种族和主要不良心脏事件（MACE）：社区（ARIC）队列的动脉粥样硬化风险

抽象的

背景和目标．评估自我报告的种族与主要不良心脏事件（MACE）的协会，并通过定律酶基因修饰这种关联（PON.1，PON.2和PON.3）单核苷酸多态性（SNPS）。方法．这项纵向研究包括12770名来自社区动脉粥样硬化风险(ARIC)队列的黑人或白人参与者，他们完成了基线访问(1987-1989)PON.基因分型。在基线获得人口，行为和健康信息。立柱被定义为2004年的第一次发生心肌梗塞，中风或CHD相关的死亡。COX比例危害回归用于评估年龄，性别和其他人口统计和心血管危险因素的调整后种族和智力协会糖尿病和高血压。修改之间的关联PON.SNP和MACE也被评估。结果．黑人组成24.6％的aric队列;总体而言，14.0％的参与者开发了MACE。与白人相比，在调整年龄，性别，BMI，香烟和酒精使用，教育和婚姻状况以及阿司匹林使用后，黑人患者危险的危险性比白人更高1.24倍，比白人患者更高的姿势（或= 1.24,95％CI = 1.10,1.39）。在进一步调整高胆固醇，糖尿病和高血压后，这种协会变得不显着。没有评估的SNP符合意义程度（ ）Bonferroni校正以进行多种比较。结论．在调整高胆固醇、糖尿病和高血压后，没有发现种族和MACE之间的关联，这表明共病是MACE的主要决定因素;以生活方式和健康管理为重点的医疗干预可改善MACE的发展。需要进一步的研究来证实这一观察结果。

1.介绍

在美国，包括黑人和白人在内的大多数种族和种族群体中，心血管疾病(CVD)是导致死亡的主要原因，占死亡人数的四分之一。[1复合心血管结局创造了一个终点，包括预先设定的心脏事件(通常称为MACE(主要不良心脏事件))的首次发生，增加了统计能力，提高了临床上有意义差异的可检测性。[2］．

事先研究发现了梅斯的种族和民族差异。例如，在864名肾移植患者的队列中，佩纳被定义为非常常心肌梗死，冠状动脉干预和心脏死亡，Prasad等人。与东亚人，白人和黑人（4.4 / 100患者患者与1.61,100患者 - 多年）相比，南亚人移植后，对南亚人进行了更高的吉斯率。[3.纳潘等人。在经皮冠状动脉干预的1,438名患者的群组中，与非黑人相比，在黑人中发现了52％的危险（HR = 1.52; 95％CI = 1.18,1.96）的术（死亡，心肌梗死和血运重建）的术士调整年龄，性别，CVD风险因素，社会经济地位和其他潜在混淆。[4.］．

种族和立柱之间的关联可以通过遗传来修改。寄生酶（PON.）基因在抑制胆固醇的酶的翻译中起重要作用，导致动脉粥样硬化导致CVD的发育。[5.[但是，少数研究的结果检查了关联之间的研究PON.单核苷酸多态性(SNPs)与MACE一直不一致。例如，Kang等人报道了一种边际效应PON1.Q192R SNP造成MACE的风险（ ）在汉族冠状动脉介入26-80岁的汉族人和女性538名汉族男女的案例对照研究中，随访1年。[6.美国一项前瞻性队列研究对1399名55岁及以上接受冠状动脉造影术的男性和女性进行了研究，发现参与者的冠状动脉造影术水平最低PON1.运动组发生MACE(心肌梗死、中风或死亡)的危险是运动组的3.4倍(HR = 3.4;95%ci = 2.0, 5.9) [7.］．据我们所知，没有先前的研究已经审查了PON.基因对种族与术术协会的影响。

本研究的目的是评估黑白种族与摩普斯的关联，并使用来自大型男女（ARIC）的数据进行评估对该协会的亚氧基酶单核苷酸多态性（SNPS）的作用。

2.材料和方法

这项研究由加州大学圣地亚哥人类研究保护计划（＃160359x）批准;通过从DBGAP授权访问收集数据。aric [8.这项研究是由美国国立卫生研究院的国家心肺血液研究所(NHLBI)支持的;每个站点都获得了机构审查委员会的批准和研究参与者的书面知情同意。数据分析使用SAS®大学版(SAS Institute, Cary, NC)。

