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孙晓军,王成伟,王边,杨秀珍,徐洪涛,沈梅龙,朱奎春, "核苷酸/核苷类似物和乙型肝炎免疫球蛋白治疗阻断乙型肝炎母婴传播的疗效",妇产科感染性疾病, 卷。2020, 文章的ID4305950, 4 页面, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/4305950
核苷酸/核苷类似物和乙型肝炎免疫球蛋白治疗阻断乙型肝炎母婴传播的疗效
摘要
本研究的目的是探讨新生儿注射核苷酸/核苷类似物和乙型肝炎免疫球蛋白阻断妊娠中后期乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和潜在副作用。238例入组孕妇分为替比夫定组、替诺福韦组、拉米夫定组和乙肝免疫球蛋白(HBIG)组。入组患者接受相应的治疗。收集临床和实验室数据。结果显示,与对照组相比,特比夫定、替诺福韦和拉米夫定三组孕妇的HBV DNA水平在药物干预12周后迅速下降。新生儿和出生后24周儿童的HBsAg阳性率分别为0/60、0/60、0/60、3/30和11/28。在出生后12个月的随访中没有发现明显的副作用。我们的结果显示,常规乙肝疫苗加HBIG注射在阻断母婴乙肝传播方面是不够的。建议在怀孕时给予核苷酸/核苷类似物或HBIG以最大限度地阻断垂直HBV传播。
1.介绍
乙型肝炎病毒(HBV)感染在中国和世界范围内仍然是一个主要的健康问题。孕妇作为乙型肝炎携带者感染婴儿仍是一个主要问题[1- - - - - -3.].在中国,对于有乙肝病毒感染的母亲,新生儿注射HBIG和乙肝疫苗以阻断母婴乙肝传播。然而,乙型肝炎病毒母婴传播仍占新乙型肝炎病毒感染的约30%至50% [4].有研究表明,乙型肝炎病毒母婴传播主要发生在妊娠晚期和哺乳期[3.,5,6].除HBIG和乙肝疫苗外,核苷酸/核苷类似物(NA)已被用于阻断乙肝病毒的垂直传播[7].为了寻找阻断垂直传播的更有效的方法,我们对怀孕中晚期的孕妇使用核苷酸/核苷类似物,对新生儿使用HBIG来阻断母婴传播,我们的研究结果为母婴传播的预防策略提供了更多的思路。
2.材料和方法
2.1.受试者、分组和治疗
经台州市人民医院伦理委员会批准,所有入组孕妇均签署知情同意书。2010年9月至2018年4月在台州市人民医院产科检查的238名孕妇均为慢性乙肝病毒携带者。根据中国2010年制定的诊断标准进行诊断[8].研究前没有参与者接受干扰素或NA治疗。入组孕妇血液中HBV滴度均大于104国际单位/毫升。排除原发性肝癌、其他病毒性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎患者。
入组后随机分为替比夫定组、替诺福韦组、拉米夫定组、乙肝免疫球蛋白(HBIG)组和对照组。各组孕妇的年龄、身高、体重具有可比性。各组孕妇治疗细节见表1.入组后常规检测丙氨酸转氨酶、总胆红素、HBsAg、HBeAg和HBV DNA,每12周复查一次。在妊娠第12周,检测HBV基因分型和耐药情况。并测定了孕12周时血中自然杀伤细胞(NK)的百分率和绝对值。
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新生儿出生当天常规注射乙肝疫苗,分别于2周、4周、12周注射HBIG 200iu。使用新生儿脐带血和24周时的血液检测乙肝标记物。孕妇和新生儿在分娩后至少随访1年。
2.2.实验室测试
HBV DNA水平采用美国应用生物系统公司7300实时荧光定量pcr仪和试剂盒,按照说明书进行检测。采用Abbott AxSYM试剂和仪器作为自动免疫检测系统。HBsAg滴度为 ,也就是样本与阴性对照的比率。它被认为是积极的 .HBeAg的检测结果由样本值与临床截止值的比值决定,当样本值与临床截止值的比值为阳性 .流式细胞术检测淋巴细胞中NK细胞总数(CD3-CD16+56+)的百分比,根据白细胞计数计算NK细胞的绝对数量。采用HBV聚合酶区PCR扩增和ABl3100测序仪进行DNA测序,对HBV进行基因分型和耐药突变。所有实验室试验都采用国家认证的试验方法和材料进行。
2.3.统计分析
采用统计学方法分析各组间发病率检验、定量测量数据均采用双样本分析 -测试。采用SPSS16.0软件进行统计分析。 被认为具有统计学意义。
3.结果
替比夫定组、替诺福韦组和拉米夫定组在接受NA治疗12周后,与对照组相比,入组孕妇的HBV DNA水平迅速下降。 (表2).HBIG组的HBV水平下降有限(表22).替比夫定、替诺福韦、拉米夫定、HBIG和对照组出生时hbsag阳性新生儿分别为2/60、1/60、1/60、4/30和12/28例。出生后24周复查,替比夫定、替诺福韦、拉米夫定、HBIG和对照组HBsAg阳性新生儿分别为0/60、0/60、0/60、3/30和11/28例。 (表3.).
