长期使用ruxolitinib在AML患者中，具有后翻浆蛋白类固醇难治性GVHD

抽象的

Ruxolitinib已成为类固醇难治性移植物抗宿主病(srGVHD)的一种新的治疗选择，有显著的缓解率。它通过阻断白细胞介素途径而具有的抗炎特性使其成为一种新的治疗炎症疾病过程的方法，如GVHD。在多发性骨髓瘤的治疗之外，ruxolitinib的长期使用还没有明确的研究。目前ruxolitinib用于srGVHD的临床试验正在进行中，目前仍没有长期临床使用的指南或方案。在现有文献中，ruxolitinib用于srGVHD的治疗，大多数情况下都能得到缓解并最终停用。我们报告了一例32岁的男性患者，在使用鲁索利替尼治疗伴有FLT3突变的急性髓系白血病(AML)后，GVHD状态，目前已使用鲁索利替尼5年，无法耐受因病情发作而减少剂量。我们讨论了鲁索利替尼治疗的临床意义和细微差别与未知的长期影响，并权衡风险和好处。

1.介绍

类固醇难治性GVHD（SRGVHD）预后差，生存率为5％至30％[1］．Ruxolitinib已经被证明可以减少srGVHD的副作用，在急性和慢性环境中，一些研究显示在急性状态下总反应81.5%，在慢性状态下总反应46.3% [2］．已显示回应主要在治疗中发生68％的停止率和类固醇的21％（21％）[3.］．多个中心已注意到有希望的效果[2那3.]同时进行临床试验[4.那5.］．

目前使用免疫调节药物治疗srGVHD的许多最佳疗法都有副作用，包括淋巴增生性疾病、疾病复发、癌症和机会性感染。而ruxolitinib有巨细胞病毒感染和全血细胞减少的报道[2那6.]，其他人没有显示这些影响[3.］．由于剂量和治疗方法相似，很难推测数据集之间为什么会有差异。这可能是由于与ruxolitinib联合使用类固醇和其他免疫抑制剂的不同。需要进一步研究单独给药鲁索利替尼是否引起副作用或是否有其他混杂变量。

为了提交人的知识，在长期后遗症方面，没有评估使用Ruxolitinib的研究。已经注意到SR-急性GVHD治疗许多效果，而是由于缺乏进一步治疗的必要性而缺乏SR-慢性GVHD。由于无法锥度，延长使用治疗尚未具体研究。这部分是由于患者的高比例，最终从治疗中停止。在此，我们向其对患者的患者报告了患有Raxolitinib的患者，尽管延长了锥度的时间表，但仍然存在于爆发的药物6年。

2.演讲

一名26岁的患者于2013年底呈现给外部设施，WBC计数为260,000，随后被诊断出与FLT-3突变的AML，并开始治疗。他最初用2轮诱导治疗治疗 治疗方案，但病情持续。考虑到他的年龄和既往粘膜炎、肺炎伴脓毒症的病史，以及先前治疗导致的射血分数下降，他被给予了一个疗程的高剂量阿糖胞苷1500 mg/m²索拉非尼。最终，他于2013年11月接受了氟达拉滨/布磺凡(4)/抗胸腺细胞球蛋白治疗的MUD SCT。免疫抑制方案为他克莫司和甲氨蝶呤。移植后患者开始表现出轻微的aGVHD，并接受局部类固醇治疗。移植后30天的骨髓活检显示轻微残留病(MRD)， PCR显示FLT3阳性。患者随后开始服用索拉非尼200mg BID和氮杂胞苷，并继续服用GM-CSF以帮助GVHD，并计划在一个月后再次活检。当时，医生讨论了第二次移植手术，但由于移植前的器官问题，最终决定不进行第二次移植。2014年2月重复骨髓活检显示无疾病活动，表明血液学和形态学缓解。患者接受氮杂胞苷75 mg/m治疗4天²并在3月/ 2014年给予供体淋巴细胞输注（DLI）。虽然自那个DLI以来他继续缓解，但他有一个GVHD后DLI的火炬。他介绍了涉及2014年5月皮肤，眼睛和肺部的严重慢性GVHD。皮肤表现包括通常在慢性GVHD设置中看到的迅速进展，涉及他体表的50％以上。肺GVHD被诊断出进行后续肺功能测试，其中他的DLCO降至预测的20％。他在介绍时的免疫抑制由单克莫司组成，单独的水平在5至7个Ng / ml之间，因为它在缓慢逐渐变细，水平由于他的复发风险而降低。

