质子泵抑制剂诱导的肾移植接受者中的加蛋白：朋友或敌人？

摘要

在过去十年中，质子泵抑制剂（PPI）已被广泛用作治疗和预防胃肠副作用，胃食管反流和消化性溃疡病的主干。然而，他们的安全型材最近在报告后对几个副作用以及肾脏疾病的报告进行了问题。奥美拉唑主要使用的PPI之一，几乎完全由肝脏代谢，但是所得的代谢物被肾外排出。这些代谢物可以可逆地抑制细胞色素P450 2C19（CYP2C19）和细胞色素P450 3A4（CYP3A4），但随着最近的证据表明，它们也可能参与引起肾病。在肾功能紊乱的设置中，这些代谢物不会从体内排出并进一步累积肾脏损伤并在更大程度上抑制CYP酶。异常高的血清催乳素水平导致果汁膜子可能是这种积累的结果。为了我们的知识，在文献中只有三个先前报告的PPI诱导的果汁膜炎病例，但在肾移植受体中没有任何内容。在患有肾脏疾病的患者中，肾移植受者等肾小球过滤速率降低，应彻底评估PPI的使用。降低其代谢物的间隙可能导致肾病的进展，导致更不需要的副作用。我们提出了一种雌性肾移植受体的病例，其具有恶化的同种异体移植功能，患有突发的加仑菌和高催乳素血症，同时在高剂量奥美拉唑用于胃食管反流疾病。

1.介绍

质子泵抑制剂(PPIs)是近三十年来临床应用最广泛的药物之一。它们一直是酸相关疾病的主要治疗手段，并在2015年被列为美国健康相关支出的前10名[1，2］．PPIs不可逆地抑制H⁺/ K⁺胃壁细胞腺苷三磷酸酶(ATPase)，阻断酸的产生，推荐作为怀疑有胃食管反流障碍(GERD)患者的经验治疗[3.］．奥美拉唑是批准在这个类的第一药物于1989年，一直跟着其他五个质子泵抑制剂，包括兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，和立体异构体化合物和右兰索拉唑埃索美拉唑[4］．由于其良好的安全性，在2003年，奥美拉唑是第一个获准公开过的非处方（OTC）用灼热的短期（两周）管理PPI。

当按照标签指示使用时，质子泵抑制剂被认为是安全有效的;然而，许多患者服用它们的适应症不合适，剂量和时间也不合适。患者可因其他不明确的胃肠道症状(如腹胀和不适)而服用，但未经批准每日服用两次[4，5］．近日，其安全性一直受到质疑与观察性研究和病例报告表明PPI使用和不良事件，如腹泻综合征，维生素吸收不良，感染，低镁血症，骨折和老年痴呆症以及急性肾损伤之间的关联的出版物，慢性肾脏疾病的进展，和终末期肾脏疾病〔6- - - - - -10］．

PPI在后翻版期间使用的目的是防止由于术后应激和阿司匹林和阿司匹林的胃病和消化性溃疡病以及来自霉菌酸和类固醇的胃肠副作用。

异常高的血清催乳素水平可能表现为加乳粥（来自乳房的自发性牛奶，无关，与分娩或护理，男性的月经不规则性和男性的性功能障碍。果胶鼠并未是PPI使用的常见已知的副作用。据我们所知，在文献中只有三个先前报告的PPI诱导的乳粥样病例[11- - - - - -13]但没有在肾移植受者。高泌乳素血症的其他原因可能包括许多内分泌疾病，几种药物，慢性肾脏疾病[14，15］．

在此，我们报告一位因胃食管反流病而接受大剂量奥美拉唑治疗的女性肾移植患者，因异体移植肾功能恶化而出现突发性乳溢和高泌乳素血症。

2.案例

我们的病人是一位26岁的女性，终末期肾病继发于系统性红斑狼疮病史。她接受了她的第一次肾移植从1994年的活体供体和第二次移植从2003年的死者捐赠由于第一移植的主要损失。她没有她移植急性排斥反应的历史。其他显著的既往史包括高血压，偏头痛，和GERD。

