症与良好的癌症生物学有关。

3.3。高炎症途径分数显着富集TNBC中有利和不利的免疫相关基因套装

我们假设炎症评分高的TNBC与良好的抗肿瘤免疫活性相关，因为它与更好的生存有关。为了验证这一假设，在TNBC中进行了贺曼基因集富集分析(GSEA)。炎症通路评分高的肿瘤显著富集了许多有利的免疫相关的Hallmark基因集，例如干扰素-γ的反应,IL2 Stat5.信令，干扰素-α反应，同种异体移植抑制，补体，P53途径，反应性氧和细胞凋亡（图3（a）)．有趣的是，高炎症评分也丰富了不良通路基因集，如TNF.-α信号通知nfkb.那白细胞介素6木菠萝统计信令，TGF.-β信号，凝血，血管生成，上皮间充质转换（EMT），喀斯特发出信号，和PI3K AKT MTOR信号(图3（b）)．这些发现在METABRIC和TCGA队列中是非常一致的。这些结果表明，炎症与有利和不利的反应都相关，这些反应很可能错综复杂地交织在一起，并导致TNBC中环境依赖的临床结果。

3.4。高炎症途径评分与TNBC中有利的抗癌免疫细胞浸润有关

由于高炎症评分组具有丰富的免疫应答基因集，因此确定哪些类型的免疫细胞浸润于高炎症TNBC肿瘤是很有意义的。我们在补充图中显示了癌细胞与抗癌和抗癌免疫细胞的相互作用S3.．使用了xCell算法，该算法通过大体积肿瘤的基因表达数据估计免疫细胞组成。我们发现抗肿瘤免疫细胞:CD8显著升高⁺T细胞CD4⁺内存T细胞，M1巨噬细胞和树突细胞（DC）以及B细胞和血浆细胞，在Metabric和TCGA队列的高炎症途径分数组中渗透（图4(一)和4（c）)．虽然在METABRIC队列中，高炎症评分组也与癌前免疫细胞、调节性T细胞、T辅助2型(Th2)细胞和M2巨噬细胞相关，但在TCGA队列中没有重复这个结果(图)4 (b))．

为了进一步研究炎症通路评分与癌症免疫之间的关系，我们进一步分析了其与此前报道的其他几个评分的相关性[50那51］．细胞溶解度得分（Cyt）在炎症和TCGA始终如一的炎性分数高组中显着增强，这表明炎症高群体中存在整体免疫细胞（图4（c）)．白细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)局部细胞、淋巴细胞浸润及干扰素-γ反应以及TGF-β.高炎症分数组响应评分均显着较高，与GSEA的结果一致3.和4（d）．此外，高炎症评分与高T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR) Shannon评分显著相关，这代表了被认为是有益的TCR和BCR多样性(图)4（d）)．综上所述，与低评分组相比，高炎症通路评分的TNBC与增强的免疫反应和有利的抗癌免疫细胞相关。

3．5．炎症通路评分与新辅助化疗(NAC)反应无关，而与免疫检查点分子表达有关

众所周知，具有高浸润的肿瘤对NAC具有更好的反应[52-54］．鉴于数字结果3.和4.，我们假设炎症途径评分是NAC反应的预测生物标志物。然而，与我们的期望相反，得分并未与NAC的病理完全反应（PCR）率与任何乳腺癌队列的病理完全反应（PCR）率联系起来（图5（a）)．

最近，人们对使用免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌越来越感兴趣[55］．因此，在METABRIC和TCGA队列中检测了评分和免疫检查点分子表达之间的关系。被特异性抑制剂靶向的大多数免疫检查点分子的表达，如PD-1，PD-L1， 和CTLA-4，与两组患者TNBC的炎症评分呈正相关(图5（b）)．这些结果表明炎症通路评分高的肿瘤可能与免疫检查点抑制剂的反应有关，而评分与NAC反应无关。

4.讨论

在这里，我们使用来自多个乳腺癌患者队列的肿瘤转录组，研究了炎症水平(确定为Hallmark炎症反应基因集的GSVA评分)与乳腺癌侵袭性、生存和治疗反应之间的关系。在整个乳腺癌队列中，炎症通路评分高的肿瘤与侵袭性临床特征相关，如更差的DSS、更高的诺丁汉组织学分级和诊断时更年轻。与其他亚型相比，TNBC亚型、基础亚型和正常亚型的炎症评分显著高，这表明高水平炎症的不利影响可能是因为它包含了一种侵袭性亚型。相反，TNBC内的高炎症评分与较好的DSS和OS显著相关。炎症通路评分高的TNBC不仅丰富了IFN-等抗癌免疫通路α干扰素-γ应答、IL-2/STAT5信号、异体移植排斥反应、补体、p53通路、活性氧、凋亡，以及肿瘤坏死因子-等癌前通路α信号通路通过NFkB、IL6 JAK STAT、TGF-β信号传导，凝血，血管生成，EMT，喀斯特PI3K, AKT, MTOR信号通路。高炎症通路评分与肿瘤免疫微环境中抗癌免疫细胞浸润有利相关。此外，高炎症通路评分TNBC还与其他各种免疫相关评分相关，包括白细胞分数、TIL局部分数、淋巴细胞浸润、IFN-γ响应和tgf-β响应分数以及CYT。虽然炎症通路评分与新辅助治疗反应无关，但它与免疫检查点分子的表达有关。

