研究文章|开放获取
Chaiho Jeong,Hee-Je Kim,Seok Lee,Moo Il Kang,Jeonghoon Ha那 “Denosumab对造血干细胞移植受者骨密度的影响“,国际内分泌学杂志那 卷。2020那 文章ID.3410921那 6. 页面那 2020. https://doi.org/10.1155/2020/3410921
Denosumab对造血干细胞移植受者骨密度的影响
抽象的
目的.Denosumab是一种单克隆抗体,可防止破骨细胞的发育。DeAnumab在固体器官移植受者中的作用已经阐明,但尚未研究其在血包血干细胞移植受体中的作用。本研究的目的是确定Denosumab在血臭干细胞移植受体中的有效性和安全性。方法.我们回顾性评估了33例女性骨质疏松症患者(平均年龄52.6±9.8岁)接受同种异体造血干细胞移植。患者每6个月接受denosumab治疗,持续12个月。在第一次给予denosumab后的12个月间隔内评估denosumab治疗的患者的骨密度变化。结果.所有测量的骨骼部位的骨密度均显著增加,其中腰椎为4.39±6.63% ( ),股骨颈中3.11±7.69%( ),总臀部1.97±6.01%( )。1型胶原蛋白的骨质周转标记血清交联C末端腹膜甜点在18个月(-51.6±17.6%)下降(-51.6±17.6%)降低( )。未见严重的低钙血症。未发现需要停药的严重药物不良反应。结论.Deaosumab在血液吞噬干细胞移植受体中改善骨矿物密度。使用Denosumab可能是一个很好的治疗选择,而不会导致血液移植受者的严重不利影响。
1.介绍
骨质疏松症是一种严重的疾病,影响全世界超过2亿人[1].它的发病率随着老年人人口的增加而升级。骨质疏松症导致骨骼强度降低,随之而来的骨折风险,导致具有相当大的发病率和生活质量下降[2那3.].迄今为止,已批准各种代理人治疗骨质疏松症。几种反磷酸盐(BPS),选择性雌激素受体调节剂和DeNosumab的几种反渗透剂已成功降低了新骨折的发生率30-50%[4.那5.].特别是,DeNoSumab是一种用于治疗骨质疏松症的首批经批准的生物剂,是一种强大的抗血糖药物,可显着降低绝经后骨质疏松症患者患者髋部,椎体和非骨折的风险[6.].临床指南推荐了Denosumab作为患者的骨质疏松症无骨折的患者的一线治疗,并且对于具有骨折的严重骨质疏松症的人进行骨折[7.那8.].最近,移植技术和支持性护理的进展导致造血干细胞移植(HSCT)后的长期生存率增加,这是一些恶性血液病的治疗选择[9.].据报道,在成人中HSCT后4-6岁的骨质增长率发生率近于50%,HSCT后2年后骨质疏松症的发生率近20%[10.].骨质损失和随后的骨折导致HSCT患者的发病率。随着HSCT患者的长期存活,骨质疏松骨折在这些患者中成为越来越严重的问题。BPS是最常见的用于HSCT相关的骨矿物密度(BMD)的药物。在以前的研究中,BPS在HSCT期间早期的BMD增加了BMD,并且在继续使用期间[11.-13.].然而,denosumab对移植后骨密度的影响尚未得到明确证实。特别是,尚无研究报道该药物对造血干细胞移植所致骨丢失的疗效。因此,本研究的目的是确定denosumab在HSCT受者中的有效性和安全性。
2.患者和方法
