初级保健延迟对非洲黑种人乳腺癌进展的影响:一项多中心调查

摘要

背景．关于初级保健间隔时间长对乳腺癌的影响的报告很少。尼日利亚和其他中低收入国家的探索性报告显示了有害影响。主要目的是描述长期初级护理间隔对乳腺癌进展的影响，次要目的是描述患者感知的因素作为长间隔的原因。方法．2017年5月至2018年7月，尼日利亚9所高等院校采用了基于问卷的调查。本研究假设大多数患者>停留30天，大多数患者在初级护理间隔期间经历了阶段迁移。使用生存分析技术评估间隔时间长短对肿瘤分期的影响，并使用聚类分析找出患者旅程的亚组。结果．共有237名患者呈现给初级保健人员肿瘤≤5cm（平均3.4±1.2cm）。总共151名（69.3％，95％CI 62.0-75.0）在初级保健间隔保持> 30天。初级保健间隔中阶段迁移的风险为49.3％（95％CI 42.5％-56.3％）。长期间隔的最常见原因是症状错误信息和误诊。聚类分析显示了4个患者经验和旅程的集群：由于距离，长间隔，由于错误信息，由于故意延迟，长期间隔，而不是短暂的间隔准备用于治疗。结论．大多数患者在初级护理间隔时间超过30天。长期的初级护理间隔与更高的阶段迁移风险相关，更多的患者报告了错误的信息和误诊为长间隔的原因。

背景

2018年全球癌症负担现状报告显示，乳腺癌发病率正在迅速赶上肺癌发病率，成为男女混合最常见的癌症[12018年估计有210万新病例。在同一份报告中，乳腺癌是世界上80%以上国家(185个国家中的154个)最常见的癌症[1]以及癌症相关死亡的最常见原因。与其发病率较晚的诊断和治疗相比，中低收入国家（LMICS）遭受不成比例的乳腺癌（BC）死亡率。

负责晚期诊断和治疗LMIC中乳腺癌治疗的因素可能以丹麦癌症延迟描述的三个间隔之一[2]，并在奥胡斯声明采纳[3.]：病人间隔，医生间隔，或该系统的时间间隔。患者间隔是症状的检测和第一医师接触之间的时间;医生间隔是第一医师接触和调查的开始之间的时间;并且系统间隔是调查和处理的开始之间的时间。从第一医师接触到治疗开始连续有两个子部件：初级保健和二级保健间隔[2］．初级护理间隔是在第一次接触医生和转诊之间，二级护理间隔是在转诊和开始治疗之间。研究人员交替使用这一术语，他们通常将间隔称为延迟[4］．首选期限间隔[3.，4］．今后，我们将采用病人、初级护理和二级护理间隔的术语。系统间隔时间是初级和二级护理间隔时间的集合。

在全球范围内进行了系统间隔，[5，6因为高收入国家的卫生保健系统是有组织的，而且通常是高效的，而低收入和中等收入国家的研究人员往往将大多数长时间间隔归咎于患者间隔时间过长[5，7］．不论延长间隔的事件，研究人员认为，长期患者间隔和长的总间隔（检测到治疗间隔）上带负肿瘤进展，治疗成本，和外科手术的灵活性影响。长系统间隔也应是从公知的关联有害判断。令人惊讶地，对系统的时间间隔报告方面是冲突[6，8- - - - - -11.］．尽管一些研究人员得出结论，长时间的初级保健间隔是有害的[10.，12.，13.]，其他人在乳腺癌的一些延长系统间隔和结果的某些情况下没有明确说明。afzelius等。在对7000多种乳腺癌患者的研究中，报告称，长度超过15天的医生间隔与更好的预后相关，他们认为医生区分更具侵略性肿瘤的侵略性的能力解释了它们的结果[14.］．Sainsbury等人的另一项研究发现，没有证据表明系统间隔超过90天会对生存率产生不利影响[15.］．Redaniel等人2013年的独立研究[16.和Bleicher et al. 2016 [11.]，关联手术等待时间和生存，发现诊断后60天内的等待时间更长，没有显着影响生存。

