流行率的变异性幽门螺杆菌波兰南部对克拉霉素和左氧氟沙星耐药的菌株

摘要

背景．越来越大的阻力幽门螺杆菌菌株对抗菌药物的耐药性是目前严重的治疗问题。本研究的目的是比较初级和次级耐药性H. Pylori.2006-2008年(公布的数据)至2009-2011年期间分离到的克拉霉素和左氧氟沙星菌株。材料和方法．共纳入220例消化不良患者(治疗前153例，治疗后67例)。51H. Pylori.菌株被孤立。测定了克拉霉素和左氧氟沙星的MIC值以及方法。采用统计学方法进行统计学分析在0.05显着性水平上测试Yates校正（）.结果．2006年至2008年，34% (39/115)H. Pylori.菌株对克拉霉素耐药(初级21%(19/90)，次级80%(20/25))。左氧氟沙星耐药率为5%(6/115)，主要为2%(2/90)，其次为16% (4/25);在2009-2011年间，22% (11/51)H. Pylori.克拉霉素耐药株(初级19%(8/43)，次级38%(3/8))。左氧氟沙星耐药率为16%(8/51)，初级12%(5/43)，次级38%(3/8)。结论．本研究表明了耐量越来越多的抗性H. Pylori.从波兰南部患者分离的菌株对左氧氟沙星和降低速度抗性菌株的数量下降。

1.介绍

幽门螺杆菌（H. pylori）是一种革兰氏阴性、嗜微氧、尿素酶阳性的螺旋形细菌，在世界上50%的人口的胃黏膜上定居[1那2］．感染的发生率主要与儿童以及社会经济和卫生条件有关。幽门螺杆菌感染在消化性溃疡、低级别粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和胃癌中起主要作用。由于马歇尔和沃伦在1982年发现了这种病原体，消化性溃疡疾病不再是慢性的，而是可以通过抗生素和抗胃液分泌药物的治疗方案来治愈[3.］．

优选的根除治疗是三重或四重治疗，其组合治疗包括三种药物：防盗药物，细胞保护剂和抗生素和化学治疗药物。美国胃肠学院校和欧洲幽门螺杆菌研究组（EHSG）的目前的准则建议了前5天（质子泵抑制剂（PPI）加amoxicillin和克拉霉素）的基于克拉霉素的三重治疗或铋四重治疗（PPI加上铋，甲硝唑和四环素）[4.那5.］．强制程序的管理H. Pylori.波兰胃肠学（PTG）工作组阐述波兰（PTG）的感染是基于2005年第三届马斯特里赫特共识大会的新准则[6.］．

目前的治疗方案H. Pylori.感染情况如下。(我)一线治疗。PPI、阿莫西林(1000 mg)、甲硝唑(500 mg)每天2次，10-14天;PPI、克拉霉素(500 mg)、甲硝唑(500 mg)每天2次，10-14天;PPI、阿莫西林(500 mg)、克拉霉素(500 mg)每天2次，10-14天。(我)二线治疗。PPI、阿莫西林(1000 mg)甲硝唑(500 mg)每日2次、四环素(250 mg)每日3次延长至14天，或PPI、阿莫西林(1000 mg)甲硝唑(500 mg)每日2次、铋盐(120 mg)每日4次;延长到14天。(我)三线治疗。评估菌株对目前使用的抗菌药物:阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素和四环素的敏感性;可能引入左氧氟沙星;添加益生菌[6.］．

PTG的建议发表于2008年，是第一个允许引入左氧氟沙星治疗的建议H. Pylori.感染。

抗生素耐药性水平的上升H. Pylori.菌株对成功的治疗有巨大的影响[7.那8.］．最新的马斯特里赫特指南建议在耐药性水平超过15-20%的情况下用甲硝唑替代克拉霉素[9.］．然而，根据马斯特里赫特的建议，如果对甲硝唑的耐药性水平超过40%，对克拉霉素的耐药性水平超过15-20%，则不应使用这些抗菌素或进行敏感性试验。此外，它还建议对H. Pylori.对抗菌药物的敏感性[5.］．新兴的证据表明，甲硝唑的阻力率可能构成真正的问题。另一方面，一些科学家认为，可以通过增加的甲硝唑剂量克服抵抗力[10］．克拉霉素抵抗的速率越来越大，这种增加的原因之一可能是在群体中治疗呼吸道感染的克拉霉素的原因之一。克拉霉素抗性H. Pylori.与治疗失败有关，尽管也观察到地域差异[7.那11］．在波兰的抵抗运动H. Pylori.对克拉霉素的耐药率高达28%(主要耐药率22%，次要耐药率54%)，对甲硝唑的耐药率为46%(主要耐药率41%，次要耐药率68%)(PTG发表的数据)[6.那12］．因此，根据《马斯特里赫特条约》的建议，在波兰，克拉霉素和甲硝唑在没有进行敏感性试验之前不应使用[5.］．