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数字是在对数尺度下。#与对照组比较有统计学意义,
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#与对照组比较有统计学意义,
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与HBIG组比较有统计学意义,
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两组患者治疗期间均未出现严重不良反应。替比夫定组1例,拉米夫定组1例,血清肌酸激酶短暂性轻度升高;两周后恢复正常。各组间胎龄、平均体重、Apgar评分差异无统计学意义(见表1)S1).各组均未出现胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水污染、发育异常、畸形等并发症。各组婴儿随访至12个月时,均未发现畸形及其他异常。
我们的研究结果显示,患者的HBsAg、HBeAg、基因分型、HBV耐药或NK细胞数量与治疗结果无显著相关性(表1)S2).
4.讨论
母婴传播仍是我国HBV感染的主要传播途径。超过90%感染乙肝病毒的新生儿发展为慢性乙肝携带者[9,10].经母婴传播感染的婴儿可携带乙型肝炎病毒数十年[4].乙型肝炎病毒DNA水平高、肝功能异常导致母婴传播率高、不良妊娠事件多[11].目前,主动和被动免疫干预仍不能完全阻断母婴传播,约9%的母亲携带乙型肝炎病毒的新生儿仍被感染[12];如果不采取干预措施,感染率可能会达到40%左右[13].
高HBV DNA水平容易导致胎盘发育不良,使胎盘滋养层细胞失去保护屏障功能,导致经胎盘血行和细胞源性宫内感染[4,7].因此,降低HBV DNA水平被认为是恢复胎盘屏障、减少HBV宫内传播的关键[14,15].近期研究表明,特比夫定、替诺福韦、拉米夫定可有效降低孕妇HBV DNA水平[7,16].我们的研究显示,替比夫定、替诺福韦和拉米夫定治疗12周后,孕妇的HBV DNA滴度显著降低,与文献一致[17].出生后24周,替比夫定组、替诺福韦组、拉米夫定组、HBIG组和对照组HBsAg阳性率分别为0/60、0/60、0/60、3/30和11/28。这些显著差异表明,妊娠期阻断方法对阻断HBV传播是有效的。HBIG是一种浓缩的抗hbv被动免疫保护剂[18].HBIG可激活补体系统,增强体液免疫,显著降低孕妇HBV载量[19].我们的结果显示,在HBIG组的30个新生儿中,有3个在出生后24周HBsAg检测为阳性。与HBIG组相比,替比夫定、替诺福韦和拉米夫定组对HBV的抑制作用更强。基因型、耐药、NK细胞绝对值、HBsAg、HBeAg在携带乙肝病毒的孕妇中与治疗结果无关。
妊娠早期是婴儿发育发育最重要的时期,因此特比夫定、替诺福韦和拉米夫定的安全性备受关注[17,20.].替比夫定和替诺福韦是B类妊娠药物,拉米夫定是C类妊娠药物。与文献报道一致,我们的结果显示特比夫定、替诺福韦和拉米夫定是相对安全的[21,22].
总之,我们的研究结果显示,给孕妇服用核苷酸/核苷类似物替比夫定、替诺福韦和拉米夫定,以及在较小程度上连续注射乙型肝炎免疫球蛋白,对阻断肝炎病毒的母婴传播是有效的。常规乙肝疫苗加HBIG注射在阻断母婴乙肝传播方面是不够的。建议在怀孕时给予核苷酸/核苷类似物或HBIG以最大限度地阻断垂直HBV传播。
数据可用性
本研究中产生或分析的所有数据均包含在本文及其补充信息文件中。
的利益冲突
作者声明没有利益冲突。
作者的贡献
孙晓军和王成伟对这项工作贡献相同。
致谢
江苏省国家科学基金基础研究资助项目(no . BK2011538, SML)。
补充材料
表1:新生儿的特征。表S2:各组受试者其他特征。(补充材料)
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