他在2mg / kg的情况下发起泼尼松治疗，但由于他严重的GVHD（NIH严重4）除了达克兰血镰刀虫剂量增加，以达到7-10ng / ml范围内的水平。他确实对高剂量类固醇的回应，但最值得注意的是，类固醇疗法（CTCAE V4.03，3级）涉及典型近端肌肉分布中的类固醇肌病（CTCAE v4.03，等级3）。在高剂量类固醇上，他的GVHD症状通过皮肤GVHD具有部分反应和他的DLCO改善至40％。尝试逐渐变细至20毫克，导致皮肤GVHD的爆发以及肺功能恶化。他还开始患有渐进性皮肤症状，尽管存在类固醇，并且将霉酚酸酯MofeTil（MMF）加入他的免疫抑制方案中。他对GVHD的临床改善或类固醇剂量的临床改善没有任何益处，因此停止了MMF，并且他的类固醇剂量增加。ruxolitinib 5 mg Po出价于2014年开始，当证明的类固醇疗法无效时，他对症状具有很好的快速反应。他的皮肤GVHD被控制在治疗开始的第一个月内。他的肺功能也稳定在35-45范围内的DLCO。他的患者自由裁量权迅速被其他免疫抑制剂断奶，但尽管较快的类固醇锥度没有爆发。 His myopathy resolved as expected within the first month after discontinuation of steroids. At present time, his cGVHD is under control with ruxolitinib alone. Attempts to wean off of his current dosage of ruxolitinib have proved unsuccessful as cGVHD flares up and symptoms worsen. His weaning attempts initially were per standard recommendations with the dose tapered to 5 mg once a day and plans for discontinuation. He was never off ruxolitinib for prolonged periods as his symptoms flared up within a week and had to restart therapy. His GVHD did respond to restarting the ruxolitinib at 5 mg twice a day. Patient seemingly tolerates the treatment with ruxolitinib, and he has had no identifiable issues or side effects from long-term use. Of note, he did have one admission to the hospital for community-acquired pneumonia in 2018 which resolved with appropriate antibiotic therapy. The current prospective treatment plan involves a taper attempt every 3-4 months with 2.5 mg every two months to wean off therapy as tolerated. The clinical question then becomes if a patient is seemingly gaining benefit from ruxolitinib therapy, does the risk of the unknown long-term therapy use outweigh the benefits of current stability of suppressing cGVHD.

3.讨论

鉴于ruxolitinib用于srGVHD的时间相对较短，且反应不一，在缺乏临床指南的情况下，对长期治疗患者的恰当管理尚不清楚。到目前为止，没有注意到长期毒性，尽管一些感染和病毒再激活被认为是早些时候注意到的。根据我们对该患者的经验，我们只确定了肺炎感染的一个潜在负性事件。即使如此，这可能是由于多种因素，而不是直接归因于ruxolitinib，尽管这还不能确定。本文作者推测，与任何长期免疫抑制剂一样，临床判断应用于确定风险/收益分析。在我们的具体案例中，渐减会导致严重的移植物抗宿主病发作，因此需要继续使用。由于长期使用似乎没有治疗后果，我们认为可能没有理由不继续我们的患者的治疗，并密切监测与其他免疫抑制疗法。

另一个考虑因素是Ruxolitinib与其他免疫调节药物的作用机制。两者都采取了T细胞的调节和增殖，ruxolitnib作用于JAK1 / 2激酶途径。对T细胞调节和增殖的确切影响仍然很差[7.］．例如，在一些研究中，Raxolitinib在其他研究中降低了调节性T细胞，而且它增加了[8.］．与钙素蛋白抑制剂相比，可能还有更多的参与减少炎性细胞因子而不是绝对T细胞数。

