Clarithromycin相关的急性肝功能衰竭导致致命，大量的上胃肠出血来自深刻的凝血病：病例报告和系统文献综述

摘要

虽然红霉素引起了许多急性肝衰竭(ALF)病例，但克拉霉素，一种类似的大环内酯类抗生素，只引起了6例报告的ALF病例。我们报道了一例克拉霉素相关ALF的新病例，通过广泛的检查，肝脏组织病理学和排除了其他病因，并且系统回顾了克拉霉素相关ALF综合征的特征。一名60岁的非酒精性男性患者，基线肝功能检查正常，在疑似上呼吸道感染的7天疗程结束后6天以弥漫性腹痛和AST = 499 U/L和ALT = 539 U/L入院。入院第2天AST、ALT分别上升至约1000 U/L，第3天上升至≥6000 U/L，发展为严重肝性脑病、严重凝血功能障碍。原计划的肝活检因凝血症而取消。对感染性、免疫性和代谢性肝病病因的广泛评估为阴性。腹部电脑断层和腹部超声多普勒无显著差异。患者出现大量急性上消化道出血并伴有凝血功能障碍。患者大量输血后计划行食管胃十二指肠镜检查，但因失血性休克迅速死亡。尸检显示为金棕色的肝脏，伴有大量肝坏死和血窦充血。 Rise of AST/ALT to about 1,000 U/L each was temporally incompatible with shock liver because this rise preceded the hemorrhagic shock, but the subsequent AST/ALT rise to ≥6,000 U/L each may have had a component of shock liver. The six previously reported cases were limited by failure to exclude hepatitis E (4), lack of liver biopsy (2), and uninterpretable liver biopsy (1) and by confounding potential etiologies including disulfiram, israpidine, or recent acetaminophen use (3), clarithromycin overdose (1), active alcohol use (1), and severe heart failure (1). Review of 6 previously reported and current case of clarithromycin-associated ALF revealed that patients had AST and ALT values in the thousands. Five patients died and 2 survived.

1.介绍

急性肝衰竭(ALF)是指既往肝功能正常或有良好代偿性肝病的患者在4周内发生伴有脑病和肝合成功能受损的严重急性肝损伤[1]。ALF通常是由于药物诱导的肝损伤(DILI)，在美国涉及的药物包括对乙酰氨基酚过量(46%)，对各种药物的特殊反应(12%)，偶尔(14%的病例)某一药物可能是起因不明的ALF的原因[2]。Clarithromycin是一种广泛用于治疗呼吸道，皮肤或软组织感染和感染的大环内酯抗生素分枝杆菌复杂或幽门螺杆菌。而红霉素，一种相关的大环内酯类抗生素，已引起许多病例的ALF [3.那4.]综合文献综述显示只有6例报告的克拉霉素诱导的ALF [5.-10]除了适度肝损伤的中度肝毒素和依赖于克拉霉素的胆汁肝炎外11那12]。报告了次级酶的ALF的情况，并系统地审查了综合征。

2.方法

利用PubMed和Medline系统检索克拉霉素肝损伤相关文献，检索医学主题词/关键词如下:通过回顾医学、肝病学或病理学教科书中有关DILI的章节，可以了解到急性肝衰竭、急性肝衰竭和克拉霉素。所有的文章，包括病例报告，都进行了审查。两位作者独立进行了文献检索，独立审阅了之前的病例报告，并协调了差异以减少错误。两位作者从电子病历中摘录病例报告并调和差异以减少错误。

3.案例报告

一名60岁的非酒精中没有已知的肝病，慢性施用以下药物：哮喘患者的阿巴丁醇和Budesonide-Formoterol吸入器;左旋噻嗪100mcg每日一次甲状腺功能亢进;和氨氯地平5毫克每日一次，美托洛尔25毫克每日一次，均多普罗尔每天两次为高血压，呈现出非典型胸痛，呼吸困难和生产咳嗽。体格检查显示正常的生命体征，肺部田间的双侧喘息，无肝脾肿大或慢性肝病的疟疾。串行心脏酶和心电图在正常限度范围内。胸部leentgenogram没有透露腐态整合或渗透。实验室分析显示白细胞增多，正常血红蛋白和血小板计数，血液尿素氮和肌酐水平。肝功能试验最初正常，除了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平为72 U / L（表1他被诊断为继发于上呼吸道感染的哮喘发作，并口服克拉霉素500 mg，每日2次，连续7天;静脉注射皮质类固醇，随后转化为逐渐减少剂量的口服强的松;恢复家庭用药。他在完成3天克拉霉素治疗后症状消退，于第6天出院。