我们回顾性评估了33例绝经后异体造血干细胞移植后的骨质疏松患者。多发性骨髓瘤患者被排除在外,因为多发性骨髓瘤易侵骨,BMD值不可靠。所有患者在开始使用denosumab时,移植后的时间都小于3年。患者为药物naïve,既往未接受过骨质疏松治疗的患者。2017年至2019年期间,患者在一个三级中心每6个月接受3次denosumab (60 mg, S.C.)治疗。所有患者每日接受元素钙(500 mg)作为碳酸钙和胆钙化醇(1000IU)。使用Hologic Delphi W (Hologic Inc., Bedford, MA)用双能x线骨密度仪测量腰椎(腰椎L1-4)、股骨颈和全髋关节的骨密度。变异系数在腰椎为1.2%,在股骨颈为1.9%。denosumab治疗的患者在基线和第一次给药后12个月使用DEXA进行评估。通宵禁食后采集血样。 Biochemical tests including serum cross-linked C-terminal telopeptide of type 1 collagen(CTX),血清25(OH)维生素D.,在denosumab治疗后每6个月检测一次血清钙水平(0、6、12和18个月)。在18个月的研究期间,测量了两次BMD(0和12个月),给药三次(0、6和12个月)。分别测量0、6、12、18个月的生化指标(图1)1)。在绝经后状态下,正常水平的CTx在绝经状态下为<0.573ng / ml。在绝经后状态下<1.008ng / ml。校正血清白蛋白浓度变化的血清钙。该研究由韩国天主教大学首尔圣玛丽医院的机构审查委员会批准(KC19RCSI0731)。
3.统计分析
除非另有说明,否则连续变量表示为平均值±标准偏差或百分比。基于相对频率描述的分类变量。为了比较,配对的T检验用于具有正态分布的连续变量。Wilcoxon签名等级测试用于评估当它们的值通常分布时的变量的差异。双尾值小于0.05被认为是统计学意义的。所有统计分析都是使用IBM SPSS统计到Windows V24.0(IBM Corp.,Armonk,Ny,USA)进行的。
结果
表中总结了denosumab治疗前患者的基线特征1.这些女性患者的平均年龄为52.6±9.8岁。基线25-羟基维胺D.水平为30.3±10.0 ng / ml。所有患者均用免疫抑制剂,尤其是钙蛋白抑制剂和高剂量的静脉内类固醇治疗,并在PERI-HSCT和HSCT期间进行,以预防和治疗移植物与宿主疾病(GVHD)。类固醇的积累剂量达到6.19±6.48mg / kg,适用于静脉内地塞米松,20.44±17.02mg / kg用于静脉内甲基丙酮醇。二十二名患者(66.7%)继续在Denosumab治疗期间接受类固醇。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
连续变量用均值±标准差表示;类别变量以数字(百分比)表示;CTx: 1型胶原交联c端末端肽;弹道导弹防御那骨矿物质密度。血清钙水平是调整钙白蛋白。 |
在Denosumab治疗12个月后,在所有评估的骨骼部位观察到BMD的显着增加,包括腰椎(腰椎)4.39±6.63%( ),股骨颈中3.11±7.69%( ),总臀部1.97±6.01%( )(数字2)。
与在denosumab治疗期间未接受类固醇治疗的患者相比,在denosumab治疗期间接受类固醇治疗的患者对denosumab治疗没有反应。特别是类固醇组在denosumab治疗期间的腰椎骨密度仅比未使用类固醇组增加了1.91±6.77%(增加了6.12±5.96%)。两组患者骨密度增加的差异具有统计学意义( )(数字3.)。
1型胶原蛋白的骨周转标记交联C末端细胞胨显着降低18个月(-51.6±17.6%, )(桌子2)。没有观察到任何严重的症状低钙血症(8mg / dl)。未发现需要停药的严重药物不良反应。然而,在使用Denosumab期间,由于感染而入住2例(6.1%)患者。一名患者有带疱疹的疱疹和其他经验丰富的鼻窦炎。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CTx: 1型胶原交联c端末端肽;25(OH)D,25-羟基vitaminD.;一种6个月后共注射3次denosumab,每隔6个月给药一次;B.基线的百分比变化与18个月;单向ANOVA和HOC分析的价值;邓恩特的方法用于后HOC分析;与基线相比。 |
