七种术前标记的组合预测胃癌患者是阶段IV或非阶段IV

摘要

评估术前标记是否可以预测胃癌患者的阶段。我们回顾性地分析了南京鼓塔医院胃肠外科阶段IV和非阶段IV胃癌之间的术前指标。共有500例胃癌患者筛查。在所有变量中，甲胎儿蛋白（AFP），癌胚抗原（CEA），碳水化合物抗原（CA）125，碳水化合物抗原（CA）199，碳水化合物抗原（CA）724，碳水化合物抗原（CA）242，凝血酶时间（TT），凝血酶原时间（Pt），活性部分血栓形成时间（Aptt），血小板计数（PLT），白细胞（WBC）计数，C反应蛋白（CRP），中性粒细胞计数（NC），淋巴细胞计数（LC）发现中性粒细胞淋巴细胞比（NLR），血红蛋白（HB），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和腹水在两组之间具有统计差异。然后，进行逐步判别分析以建立包括7个指标（CA724，CA242，TT，PLT，CRP，AST和腹水的预测模型）。根据该模型，90.6％的原始分组病例被正确分类，90.6％的交叉验证分组病例被正确归类。我们构建了一种判别，包括CA724，CA242，TT，PLT，CRP，AST和腹水，用于预测胃癌的患者是阶段IV或非阶段IV。根据这种歧视，可以正确预测90.6％的患者。

1.介绍

尽管它在过去的世纪发生了急剧下降，但胃癌是全世界癌症死亡的第二个主要原因[1]．原发性肿瘤和区域淋巴结的手术切除是胃癌的唯一治疗方法。然而，总体预后仍然是穷人，并且在看到医生时被诊断为阶段的病例[2]．对于IV期胃癌患者，除梗阻、穿孔或出血患者外，不推荐手术。因此，对术前临床分期进行评估，选择合适的治疗方法，避免不必要的手术是十分必要的。目前，术前阶段的评估主要依靠影像学检查，包括CT (computed tomography, CT)、MRI (magnetic resonance imaging, MRI)、PET-CT (positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)。但当转移病灶太小或太隐匿时，影像学检查不能准确诊断。因此，当影像学无法发现转移病灶时，患者可能会遭受不必要的手术。因此，我们需要探索一种新的预测IV期胃癌的方法来弥补影像学的不足。

IV期胃癌影响其他系统，导致许多指标的变化，如凝血、炎症和营养。这些血清生物标志物有可能作为预测胃癌术前分期的辅助工具。在本研究中，我们回顾性分析了IV期胃癌与非IV期胃癌的术前指标，以探讨这些指标是否能够预测术前分期。

2。材料和方法

2．1．病人

回顾性分析2014年1月至2016年12月南京大学医学院附属医院普外科准确分期的胃癌患者。纳入标准:(1)病史完整的患者;(2)既往未行手术或放化疗的患者;(3)病理诊断为非期患者和病理或影像学诊断为期患者。排除的原因包括伴有其他肿瘤、血栓形成和出血性疾病、脏器功能障碍、糖尿病和急性炎症。骨髓受累的患者也被排除在外。将患者分为IV期和非IV期组。IV期胃癌的诊断如下:(1)有肝、肺、胰腺等其他器官转移的患者;(2)腹膜扩散患者;(3)锁骨上淋巴结等远处淋巴结转移患者。本研究经南京大学医学院附属南京鼓楼医院IRB批准。所有方法均按照相关指南和规定执行。 The written informed consents for participation in the study were obtained from all participants.