已经有多项研究突出了具有髓纤维的个体中的长期使用，副作用，包括Pancytopenias，病毒再激活和感染。据报道，肝脏毒性随着骨髓纤维化障碍患者的长期使用[9.］．虽然许多研究是一种不同的疾病状态，但大部分治疗长度与我们的患者在一定程度上重叠。这是合理的，然后说明对我们患者的治疗长度符合在长期副作用的背景下的其他用途。最终的思想是增加剂量可能对SR-CGVHD工艺含有无法预料的影响。大多数由Zeiser概述的给药参数消失的研究et al。[2］．迄今为止，由于长期ruxolitinib使用，我们迄今为止的经验没有显示出任何增加的整体发病率或死亡率。需要更多的研究和案例来评估劳罗汀使用的长期结果，如果长期存在任何副作用，除了报告以外，将被称为管理决策。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

1. P. J. Martin, J. D. Rizzo, J. R. Wingard等，“急性移植物抗宿主病的一线和二线全身治疗:美国血液和骨髓移植协会的建议，”血液和骨髓移植生物学第18卷第2期8, pp. 1150-1163, 2012。查看：出版商网站|谷歌学者
2. R. Zeiser，A. Burchert，C. Lengerke等，“在同种异体干细胞移植后，皮质类固醇 - 难治性移植物 - 与宿主疾病中的”Raxolitinib“：一项多中心调查”白血病，第29卷，第2期10, pp. 2062-2068, 2015。查看：出版商网站|谷歌学者
3. H. J.Khoury，A.A.Langston，V.K.Kota等，“Raxolitinib：慢性移植物与宿主病中的类固醇备件，”骨髓移植，第53卷，第53期7, pp. 826-831, 2018。查看：出版商网站|谷歌学者
4. M. Jagasia, R. Zeiser, M. Arbushites, P. Delaite, B. Gadbaw和N.。Bubnoff，“Ruxolitinib用于治疗激素难治性移植物抗宿主病患者:REACH试验简介”免疫疗法，第10卷，第5期。5，页391-402,2018。查看：出版商网站|谷歌学者
5. N.Von Bubnoff，G.Ihorst，O. Grishina等，“GVHD中的Raxolitinib（Ruxolitinib（Ruxolitinib）研究：多中心，随机阶段2试验，以确定劳罗替尼的响应率和最佳可用治疗（BAT）与类固醇中的蝙蝠- 反射急性接枝 - 与宿主病（AGVHD）（NCT02396628），“BMC癌症第18卷第2期1，p。1132,2018。查看：出版商网站|谷歌学者
6. S. Abedin，E.Mckenna，S. Chhabra等，“劳替尼治疗的Raxolitinib治疗患者的疗效，毒性和传染性并发​​症，在造血细胞移植后患有皮质类固醇难治移植物 - 宿主疾病”血液和骨髓移植生物学，第25卷，第2期8，页1689-1694,2019。查看：出版商网站|谷歌学者
7. F.Seif，M.Khoshmirsafa，H.Aazami，M. Mohsenzadegan，G. Sedigei和M. Bahar，“Jak-Stat信令途径的作用及其调节剂在T辅助细胞的命运中”细胞通信和信令：CCS，卷。15，不。1，p。2017年23日。查看：出版商网站|谷歌学者
8. M.GonzálezVicent，B.Molina，J.GonzálezdePablo，A.Castillo和M.Áá。Díaz，“ruxolitinib治疗类固醇难治性急性和慢性移植物与儿童宿主病：临床和免疫结果，”美国血液学杂志，卷。94，没有。3，pp。319-326,2019。查看：出版商网站|谷歌学者
9. D. Tremblay, J. Putra, A. Vogel等人，“用ruxolitinib治疗骨髓增生性肿瘤患者的肝脏活检结果的意义，”血液学案例报告， 2019年，3页，2019年。查看：出版商网站|谷歌学者

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