5.讨论
在本回顾性研究中,我们分析了HSCT后患者Denosumab疗法的结果。Denosumab在HSCT患者中诱导BMD的显着增加。尽管先前的类固醇和免疫抑制剂治疗,腰椎BMD的增加很大。
移植后的骨质疏松症是多因素。它通过PRE-HSCT,PERI-HSCT和HSCT后因子的复杂相互作用发生[14.].其发病机制包括骨代谢改变、免疫抑制治疗、移植周期皮质类固醇治疗和维生素D.不足(15.].我们以前证实,在HSCT之后,我们已经证实将骨髓基质细胞分化为成骨细胞,这可能导致HSCT骨质损失后[16.].此外,女性过早绝经和男性雄激素水平下降也是移植相关骨丢失的主要原因[17.].此外,有研究表明,骨髓中白细胞介素-6水平的增加和类固醇的使用与造血干细胞移植后立即骨吸收有关,这可能导致造血干细胞移植后最初几个月内骨矿物质的快速丢失[18那19].因此,国际血液和骨髓移植研究中心、美国血液和骨髓移植协会的指南,欧洲血液和骨髓移植小组建议在成年女性和接受皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂延长治疗的任何患者HSCT后1年通过双光子密度测定法进行筛查[20.骨质疏松症的早期诊断和预防。
迄今为止,几种抗软质药物已被用于治疗。目前,BPS是HSCT相关的BMD损失最常见的药物[21].甲状旁腺激素(PTH)和甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)在接受骨骼放射治疗的患者中通常被避免,因为在动物模型中特利帕肽与骨肉瘤相关[22那23].因此,已经进行了临床试验以评估PTH或PTHRP在经过HSCT的患者中的作用。选择性雌激素受体调节剂可以降低椎骨骨折的风险。然而,关于它们减少非骨折的可能性的数据是不足的[24].相反,抑制核因子-Kappa B配体(RANKL)受体活化剂(RANKL)的人单克隆抗体剂的给药是一种有效的骨质疏松症的有效反析治疗,可显着降低椎体和非骨折的发生率。HSCT后骨损失主要发生在皮质骨骼中[25].我们之前的研究表明,HSCT 1年后,股骨BMD的下降幅度(6.2%)明显大于腰椎BMD的下降幅度(2.2%)[26].由于denosumab对皮质骨的作用优于bp [27]和抗破骨活性,denosumab可以作为一种有前景的治疗HSCT患者。此外,denosumab不依赖肾脏清除率进行代谢或排泄,可用于严重肾功能损害患者,无需调整剂量[28].由于一些成功移植的患者表现出肾功能受损,denosumab的优势似乎对HSCT患者至关重要。然而,由于缺乏关于其有效性和安全性的数据,阻碍了其在造血干细胞移植患者中的广泛应用。
在一项前瞻性研究中,分析了肾移植后1年denosumab的效果,denosumab诱导腰椎骨密度增加4.6%,髋关节骨密度增加2.3% [29].这些结果似乎与本研究的结果一致,其在腰椎和总髋关节中显示出BMD增加4.39%和1.80%。由于大多数HSCT患者以前经历了累积类固醇或免疫抑制治疗,因此在GVHD的发育中,Denosumab的作用似乎在HSCT患者中具有重要意义。若干研究报告说,Deaosumab改善了小梁和皮质骨舱的强度[30.-32].然而,腰椎BMD的增加大于股骨颈和总髋关节BMDS中的血管脊柱BMD。小梁骨和皮质骨具有不同的骨改造水平。小梁骨具有低矩阵体积和大表面积,而皮质骨具有大的基质体积和小表面积。因此,与小梁骨相比,皮质骨的低表面积对体积比导致抑制抑制重塑的抗软质药物的可接近性抑制重塑33].此外,股骨BMD的恢复似乎小于腰巴BMD,因为股骨颈部的骨质损失高于HSCT患者的腰椎,这可能在HSCT期间妨碍恢复[34-36].股骨颈部的骨质损失较高可能是由于诸如骨形态发生蛋白2,几种生长因子及其与骨代谢相关的受体的组织表达的差异[16.].