她提出了在移植门诊进行紧急访问后，她之前，她的介绍溢乳一致注意到连续双边乳白色分泌物从她的乳房乳头几天的。The patient’s kidney graft function had been stable until eighteen months prior to this visit with a glomerular filtration rate (GFR) of 40-50 mL/min/1.7m²（通过CKD-EPI方程式）当它逐渐开始降至不到15毫升/分钟/ 1.73m时²．

在演示时，她的肾功能进一步恶化到GFR 11 ml / min / 1.73米²(慢性肾病4-5期)。她报告说，大约一周前，她因偏头痛去了急诊科，当时，她因恶心需要口服胃复安，用纳曲普坦代替舒马曲坦。她还报告说，大约三个月前，由于胃食管反流病症状恶化，奥美拉唑的剂量从每天两次20毫克增加到每天两次40毫克。其他口服药物包括他克莫司(水平从4到6 ng / mL)和免疫抑制的强的松5毫克,氨氯地平10毫克每天一次,拉贝洛尔100毫克每8小时高血压、洛伐他汀20毫克每日对高胆固醇血症,对焦虑在睡前去甲替林10毫克,吡哆醇50毫克每天一次。除近期奥美拉唑剂量变化外，上述任何药物均无其他变化报道。

当时，我们将果汁丙普胺归因于甲氧氯普胺作为最有可能的造成剂，以来自从我们的知识以来并根据文献为基础，其他长期药物都没有与催乳素分泌的影响有关[14］．

但是，四周后，症状持续存在。开始进一步调查以寻找其他可能的原因。在没有任何问题的情况下，她一直在Nortriptyline上达到了Nortriptyline，所以这是因为原因排除了。尿液妊娠试验是阴性的。甲状腺功能试验正常，甲状腺刺激激素为1.69 μ国际单位/毫升(0.55 - -4.78μIU / mL）中。她没有肝病或酒精滥用史。Laboratory investigation showed that she had normal liver function tests with alanine aminotransferase 20 U/L (normal range: <53 U/L), aspartate aminotransferase 18 U/L (normal range: 15-46 U/L), total bilirubin 0.6 mg/dL (normal range: <1.4 mg/dL), total alkaline phosphatase 94 U/L (normal range: 38-126 U/L), serum albumin 3.9 g/dL (normal range: 3.4-4.9 g/dL, total protein 6.8 g/dL (normal range: 6.5-8.3 g/dL), platelet count of 395000, and prothrombin time of 12.4 (INR 1.1). Furthermore, abdominal ultrasound few months earlier did not show abnormal liver.

大脑的磁共振成像(MRI)排除了任何垂体损伤或其他病理。然而，非孕妇空腹血清催乳素水平升高至140 ng/mL(正常范围:2.8-29.2 ng/mL)。在这一点上，根据之前的少数病例报告[11- - - - - -13]suggesting a possible link between PPIs and hyperprolactinemia, we stopped omeprazole 40 mg twice daily and the patient was given calcium carbonate as needed for heartburn as an alternative treatment. Two weeks after stopping omeprazole, fasting serum prolactin level returned to normal (18.8 ng/mL) accompanied by resolution of galactorrhea. She remained heartburn-free for about 2 months. Unfortunately, her kidney graft function deteriorated further and she started in-center hemodialysis. Due to worsening heartburn, it was decided to restart omeprazole but this time, at a lower dose 20 mg once a day. Two months later, her fasting serum prolactin level had remained normal at 9.5 ng/mL and without galactorrhea.

3.讨论

患者出现乳溢，空腹泌乳素水平显著升高(140 ng/mL)。空腹血清泌乳素水平异常升高(高泌乳素血症)的定义是:未怀孕女性醒来至少2小时后空腹血清泌乳素水平高于29.2 ng/mL，男性空腹血清泌乳素水平高于20 ng/mL。高催乳素血症可引起乳溢等症状，但也可引起月经周期不规则、妇女生育能力下降和男子勃起功能障碍。高催乳素血症的病因包括生理因素(如妊娠和应激)、病理因素(如垂体功能障碍、中枢神经系统障碍、垂体肿瘤、库欣病、严重甲状腺功能减退和肾脏疾病)和药理学原因。后者是常见的，特别是当患者服用神经安定药、类神经安定药、抗抑郁药和h2受体拮抗剂时[16- - - - - -18］．

