肝细胞癌的节段性分布与移植肝微血管浸润的关系

摘要

介绍．肝细胞癌(HCC)患者的微血管浸润(MVI)是肝移植和/或肝切除术后不良预后的一个因素。MVI与肝细胞癌的节段位置之间的相关性还有待研究。我们的目的是评估肝细胞癌的节段位置以及与移植肝中MVI、门静脉血栓形成(PVT)的存在以及移植后肝细胞癌复发的相关性。该研究的另一个目的是评估治疗史(消融或经动脉化疗栓塞(TACE))和肿瘤大小与MVI风险的关系。方法．一项单中心回顾性图表回顾，包括98例18岁及以上HCC患者，2012年至2017年在我所行肝移植。我们回顾了HCC肿瘤的放射学影像，移植肝脏的病理发现，以及移植后的随访影像。结果．2012年至2017年，98例HCC患者接受了肝移植。队列的平均年龄为63±8.2岁。男性占75%，白种人占75%。肝硬化最常见的病因是慢性丙型肝炎病毒感染，其次是酒精滥用和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，分别占50%、23%和10%。16%的患者发现微血管侵犯，而PVT和HCC复发的发生率分别为17%和6%。MVI见于10例单灶性肝癌和6例多灶性肝癌。与左侧和多叶HCC相比，右叶HCC有更多的MVI，分别为11%、2%和3%。HCC定位于第8节段时，MVI的百分比高于其他所有节段。肝癌第8节段发生MVI的风险是其他节段的3.5倍(p=0.002)，而第1、3和5节段未发现血管侵犯。 The risk of vascular invasion in untreated HCC is 3 times the risk in treated HCC (P=0.03).结论．我们的数据表明，定位于8节段的肿瘤微血管侵犯的风险最高。HCC肿瘤的大小和数量与微血管浸润风险的增加无关。

1.介绍

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的第二个主要原因[1]。这导致每年超过600,00人死亡以及美国的重大社会经济负担[2]。此外，这些数字还将继续上升，因为HCC目前被认为是美国癌症相关死亡中增长最快的原因，预计在未来20年将持续增长[3.，4]。

即使通过肝切除术或肝移植进行潜在的治疗后，5年内肿瘤复发率仍为70% [5]。微血管浸润(MVI)已被确定为肿瘤复发的独立预测因子[6- - - - - -8]。然而，与可以通过放射性成像检测的大血管侵袭不同，MVI是没有普通诊断标准的组织学诊断[6]。此外，MVI治疗HCC的确切机制和意义尚不明确。

考虑到治疗前MVI鉴定的困难以及对临床结果的强烈影响，在HCC中表征MVI以获得最佳管理至关重要。表征MVI的目前的方法已经针对识别预后因素和评估标准，但没有试图将Coinaud段优势与MVI的HCC病变相关联[6，9，10]。了解肝脏内的解剖偏好和行为可以提供重要的观察和管理信息。在我们的研究中，我们的目标是识别各种肝脏段中是否存在与这些特定肝脏区段中的MVI相关的HCC。

2.方法

2.1。数据源

我们回顾性地审查了18岁以上所有患者的病程，病理学证实肝细胞癌，2012年1月1日至2017年12月31日，在马萨诸塞大学之间。通过使用疾病的国际分类（ICD）肝癌和肝移植的代码，我们能够识别这种患者的队列。该研究得到了马萨诸塞州大学医学院的机构审查委员会的批准，鉴于审查的回顾和脱识性质，获得了同意的HIPAA豁免。审查了每位患者的图表，提取的数据包括群组的一般人口统计特征;年龄，性别和患者的种族。

2．2.病人群

我们对年龄超过18岁的患者进行了单中心回顾性图表回顾研究。89例患者符合以下入选标准:马萨诸塞大学医学中心(UMMC)肝移植后移植肝的病理发现HCC。术后肝细胞癌复发的影像学表现。在移植前期间评估PVT的存在。排除标准定义为随访失败、肝活检或在UMMS之外进行的肝移植、记录不完整以及诊断为肝细胞癌以外。