实验室价值（正常实验室范围和单位）	第一次住院治疗（2前16天ⁿ入学)	第1天第二次住院(完成克拉霉素7天疗程后6天)	第二天	第三天	第四天

白细胞计数（3,500-10,100 /μl）	15000 /μ.L.	12200 /μ.L.
血红蛋白(13.5 - -17.0 g / dL)	13.6 g / dl	14.5 g / dL		5.5 g / dL
血小板(150000 - 400000 /μl）	209,000 /μL.	129,000 /μL.		35000 /μL.
天冬氨酸转氨酶(10-37 U/L)	39 U / L	499 U / L.	1119 U / L	9470 U / L	10,820 u / l
丙氨酸氨基转移酶（9-47 U / L）	72 U / L	539 U / L.	1110 U / L	6420 U / L	7210 U / L
碱性磷酸酶（30-110 U / L）	55 U / L.	127 U / L.	171 U / L	358 U / L	202 U / L.
白蛋白(3.5 - -4.9 g / dL)	3.5 g / dl	3.4 g / dL	3.6 g / dl	2.9 g / dL	2.6 g / dL
总胆红素（0.3-1.2 mg / dl）	1.0 mg / dl	1.0 mg / dl	0.6毫克/分升	2.3 mg / dl	1.9 mg / dl
直接胆红素（0.0-0.4 mg / dL）	NA.	NA.	NA.	1.8毫克/分升	1.3 mg / dl
印度卢比(0.9 - -1.2)	NA.	0．9		> 9.0	> 9.0

INR，国际规范化比率;na，不适用。

排放后十天，在完成七天的速度霉素后6天，患者用弥漫性腹痛表示4天。体检显示147/92 mmHg的血压;否则正常的生命体征;一种柔软的，膨胀，剧烈的腹部，具有低速肠道声音，没有反弹柔情或保护;并且没有慢性肝病的眩晕。白细胞增多和正常血红蛋白水平有轻微的白细胞增多症和正常的血红蛋白水平，氨基转移酶水平显着升高，国际标准化比率（INR）为0.9（表1乳酸为0.6 mmol/L(正常:0.5 ~ 2.2 mmol/L)，氨为22μ.mol / L(正常11-35μ.mol / l）和乙酰氨基酚水平<4.0 μ.g / ml。第二天生命体征稳定，腹部检查没有变化。AST和ALT水平升至> 1,000 U / L，乳酸脱氢酶为4,200 U / L.对病毒性肝炎的广泛测试，包括抗HAV，抗HBS，抗HBC，HBS抗原，抗HCV，HCV-RNA和抗HEV，是阴性的，如人类免疫缺陷病毒，巨细胞病毒和疱疹的测试单纯x病毒。血液培养是无菌的。自身免疫性肝炎面板，包括抗核抗体（ANA），抗线粒体抗体（AMA），抗滑肌抗体（ASMA），抗肝肾微粒体（LKM）抗体和总免疫球蛋白是阴性的或内部正常限制。遗传血细胞瘤的测试是阴性的。刺激素水平正常。 Slit-lamp ophthalmologic examination did not reveal Kayser-Fleischer rings. Abdominal computerized tomography (CT) with IV contrast and abdominal ultrasound with Doppler studies were unremarkable. Echocardiography was normal.

第3天，患者因精神状态改变、星形星形和氨氮浓度为96，被转至重症监护病房μ.mol/L，符合III级肝性脑病。AST和ALT升高至≥6000 U/L(表1血红蛋白下降到5.5 g/dL，严重黑便可由急性上消化道出血和发生边缘性低血压引起(补充表1）.出血与35000血小板/μ.L，凝血酶原时间> 100秒，活性部分血栓形成时间> 124秒，D-二聚体> 9,999ng / ml，纤维蛋白原<35mg / dL。转发大量血液制品。EGD，计划由于急性Melena和肝活检，计划用于恶化的肝功能衰竭，既由于血流动力学不稳定和凝固性而被推迟。尽管积极复苏，患者迅速恶化，心脏骤停，并已过期。

本人同意尸检局限于肝脏，肾脏，肺和胰腺。肝脏后期检查概括地揭示了重型1,980克的金褐色软肝病。组织病理学肝脏检查显示出大量的肝细胞坏死，偶尔对围绕肝细胞的备用，并弥漫性正弦充血（图1和2）.没有小叶或门耳炎症，纤维化，病毒性细胞病变，血栓释染或恶性肿瘤是显而易见的。免疫组织化学揭示了单纯疱疹病毒类型1和2或巨细胞病毒。