对乳腺癌进展的各种间隔对乳腺癌进展的影响是很少的，并且对系统间隔的研究是罕见的。尽管如此，来自二次分析的安装证据表明，在系统间隔中的事件日益增长的贡献到长期间隔[17.]和中低收入国家的乳腺癌进展或阶段迁移[18.］．Ayoade [19.等等。在尼日利亚归因于初级保健中的事件的后期介绍率的32％增加。同样在尼日利亚，Akinkolie等人。[20.报道更短的时间来专门介绍谁直接呈现给肿瘤科医生相比，那些访问一个初级保健提供者后，谁提出的患者中，和Ezeome等。[21.]报道了72.4%的乳腺癌患者存在较长的初级保健间隔时间。在加纳，Clegg-lamptey等人[22.]报告说，事先咨询医生是导致长时间间隔的最常见原因，在印度，Chintamani等人[23.据报道，与乳腺癌患者的延长时间相关的重要因素是有关的系统。

本研究的主要目标是描述初级护理间隔时间长短对尼日利亚患者乳腺癌进展的影响，次要目标是描述患者感知和报告的因素作为长间隔时间的原因。

2.方法

2.1。设计和设置

该研究是北中北部和尼日利亚西南部9公共三级卫生机构的基于横断面问卷调查。在研究时，尼日利亚专业覆盖率有限，医疗保健交付是多元化的。BC患者转诊没有功能议定书。因此，患者的偏好指示他们选择的医务人员。研究机构接受了自我推荐，来自个别卫生人员的推荐，或公共中小型卫生医院和私立医院的推荐。

2.2。数据集合

在获得参与机构和受访者的道德审查委员会的道德审查许可后，经过培训的助理通过面对面访谈，向受访者发放半结构式问卷。作者对问卷的面部效度和内容效度进行了调查，并对30例乳腺癌患者进行了初步研究。收集的信息包括被调查者的社会人口学、乳房改变的回忆、乳腺癌治疗的知识、第一次常规接触的时间、专家接触的时间、发现时肿瘤大小的估计、第一次咨询医疗保健提供者(FHP)时的接触情况以及到达专家诊所时的情况。

从首次症状发现到进入专科诊所这一连续过程中，估计的肿瘤大小/分期的变化构成了主要变量。其他感兴趣的变量包括指定的家庭保健计划和所访问的保健人员人数、到专家诊所的距离以及延迟的原因。这些区间的操作定义是根据以往研究的定义改编的[2，3.，24.］．患者间隔是从检测到第一乳房变化到第一个正统医学咨询的时期，初级保健间隔是从第一个正统咨询到达专业诊所的时期，并症状检测到专业诊所是从症状检测到到达的时期在专业诊所。间隔有日子，数周或数月。为了计算间隔，在数周内乘以7的录像，并乘以数月制作的录像乘以30.如果患者间隔超过60天，则初级保健间隔超过30天，如果初级保健间隔超过30天，则为6。症状检测到专业间隔超过90天

受访者在抵达专家诊所后的四周内接受采访，以尽量减少回忆偏差，并帮助他们回忆起回忆期间发生的重要的个人、社会、地区或国家事件。访谈用患者的母语进行，或被访者首选英语。

面试官将调查问卷作为时间表进行。关于肿块检测和尺寸的具体问题包括以下内容：提请注意肿块;多久以前被注意到了;请使用数字或拳头估计肿块的大小。有关人员磋商的具体问题包括：首次访问哪个东正教人员接受治疗;FHP对调查或治疗的指令是什么;为什么在这里延迟延迟（专业诊所）。关于意识的具体问题包括以下内容：在注意到第一个症状之前对乳腺癌的认识;对乳腺癌治疗的认识;对治疗乳腺癌治疗的人的认识。