2.1。aric

社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC) [8.是一项前瞻性队列研究，在美国四个社区(华盛顿县，马里兰州;福赛斯县,数控;杰克逊女士;和明尼阿波利斯,MN)。总计15972名研究参与者在基线(1987-1989)和4次随访中接受了检查，随访间隔为3年至2013年。自2012年以来，每年都通过电话联系参与者以评估健康状况。参与研究的是年龄在45-64岁的黑人(27%)和白人(73%)男女。研究目的是调查动脉粥样硬化的病因和自然历史，包括危险因素和亚临床到临床心血管疾病事件的进展。

2.2。参与者

本研究仅限于12,770名ARIC参与者（24.6％黑，75.4％的白色）PON.可获得基因分型数据，谁也经历了第一次发生心肌梗塞，中风或相关死亡（术士的研究定义）。

2.3。变量

2.3.1。比赛

学习参与者在ARIC中被自我分类为黑色或白色[8.] 学习。

2.3.2。主要不良心脏事件(MACE)

MACE被定义为从2004年基线访问中的第一次发生心肌梗塞，中风或CHD相关死亡。通过年度电话访谈从研究参与者收集了这些信息[9.］．自我报告的诊断通过住院和门诊心血管事件的病历进行验证;最近的亲属访谈提供了医院外死亡的信息，随后对这些死亡进行了审查并进行了诊断[9.］．

2.3.3。协变量

人口特征（例如，年龄，教育和婚姻状况），健康史，体重指数（BMI）kg / m²，并从基线访视中获得空腹化验结果[8.］．家族史包括母亲和父亲的冠心病事件。在基线时评估当前的婚姻状况(是/否)、高中毕业或以上学历(是/否)、当前吸烟(是/否)和饮酒(是/否)。测量收缩压和舒张压，并在基线时测定12小时空腹血糖和血液样本的胆固醇水平。服用抗糖尿病药物或空腹血糖≥126 mg/dl的参与者被归类为糖尿病。[10.服用降胆固醇药物或经实验室检测胆固醇>为240 mmol/L者为高胆固醇。[11.服用抗高血压药物或收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg的受试者被归类为高血压[12.那13.］．目前药物的摄入量，包括阿司匹林、抗糖尿病药物、抗高血压药物和降脂药物的标签容器的审查确定[8.]参与者带到诊所的访问。

2.3.4。基因分型

在本研究人群中使用Affymetrix 6.0阵列平台进行全基因组基因分型;[8.]有82个PON.SNPS（43.PON1., 32岁PON2.和7.PON3.）在每个基因区域附近包含（±）20 kB窗口的ARIC队列中。在排除具有小于5％的次要等位基因频率（MAF）的SNP除外，62个SNP可用于筛选分析。所有SNP都在Hardy-Weinberg均衡，并且具有与公开数据库中报告的那些类似的祖先特异性等位基因频率（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gapsolr/facets.html.）.62个snp被筛选与黑人和白人PAD的显著相关，结合显著性水平（0.05/45）Bonferroni校正多次比较后，使用Nyholt方法确认了45个独立的SNPS（https://neurogenetics.qimrberghofer.edu.au/matSpDlite/）.从plink获得的五个主要成分分析协变量[14.]用于调整剩余种群分层。SNPs编码为连续变量，使用可加模型进行分析。

2.3.5。统计分析

计算性统计数据被计算并报告为分类变量的百分比，以及连续数据的±标准偏差（SD））。使用独立分析竞争和立柱的差异T.- 用于连续变量和用于分类变量的Chi-Square测试。所有协变量都是基于相关系数的非可折叠性R.< 0.30。MACE的种族和发展至少有轻微显著差异的协变量和已知的混杂因素被保留以进行进一步分析。统计学意义定义为 ．

向前逐步COX比例危害回归分析用于估计在调整协变量后，通过种族进行第一次出现术（心肌梗死，中风或CHD相关死亡）的危害比（HR）。Kaplan-Meier分析产生了一个生存曲线，描绘了对黑人和白人进行第一主要不利心脏事件的时间。与A的协变量在多变量模型中保留小于或等于0.05的值。评估比例危险假设（ ）对所有变量进行了。在最终模型中保留了作为完整和减少模型之间的估计系数变化的变量的混淆。型号1审查了种族和梅空间之间的未经调整的关联。模型2添加年龄，性别和BMI。型号3增加了卷烟和酒精使用。型号4增加了婚姻和教育地位。模型5添加了阿司匹林使用。型号6增加了高胆固醇，高血压和糖尿病。熟悉相关性的敏感性分析是对所有不相关的参与者进行的相关性（N = 11,843) retaining the first enrolled member of each family when there was relatedness. None of the 62PON.SNPS筛选了符合重要性标准因此，没有留下作进一步的分析。种族和协变量之间的相互作用被评估时考虑了可能的影响修正 ．