当一线治疗不成功时，我们需要有效的二线治疗。不断发展的研究表明，新药物的引入，如左氧氟沙星和利福普丁，提供了新的治疗可能性[7.那10那11］．然而，目前PTG的建议是引入左氧氟沙星作为三线实证治疗[6.］．然而，西班牙的Molina-Infante进行了一些研究，研究了在三联和序贯方案中引入左氧氟沙星的一线治疗，并证明了左氧氟沙星在两种组合中的优势。在耐药率高的地区，左氧氟沙星可作为克拉霉素的较好替代药物H. Pylori.克拉霉素菌株。［7.那11］．由于频繁的抵抗H. Pylori.以及PTG(2008)的建议，这些建议使左氧氟沙星能够应用于H. Pylori.根除治疗中，许多医生已开始在一线治疗中使用左氧氟沙星(数据未发表)。

左氧氟沙星是一种杀菌氟喹诺酮类第三代抗生素，在二线治疗中也有活性。左氧氟沙星可作为克拉霉素的替代品在标准三联或序贯方案中使用。一项比较两种治疗方案中的抗生素的大型研究显示，两种组合的抗生素都明显优于左氧氟沙星。有人提出，在克拉霉素耐药性较高的地区，以左氧氟沙星为基础的方案是最有益的[13-16］．将左氧氟沙星引入治疗方案带来了许多希望，但对左氧氟沙星的耐药性在西班牙是一个日益严重的问题(在过去5年里从6%上升到超过25%)[17］．若干国家报告了氟代喹啉酮抗性的迅速增加[7.］．氟喹诺酮耐药的明显快速发展可能限制左氧氟沙星的使用H. Pylori.根除到二线治疗。

由于抗菌素耐药性是导致根除失败的主要原因，对抗菌素耐药性进行监测H. Pylori.在国内的每个地区都应得到保证，尤其是克拉霉素和常用的甲硝唑。《马斯特里赫特第三次协商一致意见》也建议进行这种监测。对于发展中国家，这种监测可能还应包括用于根除治疗的其他抗菌素[18-20.］．因此，本前瞻性研究的目的是评估原发性和继发性耐药H. Pylori.2006-2008年在波兰Malopolska地区从成年患者中分离的菌株[132009-2011年，用于临床的抗菌药物(克拉霉素和左氧氟沙星)H. Pylori.根除。

2.材料和方法

2．1．病人

这项研究招募了220名16-87岁的消化不良患者，他们在波兰克拉科夫的“法尔克”卫生保健中心接受胃镜检查。

153名患者从未接受过治疗H. Pylori.感染，而67名患者接受了H. Pylori.根除治疗。

该研究计划经Jagiellonian University生物伦理委员会批准，每位患者均签署了参与研究的知情同意书。

2．2．临床资料

在胃镜检查期间，从每个患者中取两个活检标本。从胃窦和胃体收集生物制剂。生物制剂在幽门螺杆菌(Portagerm pylori, bioM(法国marsey -l 'Etoile rieux)，然后送往Jagiellonian大学医学院药物微生物系进行微生物试验。

2．3．细菌培养和药敏试验

将Bioptate在玻璃无菌砂浆中均质，以确保细菌在整个标本中的均匀分布。将均质接种于添加5%羊血的Schaedler琼脂(bioMérieux, marsey -l 'Etoile, France)和培养基上，添加5%羊血的Schaedler琼脂，添加Dent选择性补充(Helicobacter pylori selective supplement - Dent, Oxoid, Basingstoke, UK)。在5% CO的条件下培养3 ~ 7天₂在37°C。

的存在H. Pylori.在被测材料中，通过培养基上典型菌落形态的目视检查，过氧化氢酶、氧化酶和脲酶的生化试验阳性。此外，对菌落进行革兰氏染色，以确认革兰氏阴性螺旋菌的存在。

易感性H. Pylori.采用定量方法评价菌株对抗菌药物的影响，E.-test (AB Biodisk, Solna, Sweden)，它确定了抑制菌株生长的药物的最小抑制浓度(MIC)。分别对克拉霉素和左氧氟沙星进行敏感性试验H. Pylori.压力。从纯H. Pylori.培养时，取一个菌落在0.85% NaCl中，以相当于3.0麦克法兰单位制备悬浮液。配制后15分钟内，用含5%羊血(bioMérieux, Marcy-l 'Etoile, France)的Schaedler琼脂将接种物涂于培养皿上。然后,E.-试验条纹与克拉霉素和左氧氟沙星梯度放置在板上，根据制造商的手册(AB Biodisk，E.-检测技术手册)，分别用于克拉霉素和左氧氟沙星。培养皿在37°C的微喜气条件下培养72小时。