肿瘤大小（T）估计是使用T1-3在美国癌症联合委员会分期乳腺癌病期的替代品。患者估计通过使用他们的方阵，手指或握紧拳头（多个）所感知的肿瘤大小。然后显示的大小估计上标志着厘米的尺子。该患者在检测到估计尺寸，在与FHP接触所需，并在专家门诊的到来。肿瘤估计在专家门诊到来的尺寸是目前肿瘤大小（被动消除）。该患者的病历被认为是不可靠的，排除在外，如果电流的大小感知超过从物理测量，并在专科门诊主治医生记录的情况下，注意大小2厘米不同。

２.３.抽样

根据尼日利亚的一份报告，大约72.4%的BC患者在第一次接触医生和开始治疗之间拖延了超过3个月[21.］．假设是大多数患者停留> 30天，大多数经历了初级保健间隔的阶段迁移。所需的样品大小为215名受访者，基于样品尺寸计算，以预先精度为5％和90％（1.64）的描述性横截面研究的样本尺寸计算（T≤5cm（T1＆T2尺寸）），达到FHP）置信水平。在预期10％的非响应时，样品大小增加到237.抽样是2017年5月至2018年5月之间的有目的的便利方法。招聘仅包括新诊断的连续同意女性患者。心理丧失能力和语言的障碍是排除标准。不能估计其肿瘤大小的患者被排除在外。患有双侧肿瘤的患者被抓获曾经基于第一部分注意到。排除标准包括在抵达第一个医疗护理人时感知肿瘤大小> 5cm（T3尺寸）的患者，因为它们已经基于暂存方法达到了最大的肿瘤大小。因此，疾病进展不能仅根据肿瘤大小的变化来评估。

２.４.统计分析

收集到的信息通过Microsoft Access表格编码并转入专门设计的2016 Microsoft Access数据库。采用EasyR、免费统计软件和SPSS version 20进行统计分析。

使用配对T检验比较了与FHP接触与特殊诊所的肿瘤大小之间的变化。使用生存分析技术分析阶段迁移。阶段迁移的风险（概率）在置信范围内。通过聚类分析完成探索性多变量分区以找到与初级保健间隔长度相关的患者簇。对于群集分析，首先用于探索数据的分层附下方法[不需要预先限定子组的数量]，然后使用唯一数字的升序排序后使用K-means分区进行群集优化群集。用于聚类的变量是Dispotom化的虚拟编码值以下：提供程序间隔（≤30天（0）/> 30天（1）），FHP指令（正确（0）/不正确（1）），FHP的肿瘤大小触点（≤3cm（1）/> 3cm（0）），访问的正统人数（1（0）/> 1（1）），驾驶到专家（≤60分钟（0）及以下/> 60min（1））和年龄（≤40岁（1）/> 40年（0））。描述性统计数据是平均值，中位数和四分位数。长时间间隔的原因在频率表中。推理统计的P值设定为5％。

结果

在接近427名被调查者后，共有237名被调查者的肿瘤大小估计为≤5cm。本报告列出分析的237份答复的结果。在190被记录,12时都无法描述的大小肿块检测和在当天抵达,8无法描述的大小仅当天,和170年肿瘤已超过5厘米在到达当天(抵达当天与T1或T2疾病为56% (95% CI 50.6 - -60.3)]。没有被调查者因为精神障碍或语言障碍而被排除在外。在尼日利亚中北部共招募了76名(32.0%)受访者，在尼日利亚西南部招募了161名(68%)受访者。模式年龄范围为41岁和50岁。大多数人都结婚了，而且至少受过中等教育。社会人口统计数据如表所示1．在检测到他们的第一个症状之前，总共171名受访者（77.0％，95％CI 71.0-82.0）意识到乳腺癌。乳房肿块是最常见的第一个症状（表1）.

大多数患者在初级保健期间停留的时间超过30天(n=151, 69.3%， 95%CI 62.0-75.0)，只有三分之一的受访者在发现首次症状后30天内到达专科诊所(n=76, 33.6%， 95%CI 27.5-40.0)。初级护理期间肿瘤大小的增长(2.8cm±4.2cm)显著大于患者期间(0.6cm±1.0)(p=0.0001，配对t检验)2）.

