肝性脑病的发病机制

摘要

肝性脑病可能是急性肝衰竭和慢性肝病的严重并发症，主要是肝硬化。高氨血症在肝性脑病的发病机制中起着重要作用。脑-血屏障障碍、神经传递改变、神经炎症、氧化应激、gaba能或苯二氮途径异常、锰神经毒性、脑能量障碍和脑血流量异常被认为参与了肝性脑病的发展。小肠细菌过度生长(SIBO)对诱发最小肝性脑病的影响最近受到重视。本文的目的是就肝性脑病的发病机制提出当前的观点。

1.介绍

肝性脑病(HE)是指在排除其他已知脑疾病后出现肝功能障碍的患者出现的一系列神经精神异常[1］．可能是:急性肝衰竭，无肝细胞疾病或肝硬化的门静脉系统旁路，门脉高压或门静脉系统分流[1］．HE表现为广泛的神经精神障碍，如:认知、情绪、行为、精神运动和火车头功能缺陷[2］．显性HE的诊断以临床检查为基础。微小肝性脑病(MHE)的诊断是困难的，并以心理测量测试为基础[3.，4］．MHE定义为肝硬化患者(不论病因)在临床检查中，在正常的精神和神经状态下发现可测量的神经精神障碍的数量[5］．MHE以前称为早期，低等级，潜在或亚临床肝脑脑病[6］．

2.肝脑病的流行病学

约有30-45%的肝硬化患者和10-50%的经颈静脉肝内门静脉分流(TIPS)患者报告有显性HE症状[7］．根据应用的诊断方法和检查人群的不同，许多作者估计MHE的发生率约为肝硬化患者的30-84% [6，8，9］．Romero-gómez等。研究表明，53％的肝硬化患者的存在，30％在观察过程中发育明显的脑病，而84％的疾病患者患有MHE的患者[10］．波兰人中肝硬化患者MHE的发生率估计为17.6 - 31.3% [11］．

发生HE的诱发因素是饮酒、高水平的氨、锌和支链氨基酸、食管静脉曲张的存在和MHE [10］．电解质异常、胃肠道出血、感染、高蛋白饮食、利尿剂和镇静剂可刺激HE [12］．

HE患者可表现出多种临床症状，这些症状的强度随HE的进展而增加，如:人格改变、睡眠-觉醒周期受损、注意力、集中、认知和运动功能，如精神运动减慢、不完全性[1，13，14］．这些症状可长期存在，接触刺激HE发展的因素可导致昏迷和死亡[15］．

3.肝性脑病的发病机制

根据以往的研究，高氨血症是HE脑异常的主要因素[16，17］．提出了一些解释氨对中枢神经系统（CNS）对中枢神经系统（CNS）的影响的机制，例如：脑内皮和星形胶质细胞之间的特异性相互作用，对血脑屏障的运输改性，能量代谢的变化，直接神经毒性作用星形胶质细胞和神经元膜，减少与谷氨酸神经递质障碍的自由谷氨酸的合成[18- - - - - -20.］．

氨是大脑中许多酶反应的主要底物，也是一些其他反应的产物[17］．患有先天性尿素循环酶缺陷的儿童血清氨浓度高，如果不加以治疗，会导致严重的神经系统症状、癫痫和昏迷，幸存的则会出现智力迟钝和大脑麻痹[17］．一个完整的尿素循环在肝脏中进行，尽管有些步骤可能在其他组织中进行，包括大脑[17］．结果表明，在肝硬化中，尿素循环酶的活性和脑内谷氨酰胺合成酶的活性降低了[17，21］．由于大脑未配备有效的尿素循环，主要在谷氨酸（Gln）合成的过程中除去氨基甲酸酯（GlN）和氨，随着谷氨酰胺合成酶的参与几乎完全在星形胶质细胞中的参与[22］．由谷氨酰胺渗透作用引起的星形胶质细胞肿胀导致脑水肿[23］．因此，本文讨论了脑谷氨酰胺合成酶抑制剂治疗的概念[24］．

氨还影响导致肝性脑病发展的其他机制，如:血脑屏障受损、神经传递改变、促炎细胞因子、氧化应激、gaba能或苯二氮卓通路异常、大脑能量代谢受损和脑血流受损[6，19，25- - - - - -27］．