2.2。分析参数

分析的参数分为临床、影像学和病理资料。临床指标包括年龄、性别、肿瘤标志物、凝血功能、炎症指标、营养状况、肝功能。成像数据是关于患者是否有腹水。病理资料以胃癌TNM分期为主。病理诊断由至少两名病理医生确诊，影像学诊断也由至少两名影像医生确诊。

本分析中使用的肿瘤标志物包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、碳水化合物抗原(CA) 125、碳水化合物抗原(CA) 199、碳水化合物抗原(CA) 724和碳水化合物抗原(CA) 242。这些肿瘤标志物在核医学部通过上海生物科技有限公司生产的肿瘤检测试剂盒进行检测。凝血功能包括活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和血小板计数(PLT)。炎症指标包括白细胞(WBC)计数、中性粒细胞计数(NC)、淋巴细胞计数(LC)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)、c反应蛋白(CRP)。营养指标包括血红蛋白(HB)和白蛋白(ALB)。肝脏酶学指标包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)。TNM分期按照美国癌症分期联合委员会手册(第7版)进行。

2．3．统计分析

在本研究中调查了大量变量（22变量）。为了比较，Chi-Squared测试和双尾学生t-测试确定与阶段相关的因素。然后利用逐步判别分析(SDA)建立了基于显著预测因子的简单而有用的预测模型。最后，通过交叉验证得到了精度。该方法不需要另一个验证队列来验证模型的效果。结果以95% CI的危险比(HR)表示。一个值小于0.05被认为是统计学意义的。所有测试都是双面的。使用SPSS版本19.0软件进行数据分析。

3.结果

3．1．患者的社会人口学特征

500例患者接受了筛查(男性354例，女性146例，年龄21 - 92岁，平均年龄61.9岁)。470例患者接受手术。其中I期128例，II期101例，III期172例，IV期69例。其余30例均经影像学检查诊断为IV期。将患者分为无期组和期组。I期、II期、III期为非IV期组。非期组401例，期组99例。表格1展示了两组的社会阶乘特征的分布。在性别和年龄没有观察到统计学上的显着差异。两组的病例相当，具有良好的比例。

3．2．筛选与阶段相关的预测因素

22个变量按顺序进行分析，结果见表1．我们发现以下指标在两组间有统计学差异:AFP、CEA、CA125、CA199、CA724、CA242、TT、PT、APTT、PLT、WBC、CRP、NC、LC、NLR、HB、AST、腹水。

3．3．预测模型的建立

根据筛选出的18个具有统计学显著性的变量，采用逐步判别分析(F_条目 = 3.84,F_删除 = 2.71). The Stepwise Discriminant Analysis showed that Wilks lambda, as a test of the discriminant function, was significant (lambda = 0.506, chi-square = 318.809, df = 7, ）.选取7个变量:CA724、CA242、TT、PLT、CRP、AST、腹水(表2）.然后在表中显示分类功能系数3.．根据表3.，我们得到了贝叶斯判别：F（非阶段IV）= 15.468腹水−0.001CA724 + 0.001CA242 + 9.366TT + 0.044.PLT + 0.282CRP−0.035AST−97.274。F(IV期)= 25.678腹水−0.001CA724 + 0.002CA242 + 9.091TT + 0.048.PLT + 0.33c反应蛋白+ 0.002AST−108.563。对于一个新患者，我们将这7个指标的值放入两个判别器中，并计算判别函数值。如果F(non-stage IV) >F（第四阶段），受试者被认为是非阶段的IV，如果是F(non-stage IV) <F(IV期)视为IV期。补充，无腹水患者腹水值为1，有腹水患者腹水值为2。

3.4。预测模型的预测效果精度

采用交叉验证的方法对预测模型的精度进行预测(表4）.结果表明，90.6％的原始分组病例正确分类，90.6％的交叉验证分组病例正确分类。

4.讨论

对于胃癌患者，术前肿瘤分期有助于选择合适的治疗策略。非期患者以手术治疗为主，期患者宜综合治疗。所以术前诊断患者为IV期或非IV期是很有必要的。目前，术前阶段主要依靠影像学检查。但当转移病灶太小或太隐匿时，影像学检查容易导致误诊或漏诊。因此，需要另一种方法来弥补成像的不足。

