通过调节miR-27A-3P / TGF，长度非致RNA SOX2-OT加剧缺氧诱导的心肌细胞损伤βR1轴

抽象的

背景．心肌梗死（MI）是严重的心血管疾病，由急性，持续的缺氧或缺血病症导致。另外，MI通常导致心力衰竭，甚至突然死亡。众多的研究研究提出，长期非编码RNA（LNCRNA）经常参与心脏病的调节。MI中SOx2-OT的特定功能和分子机制仍不清楚。研究目的．目前的研究旨在探讨SOX2-OT在MI中的作用。方法．生物信息学分析（戴安娜工具和靶仪）和各种实验（CCK-8，流式细胞术，RT-QPCR，荧光素酶报告，RIP，Caspase-3活性，杂物井和Western Blot测定）探讨SOX2-OT的功能与机制。结果．我们发现，缺氧处理降低了细胞活力，但增加了细胞凋亡。此外，lncRNA SOX2-OT在缺氧hcm中表达上调。随后，我们证实了SOX2-OT通过直接结合miR-27a-3p负调控miR-27a-3p, miR-27a-3p也负调控SOX2-OT。此外，下调SOX2-OT可促进细胞增殖、迁移和侵袭，但抑制细胞凋亡。然而，这些作用被anti-miR-27a-5p所逆转。此外，我们验证了miR-27a-3p与TGFBR1和SOX2-OT的3'UTR结合对TGF的调控作用βR1水平通过HCMS中的miR-27a-3p合作。最终，通过TGFBR1过表达验证了救援分析验证了SOX2-OT沉默或miR-27a-3p过表达对心肌细胞损伤细胞过程的影响被TGFBR1过表达抵消。结论．通过调节miR-27A-3P / TGF，长度非编码RNA Sox2-OT加剧了缺氧诱导的心肌细胞损伤βR1轴，这可以为心力衰竭治疗提供新颖的洞察力。

1.介绍

心肌梗死（MI）提到由于冠状动脉闭塞和血流中断引起的严重持续缺氧或缺血引起的心肌坏死[1那2］．MI对心脏肌肉带来了众多损害，并成为全球疾病中发病率和死亡率的主要原因[3.那4.］．据报道，劳动力，不规则饮食，吸烟和饮酒等几种风险因素与MI的启动或进展密切相关[5.那6.］．虽然冠心再灌注明显减少了MI患者的总体死亡率，但经常报告额外的再灌注损伤如心肌细胞功能障碍和死亡[7.那8.］．因此，迫切需要更好地理解和进一步探索MI中的分子机制。

长度非编码RNA（LNCRNA）属于具有少于少于200个核苷酸的类分转录物，但没有蛋白质编码能力[9.那10］．被证明在各种疾病或肿瘤中参与了几种生物过程的调节，如细胞增殖，细胞凋亡，迁移和侵袭[11那12］．据报道，长链非编码RNA HOTAIR通过海绵吞噬microRNA-206并靶向STC2，加速头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞的增殖、迁移和侵袭[13］．此外，长的非划分RNA ZFAs1促进了骨关节炎的软骨细胞增殖，迁移和凋亡[14］．在MI中，LNCRNA XIST的沉默通过调节MI大鼠模型中的miR-449来抑制心肌细胞凋亡[15］．最近，提出了LNCRNA SOX2重叠的转录物（SOX2-OT），以促进一系列肿瘤进展，例如食道鳞状细胞癌，肺鳞状细胞癌和胆管癌[16-18］．虽然鉴定了SOX2-OT在缺血性心力衰竭中令人上调[19Sox2-OT的特定功能和调节器机制仍然难以捉摸。

microRNAs（miRNA）是非编码RNA的另一个亚组，其长度约为22个核苷酸[20.］．显示miRNA与靶基因的3'未转换区域（3'-UTR）结合以调节其水平，从而调节细胞增殖，分化和细胞凋亡[21］．miR-208、miR-494、miR-499和miR-1303在MI的早期诊断中发挥关键作用[22］．MiR-130通过靶向PPAR-急性心肌梗死引起的心肌损伤加剧了心肌损伤γ.[23］．最近，通过增加丝裂原激活蛋白激酶4（MAP2K4）下降癫痫患者癫痫患者抑制炎症反应和海马神经元细胞凋亡的下调和凋亡24］．此外，miR-27a-3p与hsa_circ_0026480和hsa_circ_0046159相互作用，以调节慢性血栓栓塞肺动脉高压[25］．然而，miR-27a-3p在MI中的生物学作用尚不清楚。