使用生存分析技术，在初级护理间的迁移风险49.3% (95% CI 42.5%-56.3%)高于在患者间的迁移风险20.0% (95% CI 15%-25.8%)[风险差异为29.3% (95% CI 20.8-37.8)，优势比(OR)为2.3 (95% CI 1.7-3.1)]。随着患者在初级护理间隔时间的延长，阶段迁移的风险增加。在初级保健间隔时间31 - 90天的患者的阶段迁移的比值比为3.0 (95%CI 1.0-8.5)，而在初级保健间隔时间超过90天的患者的阶段迁移的比值比为20.2 (95%CI 7.8-51.4)。表格2显示间隔的摘要统计和生存技术分析的结果。在初级保健间隔期间访问的人员数量从零到4（中位数和模式1，IQR 1-2）。FHP是大多数受访者的一般从业者（235名中有171名（72.8％））（图1）.

只有少数患者报告的乳腺癌的治疗和预后的先验知识，如表3.．FHP错误指令的总比率为26.3 (95% CI 20.5-32.8)。非医生的FHP患者提供错误建议的比例(39.2%)高于医生(22.1%)[风险差异17.1 (95%CI 2.0-31.9)和OR 2.3 (95%CI 1.2-4.4)]4）.在接受错误建议的人群中，长时间初级保健间隔的比例较高，为81%(44 / 54)，而在接受正确建议的人群中，长初级保健间隔的比例为67% (148 / 100)(OR 2.1 (95%CI 1.0-4.6))。如表所示，症状误解和误诊是导致初级保健间隔时间延长的最常见原因3.

探索性层次聚类较早发现4个同质聚类。因此，K-means partitioning对唯一数升序排序后的4-cluster solution进行了优化。其中三组是晚发表者(第一组到第三组)，一组是早发表者(第四组)。

聚类1患者均为迟发，主要年龄在40岁以上。他们在前往专科诊所前，只向一名工作人员求诊，而外护署则正确地向其中92%的人员提供建议。聚类1患者初级保健间隔时间长的主要原因是到专科诊所的距离。第一组为农村居民或居住在远离专科诊所的地区的病人。

集群2是最大的。这些患者主要年龄在40岁以下，95%的患者得到了正确的建议，大多数患者只拜访了一名工作人员。尽管如此，他们中的大多数人在初级保健期间呆了很长时间。聚类2患者对乳腺癌治疗和结果的了解程度和知识水平最高。第二组的大多数患者由于害怕治疗而做出延迟治疗的明智决定——最可能的是乳房切除术。聚类2代表的是由于年龄和社会接受的需要而不准备接受治疗的患者。

在本研究中，聚类3的数量最小。该群集的重要因素是FHP的误诊和误报。显然，在这一组中，人员错误是巨大的——令人震惊的是，96%的人收到了来自FHP的错误建议。尽管与其他群集一样，大多数FHP患者是医生，但与其他群集相比，非医生的比例相对较高，而且该群集的患者对乳腺癌的了解最少。与其他集群相比，第3集群中有更多的患者在初级保健间隔期间经历了阶段迁移。聚类3代表了对乳腺癌了解有限的患者，他们严重依赖他们信任的医疗保健提供者的决定。

医疗服务提供者错误的概率是群集3，其中FHP的比例相对较高是非医生之间较高。另外，调查和向上分级转诊需求是第3名患者中很少见，并且有更多的决定切除病灶。这个集群表示，其中的FHP开始治疗不正确的临床诊断依据，而不三重评估情况。

聚类4是有利的。聚类4患者知识丰富，准备接受治疗。年龄和未婚者的比例是区分第4组(准备接受治疗)和第2组(不准备接受治疗)的因素。第4组患者主要年龄在40岁以上，而第2组患者主要年龄在40岁以上。而且，第二组的单身未婚女性比第四组的多。