在本研究中，我们筛选了7项指标(CA724、CA242、TT、PLT、CRP、AST、腹水)，并进行了分期的判别。通过交叉验证，90.6%的原始分组病例被正确分类，90.6%的交叉验证分组病例被正确分类。具体来说，99.8%的非期患者和53.5%的期患者可以通过该鉴别诊断。该鉴别方法与影像学检查相结合，可提高胃癌术前分期的准确性。

胃癌的早期发现和术前分期通常需要测量肿瘤标记物。常用的标记有AFP、CEA、CA125、CA199、CA724和CA242。一些研究表明，它们与预测术前阶段有关。Cidon和Bustamante研究表明，术前血清CA724水平对胃癌诊断的晚期疾病具有最好的预测价值[3.]．Chen等发现CA724是与胃癌最相关的血清肿瘤标志物[4]．Li等对肿瘤标志物与胃癌淋巴结转移的相关性进行了评估，发现CA724和CA242在N期晚期胃癌患者中具有显著性价值[5]．Jing等发现CA724、CA242联合其他标志物是胃癌良好的评价指标[6]．因此，CA724和CA242在预测术前分期中具有重要作用。

研究表明，对癌细胞的宿主炎症反应与肿瘤进展相关[7，8]．炎症相关蛋白已被发现在恶性肿瘤中增加。CRP是炎症标志物之一，在各种实体肿瘤中被发现与预后不良有关[9- - - - - -11]．孔等人。发现高血清CRP水平与侵略性病理特征有关，并且是复发性胃癌的独立差的预后因素，这可能是复发性胃癌患者的潜在预后标志物[12]．Wang等人的研究。表明，CRP与胃癌的严重程度直接相关，一些炎症血清蛋白的组合包括CRP可以用作非侵入性标记，以评估胃癌的严重程度和阶段[13]．在本研究中，我们发现CRP可以帮助预测胃癌的分期，并建立了一个包含CRP的准确判别公式来预测分期。

AST是生物过程中的关键酶。AST可在不同的肝损伤中增加，如酒精、药物、病毒和氧化应激引起的肝炎和肝硬化[14]．氧化应激和炎症与胃癌发育有关，而氧化应激和炎症也可能导致肝细胞的损害。因此AST可能会增加胃癌。报告表明，全身炎症反应的存在与胃癌患者的存活率有关[15]．因此，AST可以在一定程度上预测预后。我们的研究表明，AST的水平在IV阶段胃癌和非阶段IV之间具有显着差异，AST可以帮助预测术前阶段。

全身止血和血栓活化与肿瘤进展和转移有关。著名的HYPERCAN研究表明，高凝筛查是癌症风险评估、早期诊断和预后的创新工具[16]．PLT、凝血功能异常在胃癌中多见。血小板等一些血液学参数具有诊断能力，可以区分胃癌和非胃癌患者[17]．血小板增多被认为是重要的危险因素，与胃癌预后不良有关[18]．陈等。建立了型号的“Halp”，包括PLT，其与临床病理特征密切相关，并且是胃患者的独立预后因素[19]．一系列研究表明，PLT可以预测胃癌患者的存活差[20.，21]．少数研究表明，PLT和TT可以参与预测胃癌的术前阶段。在我们的研究中，我们发现PLT和TT可能有助于预测阶段。

对于进展期胃癌患者，术前检查常发现异常腹水，提示有腹膜转移的可能。日本的一项研究表明腹水的存在与腹膜转移显著相关( )，是一个独立的预后因素。他们的结论是腹水的存在与腹膜转移密切相关，并可能提示需要腹腔镜诊断来评估IV期因素并选择最佳的治疗策略[22]．PongPornsup等人。研究了腹膜结节，腹膜脂肪密度，腹水和腹膜增厚是腹膜癌症的辅助标志[23]．Repiso等等。另外发现腹水是腹膜癌症的重要预测因素，可能对胃癌患者的管理有重大影响[24]．同样，有一份报告可以迅速进展腹水可能是转移性胃肠癌的唯一症状[25]．此外，伴有腹水的胃癌患者生存时间相对较短，腹水的存在是影响预后的重要因素[26]．张等人得出类似的结论，腹水的存在与腹膜转移密切相关，是进展期胃癌最重要的独立预后因素[27]．因此，腹水对胃癌的分期和预后有重要的预测作用。我们的研究表明，所有腹水患者均被证实为IV期，腹水对术前分期有很大的预测作用。