4.讨论

DILI约占急性肝炎的10%，但在美国是导致ALF的最常见原因，也是撤出市场药物的最常见原因[13]。DILI被归类为可预测的，如对乙酰氨基酚，或特殊的，如阿莫西林/克拉维酸。根据肝损伤模式，DILI也分为(1)肝细胞性(主要是ALT和AST升高)，(2)胆汁淤积性(主要是碱性磷酸酶升高)，和(3)混合性(AST、ALT和碱性磷酸酶升高)。

该患者在启动克拉霉素治疗后10天开发ALF。除了包括病毒，缺血性，自身免疫和威尔逊疾病和血细胞症的其他原因被排除在外。超声心动图显示出正常的喷射分数。第二家住院时间第2天的AST和ALT到约1,000 U / L的升高在出血休克的低血压之前，次数开始1天（AST和ALT调至> 6,000 U / L.表1，补充表1）.AST和ALT最初的升高不能归因于休克肝，但AST和ALT在第3天的急剧升高可能部分是由于肝缺血，肝衰竭引起的上消化道大出血并伴有严重的凝血功能障碍。这可能是在尸检中发现肝坏死的原因之一。伴随药物不太可能是导致ALF的原因，因为它们都是长期服用的，除了强的松，它不被认为是导致ALF的原因，以前曾用于治疗一例克拉霉素引起的严重肝毒性[14]。虽然肾功能不全促进了克拉霉素诱导的肝毒性[15)，患者在克拉霉素治疗过程中肾功能正常。

通过将甲氧基的C-6羟基的红霉素代替甲氧基来合成克拉霉素，以改善口服生物利用度和胃肠耐受性[16]。据报道，ALF是继于其他大环内酯，特别是红霉素和罗红霉素[3.那4.那17那18]。克拉霉素通常耐受良好，肾功能不全患者需要剂量还原[15]。克拉霉素引起的肝毒性归因于(1)老年人≥2 gm/day克拉霉素引起的肝酶升高的剂量相关肝毒性[19)和(2)可能的无明显剂量依赖关系的特殊或超敏反应[11]。

前6例与克拉霉素相关的ALF患者和目前报道的病例的流行病学、症状、体征、肝功能检查、克拉霉素使用、结局和混杂因素汇总在表中2[5.-10]。综述这7名患者表明，5例为男性（71％），平均为41.7±14.5（SD）历史，并在克拉霉素使用后发病7.0±3.4天。所有患者均有峰值AST和ALT水平> 1,000 U / L.峰碱性磷酸酶水平范围为220-358 U / L，除了1例患者的含量为1,095 u / l。峰值总胆红素的范围为1.7-33.4 mg / dl。所有患者均主要患有肝细胞损伤，不同之处在于一名患者混合肝细胞和胆管损伤[6.]。所有患者均有显着的凝血疗法（≥1.9峰）。在患有可解释的肝脏活检的四个患者中，在ALF或后期进行预先进行，调查结果包括中等至3个肝脏坏死，每一个具有胆管增殖，局灶性结节再生，微血管渗透，嗜酸性渗透或弥漫性正弦充血。


作者,年	Shaheen和Grimm，1996 [5.]	Christopher等人，2002年[6.]	Masia等人，2002年[7.]	Tietz等人，2003年[8.]	Albataineh和Siddiqui，2007 [9.]	Maggi等人，2012 [10]	目前的情况

年龄(年)，性别。入院时的症状和体征	25，黄血清，暗尿和透镜粪便。消热，深黄疸和右上象限柔软。	虚弱、恶心、腹痛和发热。右上腹有压痛。	全身黄斑丘疹及不适，高热，血压90/60 mmHg，脉搏130/min，黄疸，四肢水肿。	恶心、黄疸和腹泻。右肋缘下2cm可触到无压痛的肝，双侧足踝水肿。	39，M。右上象限疼痛，复发性呕吐和开始后1天开始克拉霉素。	服用克拉霉素后开始腹泻、呕吐和发烧。最初服用过量克拉霉素2克。	上腹痛。腹部弥漫性压痛，肠弱音，无慢性肝病迹象。