在本患者中，广泛的余地识别出于包括神经系统或内分泌因素的任何上述潜在原因是阴性的。她没有肝病或酒精滥用的历史，肝功能试验，血小板计数，凝血酶原时间都是正常的，因此不太可能有肝硬化。甲氧丙丙胺脱落不影响血清催乳素水平。患者不在已知的任何其他药物上引起果汁粥样重组（表1）.她正在服用拉贝他洛尔和氨氯地平治疗高血压但据我们所知并基于目前的文献[14，这些不会引起高催乳素血症。在目前使用的抗高血压药物中，维拉帕米是唯一已知会引起显著高催乳素血症的药物。其他钙通道阻滞剂如二氢吡啶(如氨氯地平)和苯并噻吩(如地尔硫卓)对催乳素分泌无作用[19］．其他与中度高泌乳素血症有关的降压药物，比如α.-Methydopa，Reserpine和Enalapril并不是我们患者的药物清单[14］．同样地，强的松与高催乳素水平和导致乳溢并无关联[14，20.］．

肾功能的减少可以是高催乳素水平和果汁裂变的唯一原因吗？她的GFR在过去几年中逐渐减少到30毫升/分钟以下，但没有任何症状过度催乳素血症。因此，她的GFR进一步下降至15毫升/分钟是她的糖浆的唯一原因。

然而，重要的是，由于胃肠道抱怨的恶作剧前三个月，由于胃肠道抱怨，奥美拉唑剂量从每天40mg的剂量加倍至80mg。这高于GERD治疗的最大推荐剂量[4，16］．在GFR已经很低的时候(25 mL/min/1.73m)，这一剂量显著增加²）结合在持续三个月内的接枝功能障碍的进一步进展到11ml / min / 1.72m的GFR²，可能导致血清催乳素水平突然增加，导致果汁膜瘤。

PPI诱导的Galactorrhea是非常罕见的，只有三个案例报告发布到日期（表2）.贾巴尔等人。报道一个13岁的女孩谁服用奥美拉唑的兰索拉唑为短期后出现溢乳的情况下[12］．pipaliya等。报告了一个32岁的女性，在开始EsomePrazole每天开始eSomePrazole后一周开发了乳膜炎的女性[11］．Prieto等报道了一例21岁男性在使用兰索拉唑一年后出现乳腺溢肿的病例[13］．这些报告没有说明患者已知的肾脏疾病和/或逐渐改变肾小球滤过率。

ppi致泌乳溢的机制尚不清楚。奥美拉唑在小鼠、大鼠、犬和人体内的药代动力学已进行了不同程度的研究。母体药物奥美拉唑在肝脏中几乎完全代谢;然而，大约77%的奥美拉唑代谢物是通过尿液排出的[17］．鉴定的最常见的代谢产物包括5-羟基葡聚糖，5 -O型desmethylomeprazole，奥美拉唑砜和carboxyomeprazole。这些代谢物抑制细胞色素P450 2C19（CYP2C19）和细胞色素P450 3A4（CYP3A4）可逆地并且已经发现有助于肝相互作用[的30-63％18］．在肾功能不全的设置，这些代谢产物不会被从体内排泄并会积累进一步抑制CYP酶在更大程度上[21］．

最近的文献表明，PPI的使用与急性肾损伤和慢性肾疾病之间存在关联[22，23］．肾损伤背后的机制尚不清楚，但作者推测，这种损伤可能是由于肾脏清除的累积代谢物继发于肾小管的损伤。

我们假设，我们有先进的慢性肾脏病及GFR降低，CYP 3A4的抑制已经高剂量奥美拉唑这是进一步增加导致积累的代谢产物的浓度较高导致增加，也是她的肾功能和GFR进一步恶化的患者。CYP3A4代谢正常雌激素抑制这样的时候，雌激素水平会增加。导致高泌乳素血症和溢乳的雌激素水平较高（图1）.这种不良事件的发病率仍然很低。

质子泵抑制剂已广泛用于胃食管反流保护在过去的几十年，但它们的许多不良作用现在逐渐被认识。随着慢性肾病、终末期肾病和肾移植患者的不断增加，医生、药剂师和所有卫生专业人员都应该仔细检查这些药物的广泛使用。

的利益冲突

作者宣布没有关于本文的出版物的利益冲突。

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