术前确定胃癌的分期，是选择合适的治疗方法的关键。术前阶段主要依靠影像学检查。当转移病灶太小或太隐匿时，影像学检查不能明确诊断。因此，我们需要探索新的方法来弥补成像的不足。然而，关于这一专题的报告很少。Ohi等人发现，结合特定因素是术前鉴别有无腹膜转移的胃癌患者的替代方法[28]．本研究侧重于腹膜转移的预测，以及胃癌患者IV期或非IV期的预测，更具有临床价值。

结论

我们构建了包括CA724、CA242、TT、PLT、CRP、AST、腹水在内的预测胃癌分期分期的判别因子，根据该判别因子，90.6%的患者可以正确预测胃癌分期分期。我们还将开展一项前瞻性研究，以验证该判别器是否可用于临床。

伦理批准

本研究经南京大学医学院附属南京鼓楼医院IRB批准。所有参与者均获得了参与研究的书面知情同意。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Wei GE参加了研究设计，临床数据收集和数据分析并写了纸张。李明忠参加了临床数据收集和数据分析。陈辰构思了这项研究，参加了其设计，并批准了发表的版本。所有作者均已读取并批准最终文件。

致谢

作者感谢病人书面同意他们发表他们的详细资料。

参考文献

1. M. Terry，M.Gaudet和M.Gammon，“胃癌的流行病学”放射肿瘤学研讨会第12卷，没有。2，页111-127,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学者
2. H. Shimada，N.Takiguchi，O.Kainuma等，“高术前中性粒细胞淋巴细胞比率预​​测胃癌患者的存活率差”胃癌，卷。13，不。3，pp。170-176,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
3. E. U. CIDON和R. Bustamante，“胃癌：肿瘤标志物作为术前分期的预测因素”胃肠肿瘤杂志第42卷，第4期。3，页127-130,2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
4. 陈秀珍，张文凯，杨坤等，“血清CA724与胃癌的相关性:基于中国人群的多重分析”，分子生物学报告第39卷，没有。9, pp. 9031-9039, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者
5. “胃癌患者术前血清肿瘤标志物与淋巴结转移的相关性研究”，生物标记物第18卷，第2期。7, 632-637页，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
6. Jing J. X.， Wang Y.， Xu X. Q.， et al.，“肿瘤标记物在上消化道肿瘤诊断、复发监测及预后中的应用”，亚太癌症预防杂志，第15卷，第2期。23，pp。10267-10272，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学者
7. L. M. Coussens和Z.Werb，“炎症和癌症”自然第420卷，第4期。6917页，860-867页，2002年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
8. F. Balkwill和A. Mantovani，《炎症和癌症:回到维尔绍?》柳叶瓶，第357卷，no。9255，页539-545,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
9. K. Hashimoto, Y. Ikeda, D. Korenaga等，“术前血清c反应蛋白对肝癌患者预后的影响，”癌症第103卷第1期。9，页1856-1864,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
10. H. Shimada, Y. Nabeya, S. I. Okazumi等，“术前血清c反应蛋白水平的升高与食管鳞状细胞癌的不良预后相关，”外科肿瘤学杂志，第83卷，第2期。4，页248-252,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
11. J. E. M. Crozier，R.F.Mckee，C.S.Mcardle等，“术前但不是术后全身炎症反应与结直肠癌的生存相关”英国外科杂志(第94卷第40期)8，页1028-1032,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
12. F. Kong，F. Gao，J. Chen等，“血清C反应蛋白水平升高预测复发性胃癌的预后差，”Oncotarget，第7卷，第2期。34，页55765-55770,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
13. J. Wang，R.Ma，A. Sharma等，“炎症性血清蛋白受到来自中国人口的转移性胃腺癌患者的严重改变，”《公共科学图书馆•综合》，卷。10，不。4，2015年e0123985，2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