根据MIC值确定菌株为耐药菌株的断点为1 mg/L，如前所述[21那22］．

MIC值的测定以参考文献为准H. Pylori.菌株来自美国类型文化收藏，ATCC 43504幽门螺杆菌，确保药敏试验的质量。

2．4．统计分析

统计参数如:均值、独立性卡方检验()进行了测试。接受的显著性水平为0.5(结果与被认为具有统计学意义)。在期望值小于5的情况下，使用Yates修正。

primary和secondary之间的关联H. Pylori.对测试抗生素的耐药性被检查了。

此外，统计分析检验了小学和中学水平的差异H. Pylori.我们的研究(2009-2011年)和之前的研究(2006-2008年)也是在我们部门进行的，显示了克拉霉素和左氧氟沙星的耐药性水平H. Pylori.在波兰南部的同一地区，Malopolska [13］．

3.结果与讨论

3．1．结果

在2009年1月至2011年12月期间接受研究的220名有消化不良症状的患者中，存在H. Pylori.在51例中确认感染。普遍存在H. Pylori.在波兰南部，消化不良患者的感染占23%(51/220图1）.的存在H. Pylori.经CLO试验和细菌培养证实。

51株H. Pylori.从51例确诊为阳性的H. Pylori.．集团H. Pylori-阳性患者包括28名女性(55%)和23名男性(45%)，这表明两种性别在该研究中占同等比例。本组患者平均年龄为45.6岁(18-75岁)。

共有43株从未治疗过的患者源于患者H. Pylori.治疗失败后患者（中学菌株16％）源自患者（次级菌株84％）和8株菌株（图2）.

对所有患者进行克拉霉素和左氧氟沙星敏感性试验H. Pylori.用定量的方法，E.以及。克拉霉素的MIC值为0.016 ~ 12 mg/L，左氧氟沙星的MIC值为0.012 ~ 32 mg/L。克拉霉素和左氧氟沙星的MIC值分别为1.22 mg/L和1.42 mg/L。

总的来说，在2009-2011年，占比H. Pylori.克拉霉素敏感株占78%(40/51)，耐药株占22% (11/51);一次耐药率为19%(8/43株)，次耐药率为38%(3/8株)。的比例H. Pylori.左氧氟沙星敏感株占84%(43/51株)，耐药株占16%(8/51株);一级抗12%(5/43)，二级抗38% (3/8)1）.

2006-2008年共分离到115株。34% (39/115)H. Pylori.菌株对克拉霉素耐药(初级21%(19/90)，次级80%(20/25))。5％（6/115）株的菌株对左氧氟沙星（1％（2/90），继发性16％（4/25））抵抗力[13］．

比较H. Pylori.- 2006-2008年分离的对克拉霉素和左氧氟沙星耐药菌株[13]和2009 - 2011年，使用了使用测试。左氧氟沙星耐药菌株数量增加有统计学意义;2006至2008年期间的5% (6/115)[13)，而2009年至2011年期间为16% (8/51)，(用耶茨的更正)。

然而，数量H. Pylori.对克拉霉素的耐药菌株正在减少。耐药菌株的总数由2006-2008年的34%下降[132009-2011年升至22%;然而，这在统计上是微不足道的((表2,图3.))。

4.讨论

抗药性流行的变异H. Pylori.菌株取决于一些因素，例如，在推荐的抗菌药物模式中抗生素和化疗药物的使用，并在地理上有差异[23］．

的电阻H. Pylori.易获得左氧氟沙星菌株;因此，它是一个日益严重的问题[7.那23］．例如，在法国，该比率由1999年的3.3%上升至2003年的17.5% [21];在西班牙，在过去的五年里，抵抗率从6%上升到超过25% [17那24］．在另一个国家，如伊朗，抵抗H. Pylori.对于氟代喹啉酮也在越来越慢，尽管在初级抗性之前，左氧氟沙星的初级耐药量为5.3％[18］．