表格3.显示群集特征和图2比较优化变量的比例。

4.讨论

在这项研究中，主要专注于初级护理对黑色非洲人群中乳腺癌进展风险的影响，我们发现了以下情况。（1）长初级保健间隔与阶段迁移的风险增加有关。（2）阶段迁移的风险随着初级保健间隔的延长而增加。（3）初级保健间隔中阶段迁移的风险高于患者间隔中阶段迁移的风险。（4）在初级保健间隔中存在四种天然存在的患者体验和旅程。

对大多数病人来说，从发现症状到到达专科诊所的总间隔时间很长——只有三分之一的病人在发现症状后90天内到达专科诊所。此外，肿瘤的平均大小从发现到到达专科诊所的连续增加。在初级护理期间，肿瘤大小的平均增长是病人间隔时间的数倍。这些发现与尼日利亚报告的趋势一致，显示初级保健间隔时间对乳腺癌进展的贡献越来越大，它们反映了旨在缩短患者间隔时间的宣传活动和其他努力的积极影响[19.- - - - - -21.］．

在尼日利亚和其他发展中国家进行的研究表明，患者或初级保健间隔期间患者或初级保健间隔的阶段迁移和恶化的风险。没有明确报告风险的大小[19.，21.，25.］．Ayoade等。[19.和Ezeome等[21.在尼日利亚报道的患者在大专院校与FHP接触和到达的间隔晚期比例较高。类似地，安格-尼亚等。[6]北美墨西哥报道，与患者间隔相比，较长时间保持在提供者间隔，它们具有更长的间隔与更高的晚期疾病比例较高。在这项研究中，初级保健间隔期间阶段迁移的风险超过患者间隔的风险两倍，以及在初级保健间隔经历阶段迁移中长达90天的大多数患者。该研究通过提供可以计划和测量的说明书来延长该研究领域的文献。

在描述低收入和中等收入国家乳腺癌患者的旅程时，研究人员直观地考虑了一种两簇解决方案:早期和晚期患者。本研究通过聚类分析发现的较低层次的解决方案是一个不同的视角，从这个视角我们可以获得更深入的认识。Joffe等人[26.在南非的乳腺癌患者中采用了聚类分析的不同目的。在他们的研究中，他们使用聚类分析来发现社会人口子群体在乳腺癌出现的时间间隔内，但在他们的结果中，社会人口子群体是如何与间隔聚集的并不是很明显。本研究的聚类分析显示，晚到者不是一个同质组。

在本研究中长初级保健间隔的受访者一般池中发现的集群是距离（群集1），刻意延误（群集2）和人员错误的影响（集群3）的影响。集群2情况特别令人担忧，因为他们是故意的延误。他们的年龄，社会志向或责任，事先经验，对肢体的恐惧影响了他们的决定。Ayoade等。[19.在尼日利亚西南部也发现了类似的大量故意拖延者。简单的竞选策略不太可能帮助这个集群。故意拖延者构成了低收入和中等收入国家医疗界必须找到可接受和有吸引力的治疗方案的小组。正如患者有责任在发现乳房变化时尽早呈现，医疗保健系统也有责任提出适当的管理建议[27.]并且也许研究提供有吸引力的治疗方案。专家和其他医生必须了解医疗保健是一项服务，当替代方案在国家政策中可接受并可接受时，患者尚不舒适的选择，直到他们别无选择。

另一个令人担忧的发现是，在接受正确指示的患者中，初级护理间隔时间较长的比例很高——60%的向上转诊和72%的适当调查患者仍在初级护理间隔时间停留超过30天。有可能是故意拖延解释了在适当的FHP指示之后，初级保健间隔时间较长的一些原因，但这方面仍然需要细致的研究。丹麦的干预前报告显示了类似的趋势，全科医生调查的癌症患者经历了很长的等待时间[2］．加强转诊制度，加强监督监督职能，并采用丹麦制度所采用的类似政策[2]，例如指定转诊、调查和咨询的最长等待时间，描述和执行快速转诊和治疗系统，可能会有所帮助。