3.1。氨和血脑屏障

血脑屏障(BBB)是由排列在大脑微血管中的内皮细胞形成的。18，28］．BBB在调节稳定和协调的神经元活动所必需的脑微环境稳态中起重要作用[29］．它保护大脑免受有害因素的影响，如血浆成分和神经递质的波动，外源性物质和毒素的渗透[29，30.］．血脑屏障通过在内皮细胞内的扩散和主动运输，使物质从血液选择性运输到大脑[29，30.］．血脑屏障在向大脑提供营养和清除不必要的产物、调节离子稳态以及在CSN、外周组织和血液中维持独立的神经递质和神经活性物质库方面发挥着关键作用[18，31，32］．许多物质如氨、血清素、缓激肽、腺苷、嘌呤核苷酸、白细胞介素、自由基、一氧化氮和类固醇可影响脑内皮功能和血脑屏障的紧密性[18，25］．

氨是一种神经毒素，可通过直接影响CNS的代谢和功能以及影响各种分子在血脑屏障，分支链氨基酸的运输（AA）的转运（AA）的转移而产生的神经毒素由于GLN在氨解毒过程中形成的流入增加[25］．

AA转运紊乱会影响大脑儿茶酚胺合成(血清素和多巴胺)和“假神经递质”(章鱼胺和苯乙胺)的产生，导致gaba能、5 -羟色胺和谷氨酸能神经传递受损[15，25］．

３．２．高氨血症与急性肝衰竭

急性肝衰竭(ALF)可能是嗜肝病毒感染或中毒性损伤的结果，由于肝细胞大量坏死，肝脏解毒功能突然降低。这导致高氨血症和HE的发展，其特征是症状迅速发展，从离散的精神状态变化到麻木和昏迷。

神经病理学研究显示，ALF的主要死亡原因是脑疝伴星形细胞肿胀所致脑水肿[33- - - - - -36］．

ALF星形胶质细胞肿胀的发病机制尚不完全清楚。高氨血症、脑充血、脑组织炎症和全身炎症反应在星形胶质细胞肿胀中起重要作用[36］．在初期，患者的颅内压正常或升高，可以使用甘露醇“控制”，但肝衰竭的进一步发展导致逐步“失控”，需要肝移植[37.］．

已经进行了许多动物研究，评估ALF中的血脑屏障完整性。结果表明了脑病和脑水肿的多因素机制，在发病机制中，血脑屏障障碍是必不可少的[38.- - - - - -43.］．

对人类进行的这个主题有多少措施。

使用脑微透析技术的Tofteng和Larsen在肝移植过程中研究了患者大脑的生物化学变化[44.］．他们显示细胞外间隙的乳酸浓度随着适当的饱和度增加，谷氨酸和甘油浓度增加，在移植后降低了。这表明在ALF中谷氨酸神经传递和乳酸通过血脑流动受到干扰[44.］．

Kato等人使用扫描电子显微镜检查了9例死于ALF的患者的脑活组织，显示存在变化，表明细胞水肿的细胞毒性机制似乎是脑水肿的主要原因[45.］．具有BBB渗透性受损的促血换机制在ALF中的脑水肿的发展中似乎不太重要[45.］．

Kumar等人。分析动脉高肿瘤症对一组295例ALF患者并发症和结果的影响[46.］．他们发现持续的动脉高肿瘤症增加了ALF患者并发症和死亡率的风险[46.］．急性氨神经毒性，可以挑衅患有ALF患者的癫痫发作的结果是在神经元突触中增加谷氨酸释放的结果，其具有过量激活谷氨酸受体，特别是NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受体）[47.］．

3.3。肝性脑病的神经传递

Albrecht等在与慢性肝病相关的HE研究中发现兴奋性和抑制性神经传递之间存在不平衡[47.］．主要的抑制是由于谷氨酸受体表达减少，导致谷氨酸调降低[47.］．此外，在高氨血症患者中，谷氨酸转运蛋白GLT-1的失活导致谷氨酸再摄取到星形胶质细胞受损，随后谷氨酸过度胞外积累[47.］．

γ- 氨基丁酸（GABA）是通过各种机制增加抑制性神经递血的另一个因素：由于增强氨基酸的突触释放，增加了GABA-A受体的内源性苯二氮藻水平，增加了氨水水平的直接相互作用GABA-A-苯二氮卓受体复合物，和氨诱导的星形胶质细胞外周苯二氮醌受体（PBZR）的上调[47.］．