以前的病史	Noncontributory。	血液透析末期肾病，贫血，高血压，胰腺炎和肺酸肺不含皮质类固醇的使用。状态后AV瘘管和腹腔子宫切除术，胆囊切除术。	接受慢性酗酒1个月的二硫仑。与克拉霉素一起接受乙酰氨基酚1,500毫克/天。	高血压和二尖瓣瓣脱垂与反流。腰椎间盘突出修复。	充血性心力衰竭（射血分数10％），高血压和重醇使用。	用氨基丙烯，Orphenadrine和碳酸锂处理的SchizoAffective精神病。瞬时轻度氨基转移酶升高的两集。	用沙丁胺醇和布地奈德治疗哮喘，用氨氯地平、美托洛尔和赖诺普利治疗高血压，用左甲状腺素治疗甲状腺机能亢进(所有这些药物都是长期用药)

峰值关键肝脏实验室值和成像测试	AST 3,510 U / L. ALT 4790 U / L ALP 225 U / L. Tb 32 mg / dl， PT 30.9 s(无外周嗜酸性粒细胞增多)	AST 2,255 U/L, ALT 1,974 U/L, ALP 1,095 U/L, TB 33.4 mg/dL, PT 21 s(嗜酸性粒细胞计数:430/μ.l）	AST 1149 U/L, ALT 2603 U/L, ALP 240 U/L, TB 15.29 mg/dL, PT 21 s(无外周嗜酸性粒细胞增多)。	AST 23,166 U/L, ALT 13,853 U/L, alp258 U/L, TB 4.6 mg/dL, INR 5.7。腹部超音波:肝脏肿大和高回声。	AST> 6,000 U / L，ALT> 4,000 U / L，PT 22 s。腹部超声：弥漫性脂肪肝，严重的肝肿大。	AST 2007 U/L, ALT 4065 U/L, TB 10.0 mg/dL, INR 1.9	AST 10,820 U/L, ALT 7,210 U/L, alp358 U/L, TB 1.7 mg/dL, PT > 100 s。腹部超声及CT:肝脏无异常。(没有外周嗜伊红血球过多)。

克拉霉素使用原因;开始克拉霉素治疗后发病	鼻窦炎,9天	上呼吸道感染;10天	发热、厌食、不适7天	胸部射线照片干咳，漂亮和右下肺浸润;4天	生产咳嗽，呼吸困难，胸膜炎胸痛，胸部射线照片左上叶浸润。1天。	咽喉痛。8天	非典型胸痛，呼吸困难和生产咳嗽。在胸部射线照片上没有肺浸润。开始7天的克拉霉素治疗后13天。
肝脏组织学发现	肝移植:大量肝细胞坏死，胆管增生，结节再生。	经颈静脉肝活检:中度胆汁淤积，微泡性脂肪变性，嗜酸性细胞浸润。	没有肝脏活检。	弥漫性、融合性坏死累及小叶中心和中区。	患者拒绝肝活检。	尸检显示有明显的胆汁淤积。死后40天进行尸检，导致晚期自溶，无法充分评估肝显微结构。	尸检:弥漫性血窦充血，大量肝细胞坏死，偶尔有少量门脉周围肝细胞。

结果	在发育肝脑病后接受肝脏移植，并升高肝功能试验。从颅内出血中术后死亡。	发育进展性肝脏脑病，肝脏和肺部衰竭。	转移到肝移植中心进行评估。然而，从脓盐休克迅速死亡。	转移到肝移植中心进行评估。严重白细胞增多，肝性脑病，转氨酶水平非常高，INR为5.7。停药后恢复。	在服用克拉霉素时肝脏衰竭快速恶化后，肝功能在停止克拉霉素时迅速恢复正常。	死于颅内出血(头部CT示)。急性肝功能衰竭导致凝血障碍相关出血。	与大规模急性上胃肠道出血的迅速过期，与巨大的凝血病相关。由于深刻的凝血病（见尸检），不能进行计划的肝活检。

肝损伤的混杂因素	患有<5克的乙酰氨基酚，直至症状发作前9天。入院时血清乙酰氨基酚含量为零。很少喝酒。对乙型肝炎没有血清学测试。	肝脏疾病的代谢性和感染性原因广泛检查阴性。正常的内镜逆行胰胆管造影结果。近期未服用扑热息痛。之前不酗酒。在实施克拉霉素治疗前长期使用的药物清单。	肝脏疾病的代谢性和感染性原因广泛检查阴性。双硫仑作为肝损伤的辅助因子;双硫仑是一种细胞色素P450酶抑制剂，可增加克拉霉素水平。每天服用扑热息痛1500毫克。对乙型肝炎没有血清学测试。	最近去了趟印度。社交饮酒者。左心衰患者用阿替洛尔治疗。还有，肝功能衰竭时服用异速定。	可能由心力衰竭引起的缺血性肝炎(射血分数= 10%);酗酒;开始使用头孢曲松与克拉霉素同时使用。广泛的检查没有发现其他代谢或传染性原因的急性肝衰竭。对乙型肝炎没有血清学测试。	服用了四倍于正常初始剂量的克拉霉素。服用抗精神病药物。广泛的检查没有发现其他代谢或传染性原因的急性肝衰竭。未进行戊型肝炎血清学检测。死后40天进行尸检，导致晚期自溶，尸检时肝组织学检测价值有限	服用其他药物治疗各种疾病，但所有这些药物都是长期服用的，之前没有毒性。广泛的检查没有发现其他代谢性或感染性的急性肝衰竭原因。在过去24小时内因消化道大出血而出现晚期低血压(前一天AST和ALT水平各约1000 U/L)。