在HSCT患者中对DeaOnumab的限制是通过抑制核因子-Kappa B的受体激活剂来增加感染的风险[37那38].患者在患者在骨折的骨质疏松症骨折治疗中骨折治疗后,患者患者发生严重不良事件,如蜂窝织炎和肠炎,这些不良事件经常发生在骨质疏松症中的骨质疏松症的骨折评估中骨折治疗6.].先前的一项研究表明,RANKL可能在临床上通过控制患者造血干细胞移植后胸腺再生来改善t细胞功能恢复[39].同样,我们研究中的一些患者患有疱疹疱疹,肺炎和鼻窦炎等感染患者在Denosumab疗法期间。然而,没有明确的临床模式,表明这些感染与Denosumab暴露的关联。关于细胞相关的感染增加的讨论可能需要考虑这些患者在移植后正在进行免疫抑制治疗的事实。此外,如果Denosumab具有免疫调节效果,它也可能减轻GVHD [18].需要进行对照临床试验来评估denosumab对免疫系统的影响。
我们的研究有一些局限性。样品的数量不足以获得显着的统计差异。自从我们的研究使用回顾性数据以来,我们无法充分反映类固醇,免疫抑制剂或全身放射治疗的影响,在HSCT之前或之后。为了定量评价Deaosumab的唯一效果,将来需要随机控制试验。此外,研究期太短暂,无法观察到Denosumab给药的副作用,例如颌骨骨折或非典型股骨骨折。
据我们所知,这是第一个显示denosumab在造血干细胞移植患者中的作用的研究。Denosumab在HSCT受者中耐受性良好,并改善了他们的骨密度。使用denosumab可能是一个很好的治疗选择,不会对造血移植受者造成严重的不良影响。需要对denosumab进行随访研究,以评估其对骨密度的长期影响及其移植结果的安全性。
数据可用性
在当前研究期间使用和分析的数据集可以在合理的请求上提供给相应作者。
利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
参考
- S. R. Cummings和L.J.Melton,“骨质疏松骨折的流行病学和结果,”《柳叶刀》,卷。359,没有。9319,PP。1761-1767,2002。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- I. Hallberg,A. M. Rosenqvist,L. Kartous,O. Lofman,O. Wahlstrom和G. Toss,“与骨质疏松骨折后的健康相关的生活质量”,骨质疏松症国际:作为欧洲骨质疏松症基金会与美国国家骨质疏松基金会之间的合作而建立的期刊,卷。15,不。10,pp。834-841,2004。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- A. G. Randell,T.V.Nguyen,N.Bhalaerao,S.L. Silverman,P. N. Sambrook和J.A. Eisman,臀部骨折后生命质量恶化:一个前瞻性研究,“国际骨质疏松症,第11卷,第5期。5、2000年。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- R.Chapurlat和P. D. Delmas,“治疗绝经后骨质疏松症”La Revue du Praticien,卷。54,没有。19,pp。2120-2126,2004。查看在:谷歌学术
- H. J. Häuselmann和R. Rizzoli,“绝经后骨质疏松症治疗的综合综述,”国际骨质疏松症,卷。14,不。1,pp。2-12,2003。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- S. R. Cummings, J. S. Martin, M. R. McClung等,“Denosumab预防绝经后骨质疏松妇女骨折”,新英格兰医学杂志,卷。361,没有。8,pp。756-765,2009。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- N. Watts,J.Bilezikian,P. Camacho等,“美国临床内分泌学家协会医学指南用于绝经后骨质疏松症的诊断和治疗的临床实践:提出的执行摘要,”内分泌实践,卷。16,不。6,pp。1016-1019,2010。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- S. N.Khan,L.Craig和R. Wild,“骨质疏松症”临床妇产科,卷。56,没有。4,pp。694-702,2013。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- T. Hahn,P.L.Mccarthy Jr.,A. HaseBroek等,“同种异体造血细胞移植过程中生存的显着改善在大幅增加的使用期间,年龄较大的收件人年龄和使用无关捐助者”临床肿瘤学杂志第31卷第1期19, pp. 2437-2449, 2013。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- S. Bhatia,“造血干细胞移植的长期健康影响为随访的建议提供了通知”血液学专家综述,第4卷,第4期。4, pp. 437-454, 2011。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- L.Tauchmanovà,C.