我们的研究表明，在波兰也有显著的增长H. Pylori.对左氧氟沙星耐药的菌株，2006-2008年为5% [13]至2009-2011年的16% (）.许多研究表明，对氟喹诺酮类药物的耐药性很容易获得，这是由于gyrA基因的点突变[21那23那25那26］．更高的比率H. Pylori.耐药菌株可能是由于左氧氟沙星在治疗中更频繁的使用H. Pylori.感染。过去20年(1990-2009年)在比利时进行的研究显示了抗生素消费与耐药性比率之间的相关性H. Pylori.菌株[27］．另外，Cabrita等人在葡萄牙进行的另一项研究显示了抗生素使用的增加与耐药性患病率的增长之间的相关性H. Pylori.对这些抗生素的菌株[28］．然而，关于波兰门诊使用抗生素和化疗药物的情况，目前尚无普遍可用的信息，但众所周知，氟喹诺酮类药物不仅在波兰使用H. Pylori.感染也适用于泌尿生殖道和呼吸道感染、胃肠道疾病、皮肤和软组织感染等多种疾病的治疗[25那29那30.］．这种氟喹诺酮类药物的使用和引用的研究可以得出结论，增加耐药性H. Pylori.波兰南部左氧氟沙星的菌株可能是由南马林和其他氟喹诺酮类群体中的更常见的常用引起的，并且还在治疗中引起H. Pylori.感染。药敏试验尚未常规进行H. Pylori.许多研究人员建议在实证治疗中使用左氧氟沙星等药物。但由于对左氧氟沙星的耐药性获得较快，应常规进行药敏试验，以便合理选择治疗模式，或不应常规使用左氧氟沙星，而应仅在抢救三线治疗中使用。当克拉霉素和甲硝唑治疗失败时(这是EHSG和PTG推荐的[5.那6.)，以避免抵抗力的进一步增加H. Pylori.对抗菌药物[31］．此外，Marzio等人处理了治疗前和治疗失败后的初步敏感性试验的作用。在原发耐药地区，未进行药敏试验的情况下不宜采用左氧氟沙星、阿莫西林和PPI三联治疗H. Pylori.至左氧氟沙星达10% [32］．在我们的研究中，16％的人H. Pylori.对左氧氟沙星耐药，初步耐药12%。

根据EHSG和波兰胃肠病学协会的建议，有三种治疗方案建议使用左氧氟沙星作为三线治疗[5.那6.］．此外，有几项研究显示了左氧氟沙星三线抢救治疗的疗效[31那33那34］．此外，在克拉霉素耐药患病率高的地区，左氧氟沙星作为克拉霉素的良好替代品也得到了成功的测试H. Pylori.菌株[7.那35)，也是青霉素过敏患者的好选择[36］．

这些研究的积极结果可能有助于增加使用左氧氟沙星而不是克拉霉素的经验治疗。除此之外，氟喹诺酮类药物作为具有广谱抗菌活性的药物，常被用于多种疾病的治疗，而不仅仅是用于治疗H. Pylori.感染。

我们的研究显示了一个有趣的结果是易感性的变化H. Pylori.从波兰南部病人中分离出的克拉霉素菌株。与2006-2008年相比，对克拉霉素的耐药性有所下降。当前的阻力位H. Pylori.克拉霉素已达到22%，而2006-2008年为34% [13］．这种变化可能是由于这种抗菌剂的用量较低，而左氧氟沙星代替克拉霉素的用量较多。这一建议是由于轮廓的变化H. Pylori.药敏及以往引用的研究表明药物用量与耐药性的关系H. Pylori.这种药物的毒株[27］．这是一个需要进一步详细研究和分析的假设。然而，正如《马斯特里赫特条约III共识报告》所建议的，我们开展了对抗生素耐药性的监测H. Pylori.在我们波兰地区-波兰南部。

在巴西已经获得了有趣的结果，研究显示对克拉霉素的耐药性低于对左氧氟沙星(8%对23%)，这表明克拉霉素仍然是治疗的一个很好的选择H. Pylori.感染(16］．如果对左氧氟沙星的耐药性水平继续上升，而对克拉霉素的耐药性下降趋势持续下去，波兰可能出现类似的情况。

5.结论

总的来说，应该注意的是阻力H. Pylori.菌株正在发生变化并依赖于常用的抗菌药物，因此在治疗前进行强制性的药敏测试是避免耐药性进一步增加的更好的解决方案H. Pylori.和其他常用抗生素对细菌进行治疗H. Pylori.感染(31］．此外，目前的研究显示，耐药性迅速增加H. Pylori.从波兰病人身上分离的左氧氟沙星。这可能会阻碍使用这种氟喹诺酮在经验性一线治疗H. Pylori.感染并表明应该避免过度使用左旋氧化嘧啶作为一线治疗。因此，H. Pylori.应对克拉霉素的耐药性进行永久监测，因为耐药性流行的可变性H. Pylori.菌株。

承认

在2011-2013年间，波兰政府将部分科学工作作为研究资助(NN404547640)。

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