结果

在2012年至2017年期间，98名诊断为HCC的患者接受了肝移植。患者基线特征见表1．队列的平均年龄为63±8.2岁。男性占该群体的75%。白种人占该群体的75%。肝硬化最常见的病因是慢性丙型肝炎病毒感染，其次是酒精滥用和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，分别占50%、23%和10%。通过比较98例移植肝中MVI的患者特征，发现16例(16.3%)MVI，其中10例为单灶HCC, 6例为多灶HCC。17%的队列中发现门静脉血栓(PVT)。在研究的5年内，6%的队列中HCC术后复发(见表)1）.

进一步比较右叶和左叶MVI显示右叶HCC优于左叶和多叶HCC，分别占11%、2%和3%(见表)2）.我们研究了肝癌的节段特异性定位与MVI的存在之间的关系，结果表明，与所有其他节段相比，8节段HCC的定位与MVI的最高比例相关。第8节段发生MVI的风险是其他节段的3.5倍(p = 0.002)，而第1、3和5节段均未发现血管侵犯。评估本研究的局部区域治疗协会,我们比较了治疗病变与射频消融术和反式动脉化疗栓塞治疗肝癌的风险,发现本研究在未经治疗的肝细胞癌是3次治疗肝细胞癌的风险比率比3和p = 0.03。

4.讨论

肝癌，主要是肝细胞癌，死亡率很高，最近已被列为仅次于肺癌的第二大癌症相关死亡，根据国家癌症研究所(NCI)的报告，在过去十年发病率不断上升[11，12]。对肝癌的治疗方案主要取决于两个因素:肿瘤的特点在大小方面,数字,和血管介入和转移以及潜在的肝脏疾病的严重程度和功能定义的门静脉高压的存在和普通病人的功能状态。根据美国癌症协会的说法，使用TNM系统的肝癌患者的生存率取决于疾病的阶段。高5年生存率(31%)与局限性癌症有关，低5年生存率(3%)与远处转移有关[13]。正如Giannini等人所定义的那样，未经治疗的HCC预后较差，他们研究了600例未经治疗的HCC患者，发现5年生存率为9.1%，晚期的中位生存期为6 - 7个月[14]。手术切除或肝移植仍是治疗的基石,尽管手术技术的改进和围手术期护理,手术切除和移植后长期预后仍不满意,5年复发率切除肝移植术后肝癌估计有70% (15- - - - - -17]。考虑到能够治疗潜在的肝脏疾病以及恶性肿瘤，肝移植比切除手术更受青睐。

确定可能治愈性切除或移植后的预后因素已经被评估，以确定HCC复发风险最大的患者。在多变量分析中，微血管转移的存在已被确定为HCC患者复发和生存的最强的单项预测因子[2]。与宏观血管侵入相比，这是通过各种成像技术可检测的并且包括在许多HCC评分系统中的诊断参数中，MVI难以在术前设置中检测[18]。然而，最近的研究支持其在预测肝癌术后可能治愈的切除或移植的肿瘤复发风险和生存率方面的预后价值[8，19- - - - - -22]。在术前设定中检测MVI状态作为引导治疗的手段的努力已经尝试了扩散加权成像（DWI），乙酰甲酸增强的磁共振成像（MRI）和¹⁸氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT) [23，24]。这些方法的可靠应用尚未得到验证。