结果

桌子1显示了ARIC队列中黑人和白人的基线差异。在1790名(14.0%)参与者中发现了主要心脏不良事件(MACE)，其中黑人(17.7%)的比例高于白人(12.8%)( ）.黑人分别更年轻（分别为53.3±5.8和54.3±5.7岁， ），平均体重指数(29.7±6.1 vs. 27.0±4.9 kg/m)较高²， 分别， ）与白人相比。与白人相比，黑人研究参与者中男性较少( ）并有父亲（ ）或母亲（ ）CVD的家庭历史。黑人也具有较低的当前酒精使用量（ ）只有少数人接受过高中教育( ），已婚（ ）或报告使用阿司匹林( ）比白人。当前吸烟和诊断的糖尿病和高血压的速率比白人更高，而不是白人（ ）.诊断的高胆固醇率没有差异（ ）在比赛之间。

在芝麻队中，术中的基线特征的比较显示在表中2．MACE患者年龄较大(分别为56.1±5.5岁和53.8±5.7岁)， ）并且具有更高的平均BMI（28.6±5.3与27.5±5.3 kg / m²， 分别， ）.与没有MACE的人相比，比例均比例均为黑色，男性（ ），更有可能是父亲( ）及母亲有心血管疾病家族史( ），更有可能是当前的卷烟用户（ ）更容易被诊断为高血压、高胆固醇和糖尿病( ）.此外，较少的MACE参与者报告完成了高中教育( ），目前已婚（ ），目前使用酒精（ ）与没有MACE的患者相比。服用MACE和未服用MACE的患者目前服用阿司匹林的情况没有差异( ）.62中没有一个PON.ARIC人群snp符合筛选标准，具有统计学意义( ）因此，不保留作进一步分析(补充表)一种）.

图中的卡普兰 - 梅尔曲线1与黑人相比，图形方式描绘了经历第一主要不利心脏事件的时间更长的时间。在表中展示了在ARIC中的协变量的前瞻性调整之后的种族和坐垫之间的关联3.．糖尿病和高血压是混血剂，并保留在最终模型中。与白人相比，黑人钉锤的未经调整的危害是1.46（CI = 1.32,1.61， 那型号1）。调整年龄，性别，BMI，香烟用途，酒精使用，教育地位和婚姻状况以及当前的阿司匹林使用，比白人患者危险比白人更高的1.24倍（或= 1.24,95％CI = 1.10,1.39，型号5）。这种关联在随后的模型6中变得不显着，该模型6进一步调整高胆固醇，糖尿病和高血压。由于家庭相关性偏见的潜力，只使用11,843个无关个人重新分析数据（在存在相关性时保留每个家庭的第一个注册成员）;在1-6型模型中发现了可比的结果，其危险比和置信区间类似于全面群组中观察到的置信区间。

2模型6中所有变量的主要效果如表所示4.．年龄、男性、吸烟、高胆固醇、高血压、糖尿病( ），体重指数，服用阿司匹林( ）均与MACE的高危险性显著且独立相关。高中学历和饮酒与较低的MACE风险显著相关( ）.当检验种族与各协变量之间的效应修正时，唯一显著的交互作用是种族之间性别( ）.当由性别分层时，种族在任何一种模型中都不重要;因此，这种相互作用可能是虚假的，并且将被遗漏出最终模型。

4。讨论

主要的不良心脏事件（MACE）是心血管研究中最常用的复合终点，以评估治疗干预措施对心血管临床活动的安全性和有效性[15.］．在这个纵向分析中，在12,770名ARIC参与者的纵向分析中，与白年龄，性别，BMI，香烟使用，酒精使用，教育和婚姻状况调整后，黑人患者危险1.24倍。然而，在进一步调整高血压，糖尿病和高胆固醇之后，这种协会变得不显着。虽然该研究没有发现显着的效果修改PON.SNP对种族和狼人之间的关联，对我们的知识，这是第一次报告此类评估结果的研究。