总之，目前的项目旨在探讨MI中SOX2-OT的功能和机制。我们发现SOX2-OT通过促进增殖，迁移和侵袭而抑制缺氧诱导的心肌细胞损伤，但抑制通过MIR-27A-3P / TGF抑制细胞凋亡βR1轴，可以为MI处理提供新颖和可能的策略。

2。材料和方法

2.1。细胞和细胞治疗

人心肌细胞原发性细胞（HCM）由Cellprogen（Torrance，USA）获得，并在37℃下以37℃的湿培养箱中的人心肌细胞原发性细胞培养基（Cellprogen）中培养。₂．将HCM孵育在培养箱中，1％o₂, 5%的公司₂，94％n₂不同时间（12,24和48小时）诱导缺氧。

2.2。细胞转染

对于细胞转染，MiR-27A-3P模拟（MIR-27A-3P）和抑制剂（抗MIR-27A-3P）用于过表达和敲低miR-27a-3p，具有阴性对照（miR-nc）。用对照（NC）靶向SOX2-OT（SH-SOX2-OT）的短发夹RNA（SHRNA）用于抑制SOX2-OT水平。将SOx2-OT或TGFBR1的全长亚克隆到PCDNA3.1载体中，向过表达SOX2-OT或TGFBR1，用空PCDNA3.1用作对照。通过在制造商方案之后，使用Lipofectamine 2000（Invitrogen，USA）来购买所有这些载体从转染到细胞中。

２.３.实时反转录聚合酶链反应(RT-qPCR)

在制造商的说明下，使用Trizol试剂(Thermo Fisher，美国)从HCMs中提取总RNA。然后用SuperScript®III第一链合成系统(Thermo Fisher) RNA进行逆转录。Real-time PCR采用quantitative SYBR Green PCR Kit (Qiagen, Germantown, USA)，采用QuantStudio 3 Real-time PCR System (Thermo Fisher)。引物将根据需要提供。GAPDH作为lncRNA和mRNA的内控。U6作为miRNA的内部控制。相对RNA水平用2^−ΔΔCt方法。

2.4。Luciferase报告器测定

大约5×10^4.使用Lipofectamine 2000（Invitrogen）用miR-27a-3p模拟，抗miR-32-3p模拟，抗miR-37a-3p或miR-nc和野生型或突变体SOx2-OT（或TGFBR1）PGLO质粒的野生型或突变体SOx2-OT（或3'UTR）。所有质粒均来自Genepharma（中国上海）。通过在转染48小时后，通过双荧光素酶报告管理系统（Promega，USA）检测荧光素酶活性。

2.5。RNA免疫沉淀（RIP）测定

RIP测定中采用MAGNA RNA免疫沉淀（RIP）试剂盒（Millipore，Billerica，USA）。将含有前2或IgG（阴性对照）抗体的磁珠加入到HCM细胞裂解物中，该裂解物在RIP缓冲液中保存。通过RT-QPCR测定检测SOx2-OT和miR-27a-3p的相对水平。输入服务为控制。

2.6。细胞活力

Cell Counting Kit-8（CCK-8; Keygen，南京，中国）用于测试细胞活力。简而言之，5×10^3.缺氧诱导的HCM不同时间（0,12,24和48）在96孔板中接种到每个孔中。HCM与10孵育 μ.l cck8解决方案。用450nm波长在微孔板读取器中测量吸光度（168-1000型，Bio-rad）。

2.7。流式细胞术凋亡测定

Annexin V-FITC/staining kit (ThermoFisher)双染色分析细胞凋亡。根据厂家说明书，在细胞悬液中加入Annexin V-FITC和PI进行染色，使用CellQuest 3.0.1软件中的FACSCalibur流式细胞仪(BD Biosciences, USA)分析hcm。双色法检测细胞凋亡率。

2.8。Caspase-3活性测定

采用caspase-3检测试剂盒(比色法)(Abcam, Cambridge, USA)检测caspase-3活性，符合制造商的方案。简单地说，转染后的HCMs在裂解液中裂解，培养48小时后加入96孔板。随后，将caspase-3催化底物DEVD-pNA、2×反应缓冲液、DTT与HCMs在37℃下共培养2 h。最后，用酶标仪在405 nm处测量OD值。

2.9。Western Blot.