另一个假设假设他可以是由于苯二氮卓类配体抑制复合的GABA-苯二氮卓受体，对这些受体具有高亲和力[48.］．使用苯二氮卓受体氟马西尼竞争拮抗剂可显著改善患者的临床状态，这一理论可以得到证实[49.］．

3．4．Hyperammonemia和Neurosteroids

高氨血症也可能是神经类固醇浓度增加的原因[15，50.］．在实验研究中，在星形胶质细胞培养中加入氨，可增加孕烯酮水平[51.，52.］．

Ahboucha等。显示出浓度浓度的浓度较强抑制神经甾肽，其刺激患者大脑中的线粒体外周型苯二氮卓受体（PTBR）[53.］．神经甾体水平升高刺激GABA-A受体可能导致HE中观察到的gaba能张力增加[15，54.］．这种机制可以解释机动技能，协调问题，精神母痛放缓的低管和震颤，在他中观察到[55.］．这些运动功能障碍可能会影响患者的日常功能[56.］．

3．5．高氨血症和氧化应激

高氨血症也可能对神经元膜有直接的毒性作用[19］．患有植物系统吻合术的患者的研究表明，大脑的某些地区（如脑皮层）的一些地区显示出一种不成比例的氨水，这可能损害星形胶质细胞的完整性[20.］．

派克等人的研究。在星形胶质细胞培养上证明核因子的参与κB (NFκb）通过氧化应激激活，在氨诱导的星形胶质细胞肿胀中激活。激活NFκB与增加的诱导型氧化氮合酶（InOS）蛋白表达和随后产生一氧化氮（NO）相关联（NO）[57.］．

根据Nörenberg等人的研究，氨诱导的氧化应激是ALF的主要致病因子，HE致病，并导致整个级联事件，导致细胞肿胀和脑水肿[58.］．然而，慢性肝病的脑病并不伴有脑水肿[58.，59.］．也许是由于由于GLN渗透效应的结果，与星形胶质细胞的水积累一起，肌肌醇（INS） - 无机渗透渗透杂质，因此其在星形胶质细胞中的浓度降低了细胞体积的变化[60.］．

3.6。Hyperammonemia和神经炎症

神经炎炎症是他在动物模型中描述的发病机制中的一种新因素，这似乎在肝移植后可能持续存在的重要作用[61.］．

Shawcross等人。肝硬化患者的研究表明，炎症和炎症介质可显着调节对CNS的氨（炎症分离后的心理测量测试和改善的显着恶化）[62.］．炎症是测定由氨引起的MHE中神经心理功能障碍的存在和严重程度的重要因素，即在更严重的炎症中更显着[63.］．

TNF-显著增加αMHE患者血清中IL-6促炎细胞因子的表达[26］．

Alvarez等人对星形细胞培养的研究表明，TNF-等促炎细胞因子α, il - 1β，IL-6，和if-γ和氨诱导线粒体通透性增加，可能是HE发病的重要因素[64.］．

线粒体通透性转变增加导致离子梯度降低，增强线粒体功能障碍，导致脑能量障碍，这可能是治疗的潜在靶点[64.- - - - - -67.］．

氨对脑星形胶质细胞具有神经毒性作用，另外在细胞能量水平和氧化应激中的异常加剧了他。在氨和GLN的影响下的星形胶质细胞线粒体膜渗透性的变化可能是形成与他相关的脑病形成的重要机制66.，67.］．急性和慢性肝损伤的神经病理学障碍主要涉及星形胶质细胞[68.］．

星形胶质细胞约占大脑皮层体积的1/3，在血脑屏障中发挥重要作用，参与维持电解质稳态，清除自由基，并负责向神经元传递营养物质和神经递质前体[69.］．星形胶质细胞在维持水的离子浓度和体积，从而维持大脑细胞外空间的渗透压方面发挥作用，并且由于其大容量和能力来调节和维持大脑的恒定体积[68.］．高血症导致星形胶质细胞，小胶质细胞活化和Alzheimer II型星形织造症的发育的肿胀[70，71.］．特别是星形胶质形态的变化是HE的特征:水肿和具有阿尔茨海默氏II型星形胶质细胞表型的细胞的存在，同时调控能量状态、细胞体积和神经传递的基因编码蛋白的表达也发生了变化[71.］．

阿尔茨海默症II型星形胶质细胞存在于大脑灰质、白质和皮层下核中，可能具有不同的形态，提示增生[70］．Alzheimer II型星形胶质细胞的数量与脑病强度相关[19，70］．