斯特比尔,M. Esposito等,“在同种异体干细胞移植治疗血液恶性肿瘤后,”埃斯皮亚等,“在长期幸存者中有益治疗,”国际骨质疏松症,卷。14,不。12,pp。1013-1019,2003。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- A.P.Grigg,P.Shuttleworth,J.Reynolds等,“Pamidronate在同种异体干细胞移植后减少了骨质损失,”临床内分泌与代谢杂志,卷。91,没有。10,pp。3835-3843,2006。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- K. Kananen, L. Volin, K. Laitinen, H. Alfthan, T. Ruutu,和M. J. Välimäki,“通过钙、维生素D和性激素替代(含或不含帕米膦酸盐)预防异体干细胞移植后的骨丢失,”临床内分泌与代谢杂志,卷。90,没有。7,pp。3877-3885,2005。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- H. Takayanagi,“Snapshot:OsteoImmunology,”细胞新陈代谢第21卷第2期3,第502页,2015。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- J. Brunova,S. Kratochvilova和J. Stephankova,“骨质疏松症患者在器官移植受者中具有Denosumab”,“内分泌中的前沿,卷。9,p。162,2018。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- W. Y. Lee,S. W. Cho,E. S. Oh等,“骨髓移植对人骨髓基质细胞骨细胞分化的影响”临床内分泌与代谢杂志,卷。87,没有。1,pp。329-335,2002。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- 《造血细胞移植后骨质疏松症的机制》血液和骨髓移植的生物学,卷。6,不。2,pp。165-174,2000。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- D. L. Kendler, J. J. Lingua::EN::Titlecase, J. J. Body et al.,“血液干细胞移植受者的骨管理”,国际骨质疏松症,卷。29,不。12,pp。2597-2610,2018。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- W. Y. Lee,M. I. Kang,E. S. Oh等人,“细胞因子在骨髓移植后骨周转变化中的作用”国际骨质疏松症,卷。13,不。1,pp。62-68,2002。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- N. S. Majhail,J.D.Rizzo,S. J Lee等,“造血细胞移植后长期幸存者的推荐筛选和预防措施,”巴西血液学和血液疗法回顾,卷。34,不。34,pp。109-133,2012。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- B. L.Mmclune和N.S.Majhail,“干细胞移植后骨质疏松症”,“目前骨质疏松症的报道,第11卷,第5期。4, pp. 305-310, 2013。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- A. Watanabe,S. Yoneyama,M. Nakajima等,“Sprague-Dawley大鼠的骨肉瘤在长期治疗后的Teriparatide(人甲状旁腺激素(1-34)),”毒理学杂志,卷。37,不。3,pp。617-629,2012。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- E. B. Andrews,A.W.Gilsenan,K.Imkiff等,“美国成人骨肉瘤和Teriparatide的美国和Teriparatide的过度监测研究:从前7年的研究设计和调查结果,”骨与矿物研究杂志,卷。27,不。12,pp。2429-2437,2012。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- B. ettinger,D. M. Black,B.H.Mitlak等,“患有Raloxifens治疗的骨质疏松症的绝经后妇女的椎骨骨折风险的减少,”《美国医学会杂志》第282期7,第637-645页,1999。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- A. Pandit,M.K. Garg,N.Kotwal等,“骨矿物质密度和骨质周转标记的变化”患者造血干细胞移植患者,“内分泌学新陈代谢印度杂志,卷。19,没有。3,pp。393-398,2015。查看在:谷歌学术