在从ARIC队列年龄45岁及以上的男性和女性的研究中，黑人术的普遍率比白人更高（17.7％与12.8％）。以前的研究观察了心血管疾病结果中的种族差异[16.那17.］．最近一篇全面的叙述文献综述总结了一个公认的事实，即黑人有较高的心血管疾病发病率，包括心肌梗死和冠心病相关死亡。[16.] Feinstein等人的比较研究，评估了第一个心血管事件风险的种族差异，发现黑人男性比白人更可能被诊断为CVD（HR 1.06; 95％CI 0.90,1.26）;然而，黑人男性不太可能拥有第一个CVD事件（HR 0.77; 95％CI 0.60,1.00）。[17.[相比之下，我们的结果表明，在调整诸如高胆固醇，高血压和糖尿病的病症后，种族与均比单独相关，患有患CVD危险因素。

在本研究调整后，缺乏种族和坐垫之间的重大关联表明，术中的差异可能受到风险因素和医学管理中的种族差异的影响，而不是动脉粥样硬化发展的生物学差异。试图了解CVD成果，Cram等人的种族差异。据报道，与白人相比，对于具有相似保险的冠状动脉血运重建率，具有类似保险的黑人和西班牙裔人的可能性明显不太可能收到这些程序[18.］．以前的研究报告说，黑人在垫子的后期临床阶段出现在垫的开发中而不是白人。此外，糖尿病和神经病变既普遍存在黑色，也影响远端动脉并有助于垫诊断[19.］．最后，先前已经证明，医疗保健中的种族差异存在，大多数黑人高于美国大多数白人的质量较低[20.-24.］．

在选择事件以产生综合结果时，最重要的考虑因素是选择参与者认为同等重要且对健康有类似影响的事件[4.］．在这里，我们选择了第一次发生心肌梗死，中风和CHD相关的死亡作为创造复合结果的事件。这是基于以前研究中最常使用的综合分数以及ARIC数据集中可用的个别结果。使用MACE作为普遍化的群体的终点进行了几项研究，作为群体的非学生或非事实研究。例如，由Belonge等人进行的一项研究。评估耐力运动协会（可加剧潜在的心脏病发作）和主要不良心脏事件（死亡和住院或冠状动脉或心肌梗塞），并发现风险是非常低的，在62,862名运动员中的4名中发生了影响[25.］．

遗传差异对迈斯风险的影响是相对未知的。PON1酶具有抗炎和抗氧化特性，可以防止动脉粥样硬化。[26.这种酶在肝脏中表达，并被输送到不表达这种酶的多个组织中[26.］．已经证明PON1酶活性降低以增加动物研究中的炎症，并增加动脉粥样硬化，糖尿病患者的氧化应激。和/或高胆固醇血症[26.］．已经进行了众多研究，评估了该协会的评估PON.基因簇和CVD;但是，结果一直不确定，表明需要更全面的多元研究。[27.正如前面所讨论的，以前很少有研究评估PON.在进行心血管治疗干预的临床(而非基于人群的)样本中，种族和MACE综合结果之间的相关性的snp [6.那7.］．

在调整生物危险因素后，种族和立柱之间存在一系列生物合理性。由于这种队列中的白人，我们可能未能在调整后的模型中找到这种关联。评估遗传差异和基因 - 环境相互作用的未来研究需要在各种各样的民族研究人群中评估具有足够的样本尺寸。

考虑了这项研究的几个局限性和优势。虽然自20世纪90年代中期以来已经使用了MACE综合结果，但研究界继续评估有效性并定义这一措施的效用。因此，这里必须确认在应用该复合措施期间识别的固有弱点。由于自我识别的种族和确定其他危险因素的错误分类可能有助于影响种族与术士之间关联估计的剩余混杂。本研究还具有几种优势，包括使用来自使用标准化协议的黑白男性和女性的相对大的黑白男性和女性队列的数据。本研究还调整了包括教育状况的多种行为和生活方式协变量，这可能有助于诊断和护理和治疗的差异。最后，研究了遗传学的影响以及种族与阶段危险因素之间的相互作用。

5。结论

虽然这项研究发现黑人参与者中的钉锤普遍性较高，但在调整合并症后，种族与均比没有显着相关。这表明可以通过影响疾病结果的医学管理来修改术的风险。此外，医疗保健中的种族差异可能是对这里观察到的结果的最显着的影响。进一步的研究是有必要更好地符合MACE综合结果中包含的组成部分，并继续评估该结果措施的有效性，该措施代表心血管疾病风险。

数据可用性

用于支持本研究结果的社区研究（ARIC）DBGAP数据的动脉粥样硬化风险包括在文章中。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都贡献了这份手稿。

补充材料

补充表A: SNP与主要心脏不良事件(MACE)的相关性;单因素logistic回归筛选结果，ARIC, 1987-1989。（补充材料）

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