AST，天冬氨酸氨基转移酶;Alt，丙氨酸氨基转移酶;ALP，碱性磷酸酶;TB，总胆红素;Pt，凝血酶原时间;INR，国际规范化比率;F，女;m，男;n / a，不适用。

目前患者肝脏的组织病理学分析显示弥漫性肝细胞坏死，与先前报道的病例一致，如先前报道的[20.]，但未见具有DILI病理特征的嗜酸性浸润。2例既往患者也缺乏嗜酸性浸润[5.那8.]。突出的嗜酸性渗透可以提示药物诱导的超敏反应，但很少发生特质药物反应。没有组织病理学发现是Diri的公开音轨;诊断需要高度临床怀疑和相容的组织病理学发现。

本综述存在既往报道的6例病例的局限性，包括缺乏肝活检(2)[7.那9.]，未解释的肝活检（1）[10]，以及使用潜在肝毒性的混淆药物(3)，包括双硫仑[7.]，异丙胺[8.，或扑热息痛[5.]。其他混淆变量包括酗酒（1）[7.、心力衰竭(1)[9.]，克拉霉素过量（1）[10]。此外，戊型肝炎可模仿DILI， [21在之前的4个案例中没有被排除[5.那7.那9.那10]。这项工作也受到追溯报告的案件的限制。克拉霉素诱导的肝毒性的临床图可能已通过末端缺血性肝炎从巨大的胃肠道出血，在他的最后24小时生命中产生非常高的AST和ALT水平。然而，前一天，AST和ALT上升至约1,000 U / L与正常血压读数相关，不能归因于休克肝脏/肝缺血。

5.结论

一名60岁非酒精性男性患者，基线肝功能检查正常，在完成为期7天的克拉霉素500mg每日2次疗程6天后，因弥漫性腹痛入院，AST = 499 U/L, ALT = 539 U/L。两天后AST、ALT均≥6000 U/L，并伴有严重肝性脑病和凝血功能障碍。广泛的检查显示没有感染性、代谢性或免疫性肝衰竭的病因。患者随后不久死于上消化道大出血和凝血功能障碍引起的失血性休克。死后肝组织病理检查显示大量肝细胞坏死和弥漫性血窦充血。系统回顾6例之前报道的病例和该例克拉霉素相关的ALF有助于进一步了解该综合征。

信息披露

CAPPLEL博士是美国食品和药物管理局（FDA）胃肠毒品咨询委员会的顾问，肯定了本文并未讨论向FDA提交的任何专有机密药物数据。Cappell博士还致以2年前的Astazeneca和Daiichi Sankyo，Movantik的共同营销人员的演讲局的成员。这项工作没有讨论Astrazeneca或Daiichi Sankyo制造或销售的任何药物。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Edhi博士和Cappell博士是主要作者。艾德希和哈基姆撰写了病例报告和讨论部分的初稿。卡佩尔博士作为导师编辑了病例报告部分，并撰写了其他部分的大部分内容。阿明医生进行了所有的显微镜病理检查，并撰写了论文的病理部分。沙姆斯医生和贝迪医生参与了病人的护理。

补充材料

补充表1报告第一次住院每天早上的血压记录，报告第二次住院所有的血压记录。本表显示，患者第一次住院期间血压稳定(不低血压)，第二次住院期间血压稳定(不低血压)，直到患者死亡前16小时第二次住院的第3天傍晚。这些记录表明，患者在遭受克拉霉素引起的急性肝衰竭后出现出血性休克引起的低血压，这是一个晚期事件(与严重凝血功能障碍相关)。因此，低血压并不是急性肝功能衰竭的直接原因，而是急性肝功能衰竭的结果。（补充材料）

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肝病学病例报告