由于其机制的复杂性，炎症是否加重或调和乳腺癌还不能一概而论。本研究小组此前曾报道，由于IL6和NFkB的放大循环，一种脂质介质S1P将炎症和癌症联系在一起[3.那6.］．这导致我们的以下发现，S1P在炎症介导的乳腺癌进展和转移中发挥着关键作用[5.］．在目前的研究中，我们首次在人类乳腺癌中证明了炎症升高与s1p信号基因的高表达显著相关，例如sphk1.和S1PR1．

在目前的研究中，我们已经表明，炎症在乳腺癌中的临床影响依赖于环境，亚型特异性评估是必要的。我们发现炎症的临床相关性在整个乳腺癌队列和TNBC之间是相反的。乳腺癌的三种主要亚型(雌激素受体(ER)和孕激素受体- (PR)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达和TNBC)具有不同的临床特征和结局[56］．这可能是由于影响生存和治疗反应的免疫细胞渗透的差异[57］．具体地，TNBC是最侵略性的亚型，众所周知是将炎症和免疫细胞浸润升高至其被一些作为“免疫调节亚型”描述的点[58那59］．我们发现，炎症升高与侵袭性癌症生物学和全乳腺癌队列低生存率相关，最可能是因为它反映了TNBC的纳入。然而，TNBC中炎症升高与更好的生存率相关，这很可能是由于有利的抗癌免疫细胞(如高IFN-)的浸润，使免疫反应途径丰富γCD8的反应和细胞分解活性和浸润⁺T细胞。我们的结果表明，炎症可以引起有利或不利的免疫反应，其临床影响取决于哪种免疫反应发生在哪些肿瘤中，尽管我们的结果表明，极端的炎症可能对乳腺癌有益。这进一步表明，分析每个癌症患者的炎症状态，而不是简单地评估是否有炎症，对于乳腺癌的治疗是很重要的。我们的炎症通路评分，测量每个患者肿瘤的炎症程度，可能成为未来乳腺癌管理的有用工具。

免疫检查点抑制剂如抗 -PD-1 / PD-L1和CTLA-4抗体增加了另一种治疗方法，免疫疗法，以对抗乳腺癌[55］．遵循Impassion130试验，美国食品和药物管理局批准atezolizumab，一个抗议PD-L1抗体，联合白蛋白-紫杉醇治疗转移性TNBC [60那61］．然而，只有一小部分乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应[62］．因此，适当的患者选择仅治疗可能应对的患者是最有效的管理策略的关键，不仅可以最大限度地提高免疫疗法的益处，而且避免副作用和不必要的医疗费用。在我们的研究中，我们发现高炎症途径评分与主要免疫检查点分子的表达显着相关;因此，我们不禁试图推测炎症途径评分可用于预测对免疫检查点抑制剂的反应。

这是第一项证明炎症与全乳腺癌中较差的结果相关的研究，但使用TCGA，METABRIC和GEO队列，在TNBC中具有更好的结果。虽然利用大量公开的独立人乳腺癌基因表达数据集允许一致和可重复的结果，但我们的研究的限制是它是回顾性分析。来自不同来源的多个数据集已验证了我们的发现，但需要额外的实验来证明该机制。在未来的前瞻性临床试验和分子生物学研究中需要进一步验证我们的炎症评分，以便在临床实践中使用。需要进一步分析来研究使用体面样本大小的肥胖和炎症之间的关系。

5.结论

炎症与整个乳腺癌队列的较差的结果有关，但在TNBC中具有更好的结果，与良好的抗癌免疫应答和免疫细胞浸润有关。

缩写

AJCC：	美国癌症联合委员会
DFS：	无病生存
决策支持系统:	疾病特异性生存
呃:	雌激素受体
罗斯福:	错误发现率
GSVA：	基因集变异分析
HER2:	人表皮生长因子受体2
METABRIC:	国际乳腺癌分子分类学联盟
新经济学院:	归一化富集得分
操作系统:	总生存期
聚合酶链反应:	病理完全缓解
PFS:	无进展的生存
TCGA:	癌症基因组图谱
TNBC:	三阴性乳腺癌。

数据可用性

所有与该研究相关的数据都包含在文章中。

的利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

即，K.T, M.O和R.M.负责概念化;K.T, M.O和y.t负责方法论;作案手法负责形式分析;M.O.负责撰写原稿的准备工作;K.T, L.Y，和S.N.负责撰写评论和编辑;kt负责监督;K.T.负责项目管理。

致谢

该工作得到了美国国家卫生研究所的支持，美国，澳门癌症研究所，美国国家癌症研究所，美国国家癌症中心支持罗斯威尔公园综合癌症中心（RPCCC）。

补充材料

表S1: Hallmark炎症反应基因组的成员基因。图S1: TCGA队列中炎症评分与美国癌症联合委员会(AJCC) T-和N-类别以及体重指数(BMI)的关系。图S2: TNBC患者炎症评分与年龄的关系。图S3:癌细胞和抗/抗癌免疫细胞之间相互作用的方案。（补充材料）

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