14. M.Navarro，M. Montilla，A.Marín，J.Jiménez，以及M. Utrilla，“自由基清除剂和抗肝毒性活动Rosmarinus tomentosus，“足底》第59卷第2期。4，页312-314,1993。查看在：出版商的网站|谷歌学者
15. J. H. Park, D. G. Watt, C. S. D. Roxburgh, P. G. Horgan，和D. C. McMillan，“结直肠癌，全身炎症和结果:肿瘤分期和宿主分期，”年报的手术(第263卷，第63卷)2，页326-336,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
16. A. Falanga, A. Santoro, R. Labianca等，“HYPERCAN研究:高凝筛查作为癌症风险评估、早期诊断和预后的创新工具，”血栓形成的研究， vol. 140, supp1, pp. 55 - s59, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
17. L. Pietrzyk, Z. Plewa, M. Denisow-Pietrzyk, R. Zebrowski, K. Torres，“血液参数作为胃癌患者筛查标记的诊断能力”，亚太癌症预防杂志第17卷，没有。9，页4433-4437,2016。查看在：谷歌学者
18. S. R. Park, J. S. Lee, C. G. Kim等，“内镜超声和计算机断层扫描在局部进展期胃癌新辅助化疗后的分期和预后预测中，”癌症(第112卷)11页，2368-2376,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
19. X. L. Chen，L. Xue，W.Wang等人，“胃癌患者术前血红蛋白，白蛋白，淋巴细胞和血小板结合的预后意义：回顾性队列研究，”Oncotarget，第6卷，第4卷。38, pp. 41370-41382, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学者
20. 张新骥，李永刚，肖军，吴晓武，董振东，张大建，“胃癌中中性粒细胞/淋巴细胞比率和血小板计数对预后的影响:一项荟萃分析”国际外科杂志， vol. 21, pp. 84-91, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学者
21. 李凤霞，魏丽娟，张慧，李淑霞，刘建涛，“血小板增多在胃癌临床病理特征和预后中的意义”，亚太癌症预防杂志，第15卷，第2期。16，页6511-6517,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学者
22. H. Matsuo, S. Komatsu, D. Ichikawa等，“腹水对进展期胃癌患者术前MDCT的临床意义”，甘到香谷良穗，卷。41，没有。12，pp。2229-2231,2014。查看在：谷歌学者
23. S. Pongpornsup, P. Neungton, S. Chairoongruang, P. Apisamrnthanarak，“多检测器计算机断层扫描(MDCT)在评估胃癌腹膜转移中的诊断性能”，泰国医学协会杂志，第97卷，no。8, pp. 863-869, 2014。查看在：谷歌学者
24. A. Repiso，R.López-Pardo，C. Arribas等，通过胃癌患者呼吸检查检测到的自由铰接物流体的意义“Gastroenterologia y Hepatologia第35卷，没有。10, 691-696页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者
25. M. Shimada，C. Berjohn和D. A. Tanen，“腹水作为胃肠道癌的初步呈现”《急诊医学杂志第44卷，第2期。2, pp. e195-e198, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
26. 方宁，张宏强，何斌等，“胃癌伴恶性腹水的临床病理特征及预后”，肿瘤生物学第35卷，没有。4，pp。3261-3268,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学者
27. J. C. Cheong, W. H. Choi, D. J. Kim等，“ct诊断腹水对晚期胃癌预后的意义，”韩国外科学会杂志，第82卷，第2期。4, pp. 219-226, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者
28. M. Ohi，K. Mori，Y. Toiyama等，“胃癌腹膜转移的术前预测为新辅助治疗的指标”，“抗癌研究第35卷，没有。6，PP。3511-3518,2015。查看在：谷歌学者

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