- M. I. Kang,W. Y. Lee,K. W. Oh等,“骨髓移植后骨矿物代谢的短期变化,”骨,卷。26,不。3,pp。275-279,2000。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- R.M. Zebaze,C. libanati,M.Austin等,“Denosumab和Alendronate在皮质和小梁骨中的不同影响”,骨,第59卷,173-179页,2014。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- S. A. Jamal, O. Ljunggren, C. Stehman-Breen等,“根据肾功能水平,denosumab对骨折和骨密度的影响”,骨矿物研究杂志:美国骨矿物学学会官方杂志,卷。26,不。8,pp。1829-1835,2011。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- M. Bonani,D.Frey,J.Brockmann等人,“两次Deadosumab对预防Novo Novo肾移植受者的影响:随机对照试验”美国移植杂志,卷。16,不。6,pp.1882-1891,2016。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- E. Seeman,P. D. Delmas,D. A. Hanley等,“皮质和小梁骨的微体建筑恶化:Denosumab和Alendronate的不同影响”骨矿物研究杂志:美国骨矿物学学会官方杂志,卷。25,不。8,pp。1886-1894,2010。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- T. M. Keaveny,M.R.Mcclung,H.K.Genant等人,“股骨头和椎体强度改善了骨质疏松症的绝经后妇女,用Denosumab处理”骨矿物研究杂志:美国骨矿物学学会官方杂志,卷。29,不。1,pp。158-165,2014。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- M. R. McClung,J. R. Zanchetta,A.Høiseth等,“Denosumab致密度变化,通过骨质疏松症的绝经后妇女的脊柱和髋关节评估的定量计算断层扫描评估,”临床密度测定杂志,卷。16,不。2,pp。250-256,2013。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- E. Seeman,“年龄和更年期相关的骨质损失损伤皮质和小梁微观结构”Gerontology系列的生物科学期刊,卷。68,没有。10,pp。1218-1225,2013。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- N. Buchs,C. Helg,C.Collao等,“同种异体骨髓移植与优先的股骨颈骨损失有关,”骨质疏松症国际:作为欧洲骨质疏松症基金会与美国国家骨质疏松基金会之间的合作而建立的期刊,卷。12,不。10,pp。880-886,2001。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- J. M. Stern, K. M. Sullivan, S. M. Ott等,“异基因造血干细胞移植后骨密度下降:一项前瞻性研究,”生物血髓移植,第7卷,第5期5,页257-264,2001。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- Y.Im,K.H.Baek,H. J.Kim,S. Lee,J.W. Lee和M. I. Kang,同种异体造血干细胞移植后的小梁骨分数和骨矿物密度的变化,“骨,第124卷,第40-46页,2019。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- K.A.Toulis和A.D.Anastasilakis,“用Denosumab治疗的骨质增长或骨质疏松症的女性严重感染的风险增加,”骨质疏松症国际:作为欧洲骨质疏松症基金会与美国国家骨质疏松基金会之间的合作而建立的期刊第21卷第2期11,PP。1963-1964,2010。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- N. B. Watts,C.Roux,J.F.F. F. Modlin等,“绝经后妇女的感染,骨质疏松症患者用Denosumab或安慰剂治疗:巧合或因果关系?”骨质疏松症国际:作为欧洲骨质疏松症基金会与美国国家骨质疏松基金会之间的合作而建立的期刊,卷。23,不。1,pp。327-337,2012。查看在:出版商的网站|谷歌学术
- N. Lopes,H.Vachon,J.Marie和M.Irla,“Rankl的管理促进了骨髓移植后的胸腺再生”EMBO分子医学,卷。9,不。6,PP。835-851,2017。查看在:出版商的网站|谷歌学术
版权
版权所有©2020 Chaiho Jeong等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证,允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制,但必须正确引用原作。