在门系统肝性脑病动物模型中使用电子显微镜进行的研究表明，昏迷前星形胶质细胞的特点是细胞质数量增加，线粒体和内质网增殖，细胞细胞质中糖原积累，而在昏迷时，可以观察到阿尔茨海默氏II型星形胶质细胞存在线粒体的退行性改变，以及可见核仁的大而苍白的核[72.］．这些观察可能表明氨最初诱导星形胶质细胞代谢活动，随后发展为胶质病变。阿尔茨海默II型星形胶质细胞的存在可能是这种变化不可逆性的原因[50.］．由于暴露于氨，星形胶质细胞发生了一些深刻的变化，涉及神经递质和离子的摄取，改变了星形胶质细胞的特性，并导致其功能障碍——原发性胶质瘤，导致脑病[33，50.，70］．

3.7。氨和脑能量代谢

HE的另一个原因可能是由于神经元与星形胶质细胞之间的异常相互作用和脑能量代谢的损伤导致的神经元功能障碍[65.，67.］．氨在血脑屏障中改变一氧化氮前体，精氨酸和氨基酸结合氨的氨基酸的氨基酸和氨基酸），并影响脑，肌酸和葡萄糖的能量衬底的运输[25］．

脑能量代谢和Gln的合成依赖于大脑的葡萄糖供给，大脑的功能活动依赖于葡萄糖的利用程度[73.］．肝硬化患者大脑葡萄糖利用的变化:大脑皮层减少，基底神经节和小脑增加，这可能是认知功能障碍的原因[74.，75.］．

Yazgan等人报道，与健康志愿者相比，肝硬化患者通过丘脑的血流量显著减少，而通过额叶的血流量增加[76.］．另一项研究描述了肝硬化患者的脑皮质到皮质区域的血流再分布[75.］．磁共振成像研究显示MHE患者大脑血流量增加，基底节区和丘脑平均血流时间减少，这与血液从皮层再分配到基底节区的概念一致[27］．

关于局部血流在MHE发生中的作用的研究结果尚不确定。

3.8。锰的神经毒性作用

也注意到大脑中毒素的积累，包括锰，它在基底神经节的沉积可能是磁共振成像(MRI)中t1图像高信号的原因[77.- - - - - -79.］．在有门静脉吻合或TIPS的肝硬化患者中，苍白球高信号(88%的患者)以及血清锰浓度升高(67%的患者)，以及锥体外系症状，如震颤、强直和运动障碍(89%的患者)被注意到[80］．锰和其他矿物质稳态的紊乱可能会占与肝硬化相关的认知障碍[81.- - - - - -83.］．

Kulisevsky等人在肝硬化患者的脑MRI中除了苍白球信号增加外，还发现了脑萎缩，这与患者的年龄、疾病持续时间和Child-Pugh评分点数均无相关性[84.］．脑萎缩程度与氨浓度呈正相关[84.］．描述了在从食管静脉曲张中排出的第二次出血后制备的患有23年的Port张集吻合术病史（PCA）的患者。12年来，他在12年的肝脏移植后具有显着的戒断，他对大脑进行了强烈的神经精神疾病和大脑的进步退化;因此，这些条件不应该是肝移植的禁忌症[85.］．

3.9。小肠细菌过度生长(SIBO)在肝性脑病发展中的作用

最近，SIBO在MHE发展中的作用被强调[86.，87.］．

Gupta等人的研究显示MHE患者中SIBO的高患病率(38.6%)，为前动力学、非吸收性抗生素和益生菌治疗使用提供了证据[86.］．

君等人。发现肝硬化和腹水患者中SIBO（81.3％）的患病率非常高，这可能表明SIBO可能是腹水患者细菌易位的高危因素[87.］．

4.结论

他的发病机制是复杂的，到目前为止拟议的假设都不强调高肿瘤血症和炎症的作用，以及促炎细胞因子的作用，神经递质受损，假神经递质，氧化应激，脑血流量的变化，或脑能代谢的变化完全解释所有相关的现象。

近年来的研究结果表明，血脑屏障在he相关疾病的发展中起着关键作用，但这些研究大多是动物研究。因此，有必要发展一些现代的诊断方法来评估人脑的代谢。

更好地了解急性和慢性肝功能不全患者的脑病发病机制、MHE的早期诊断以及基于这一认识的新疗法将防止显性脑病和神经精神障碍的发展。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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