本研究中长初级保健间隔的最常见感知的原因是症状误解，误诊和系统相关因素。与其他常见报告的因素相比，如年龄，社会经济因素和婚姻状况，距离与医疗保健中心的影响以及对症状的误解是在其他研究中证明的两个一致因素[17.，25.，28.］．症状误解和系统相关因素是欧宁等人报告中肯尼亚延长间隔的最常见原因。[29.］．在Pace等人的报告中。在卢旺达，作者在抵达推荐中心之前，作者关联了更长的系统间隔，对其他中心进行了更高的访问量[25.]甚至南非的专家中心[26.］．此外，在Moodley在南非的研究中，症状误解是长期诊断间隔的常见原因[30.］．在本研究中，症状误解的发生率在年轻患者中较高，他们也是知识最丰富的群集。这些患者可能希望症状消失，因为害怕被诊断和治疗，这在非洲女性中已经是一个常见的主题[31.］．

在尼日利亚，本研究首次量化了系统相关延迟对延迟演示的直接影响，同时也量化了非引导的多元化医疗服务对延迟演示的影响，如集群3所示。这项调查的结果对制定战略具有深远的意义。较长的初级护理间隔和较高的初级护理间隔阶段迁移的风险表明，患者水平的干预正在产生良好的结果。在我们应该维持它们的同时，我们需要通过提供诊断设施、获得护理、运输和导航、人员教育以及执行转诊协议，将更多的资源转移到提供者和系统层面的干预。目前，大多数干预措施集中在妇女和普通民众，而我们很少或根本不关注提供者和系统因素。

本研究中患者已知的病死率为60%，这是一个重大问题。低收入和中等收入国家需要找到方法来打破乳腺癌带来的持久的令人沮丧的结果。每次有患者死于乳腺癌，特别是在没有延迟接受正统治疗或乳房切除术后，幸存下来的朋友和家人都会将其登记为“厄运预言应验”，许多人可能会加入怀疑论者的行列，认为如果用正统药物治疗，乳腺癌都是致命的。中低收入国家必须采取慎重步骤，增加幸存者人数，使幸存者能够盖过死亡病例。

这份报告是在初级保健间隔稀有物品和影响乳腺癌患者在非洲之间的延迟因素之一，它是第一个以量化的初级保健延误对疾病进展的一个非洲黑人风险的影响。在这项研究中所做的主观划分呈现出新的视角可以进行干预提供了机会。随后的研究应该探索的干预如何不同患者的集群可以被识别以及如何进行调整，以满足他们的需求。

虽然采取措施减少研究设计中的召回偏见，但这种调查仍然有限，因为由于记录较差的记录，初级保健记录的三角测量是不可能的。三角形结构可以有助于消除时间间隔中的召回偏压和肿瘤大小进展的估计。但是，其他试图减少召回偏见的召回偏见包括在抵达的4周内进行面试受访者。通过在专业诊所的规模下，通过使用点的估计，在肿瘤大小转换肿瘤大小的任何偏差，即使是专业诊所的规模，也可以转化肿瘤大小的任何偏差。此外，我们将被访者与受访者报告的尺寸进行了比较了物理测量的大小并排除了不一致的反应。

5.结论

在本研究中，乳腺癌患者初级护理间隔时间的延迟与阶段迁移的高风险相关，并且阶段迁移的风险随初级护理间隔时间的延长而增加。初级保健间隔时间长最常见的原因是系统因素和症状误解。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

伦理批准

参与机构的伦理审查委员会批准了这项研究。

信息披露

研究的实施——设计、数据收集、分析解释、文档和决定提交发表——完全由作者负责，没有任何资金来源的贡献。通讯作者可以完全不受控制地访问所有数据。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

非洲肿瘤研究小组赞助了这项研究。我们感谢美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Peter Kingham教授和尼日利亚奥巴费米阿沃罗沃大学教学医院的Isaac Alatise博士，感谢他们对整个项目的支持。

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