为了确定MVI的患病率并将MVI与肿瘤特征联系起来，已经进行了多次综述;然而，这些研究的结果存在很大的差异和矛盾。Zhang等人的一项系统综述发现MVI的患病率范围广泛，从15 - 57.1% [6]。这种差异可以用地理差异和对MVI的定义缺乏共识来解释[6]。他们得出结论，多结节性疾病、HCC肿瘤大小>4厘米(cm)和淋巴结阳性经常与MVI风险增加相关[23]。相反，Jackhete等人发现MVI与HCC多叶受损伤、甲胎蛋白(AFP)水平或肿瘤分化无关[25而Haung等在一项大型队列研究中发现，MVI与AFP>200、肿瘤包封、肿瘤分化和肿瘤大小(>5cm)相关，但与性别、年龄或肝硬化病因无相关性[26]。我们的队列支持huang的发现，因为我们的研究表明MVI与肝硬化的病因、性别或年龄没有关联。我们的研究没有显示MVI与多叶肝细胞癌之间的任何联系。通过比较较小的肿瘤(< 2cm)和较大的肿瘤(>= 2cm)，我们的数据显示MVI与病变的大小没有关联，这与huang的结果相矛盾。这可能是由于平均肿瘤大小的差异，因为我们的队列只包括了根据米兰标准肿瘤大小小于5的移植患者来考虑肝移植。

由于明确说明了MVI术前识别的预后价值，我们试图定义HCC的Couinaud段定位与MVI的后续风险之间的预测关系。在为HCC评估的98个外植入的肝脏中，发现16（16％）展示了与历史系列一致的MVI。Couinaud段的分层，涉及Coinaud段1,3,5和7的HCC肿瘤完全没有与MVI的任何风险有关。尽管段8（2.3cm）的平均平均HCC尺寸小，但我们发现它具有高度相关的MVI（或3.5，P = 0.002）。我们发现，与其他段相比，段8中的MVI的风险是风险的三倍。位于段4,5和8的病变传统上称为中央HCC [27]。中央HCC位置的独特解剖特征，毗邻主要的肝动脉血管结构，有来自左、右肝动脉的双重血液供应，增加了MVI的风险[28]。鉴于我们的数据显示MVI与肿瘤大小无关，且8节段病变整体较小，这支持了8节段MVI风险增加的解剖模型。值得注意的是，我们的研究的一个局限性是，没有比较节段之间的肿瘤生物学差异，因此可能在8节段更具侵袭性的病变可能会影响这个模型。

如上所述，MVI的存在是肝癌复发的重要预测因素之一，研究表明，除手术切除外，辅以TACE或RFA等辅助治疗可以延长患者生存期[29]。我们的数据显示，肝癌局部治疗降低了移植肝中MVI的风险，并假设降低了复发的风险。局部治疗，特别是TACE的好处是有争议的，因为Livoet等人显示，与根治性治疗相比，不能切除的肝癌存活率增加，而Oliveri等人在他的荟萃分析中显示，TACE或经动脉栓塞在不能切除的肝癌中没有好处[30.，31]。尽管在我们的队列中的HCC肿瘤平均大小相对较小，但局部性治疗组表现出显性肝脏中MVI的风险降低。未经处理的HCC中MVI的风险是治疗HCC的风险三次，因此表明甚至更小的尺寸病变仍可能具有MVI，并且可以从新辅助的疗法或佐际中受益，因为它已被证明可以降低MVI的风险。

5.结论

我们的数据表明，位于Couinaud 8段的HCC肿瘤微血管侵犯的风险最高。在我们的一系列患者中，HCC肿瘤的大小和数量与微血管侵犯风险的增加无关。局部治疗，无论是单独、辅助或移植，都可以降低MVI的风险。我们建议进行更大规模的前瞻性研究，以研究局部治疗在降低MVI风险中的作用。

数据可用性

这项研究的数据由马萨诸塞大学医学中心提供。

额外观点

限制。我们的研究具有回顾性资料回顾固有的局限性，而且由于我们只纳入了移植患者，因此不能排除选择偏差。虽然所有数据都是前瞻性和实时记录的，但没有治疗或干预臂，因此不能得出直接的因果结论。由于研究人群的异质性和MVI解剖定义的缺乏一致性，我们的数据与历史系列的比较是有限的。未来还需要进一步的随机对照试验来更彻底地解决这些问题。

信息披露

这些发现在2018 UEG周会议上发表

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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