用RIPA裂解缓冲液(Santa Cruz Biotechnology, USA)从心脏组织和细胞中提取总蛋白。通过SDS-PAGE分离蛋白，然后转移到PVDF膜(Millipore, MA)上。随后，使用tris缓冲盐水0.01%吐温20 (Santa Cruz Biotechnology)与5%脱脂牛奶在室温下封闭膜1小时。然后，将抗tgfbr1 (ab31013, Abcam)和抗gapdh (ab181602, Abcam)的一抗在4°C的膜上培养过夜。二抗培养1小时后，在制造商的指导下，使用Clarity™Western ECL Blotting substrate (Bio-Rad)对印迹进行可视化，并使用ImageJ软件对蛋白水平进行量化。GAPDH作为一种内部控制。

2.10。跨井测定

在24孔反式井室中操作的反式井测定（8 μ.M;康宁，上海，中国）。使用（或没有）1mg / mL matrigel的上腔室用于检测细胞侵袭（或迁移）。将培养基中的10,000,000 HCM接种到上腔室中，同时将补充有10％FBS的培养基加入底部腔室中。24小时后，将迁移或侵入的HCM固定在75％甲醇中并用0.1％晶体紫色染色。在光学显微镜下计算每个字段中的迁移和侵入的单元的数量。

2.11。统计分析

所有数据以平均值±SD显示。采用SPSS (Chicago, IL, USA)和GraphPad Prism 5软件(San Diego, CA)进行统计分析。实验进行了三次。两组或两组以上的方差的显著性通过学生的方差来评估T.以及和方差分析。被视为统计学意义。

3.结果

３.１.缺氧诱导HCM细胞SOX2-OT上调

之前的研究已经在缺血性心力衰竭组织中发现了包括SOX2-OT在内的几种上调的lncrna。此外，数据来自GSE66360 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov.)显示缺血性心肌病或心肌梗死患者外周血中SOX2-OT也较健康外周血上调(图1（一种））。为了进一步探讨SOX2-OT的功能，HCMS被缺氧治疗不同时间以构建心肌损伤细胞模型。如图所示1(b)和1（c），在用缺氧处理24或48小时后，HCM活力下降，但HCM的凋亡率增加。根据RT-QPCR的结果，与对照组相比，SOX-OT显示了这些LNCRNA中最显着的上调（图1（d））。总之，SOx2-OT在缺氧诱导的HCM细胞中上调。

3.2。SOx2-OT直接与HCM细胞中的miR-27a-3p相互作用

在机制中，SOX2-OT已被广泛报道作为CERNA来调节下游靶基因的水平。因此，我们预计SOx2-OT也以这种方式在HCM中运作。戴安娜工具（http://carolina.imis.athena-innovation.gr/diana_tools.采用）预测SOX2-OT上miR-27a-3p的结合位点（图2（a）)．RT-QPCR的结果验证，MiR-27A-3P的表达被MiR-27A-3P模拟显着过表达，分别通过HCMS的抗miR-27a-3p敲下来（图2（b）)．利用SOX2-OT的4个突变进行荧光素酶报告基因检测，发现miR-27a-3p模拟物降低了pgl -SOX2-OT- wt的荧光素酶活性，而anti-miR-27a-3p提高了pgl -SOX2-OT- mut的荧光素酶活性，而pgl -SOX2-OT- mut没有发现这种变化(图)2（c）)．同样，过表达miR-27a-3p可降低SOX2-OT水平，抑制miR-27a-3p可提高SOX2-OT水平(图)2（d）)．以下，通过将PCDNA3.1 / SOX2-OT（或抗SOX2-OT）转化为HCM（图，通过将PCDNA3.1 / SOX2-OT（或抗SOX2-OT）增加（或减少）水平（图2（e）)．RT-qPCR检测结果显示，SOX2-OT过表达下调了miR-27a-3p的表达，SOX2-OT缺失则上调了miR-27a-3p的表达(图)2（f）)．最后，RIP测定说明SOX2-OT和MIR-27A-3P富集在抗IgG组中，但不是抗IgG组（图2（f）)．综上所述，SOX2-OT在HCM细胞中直接与miR-27a-3p相互作用。

3.3。SOX2-OT与miR-27a-3p配合，调节HCM细胞中的细胞过程

为了探讨SOX2-OT和MIR-27A-3P对HCMS细胞过程中的特定功能，进行了广泛的实验。首先，通过SOX2-OT抑制得到细胞活力，并通过MIR-27A-3P的敲低来改善SOX2-OT沉默的促进作用（图3.（一种））。相反，MiR-27A-3P的耗尽中和SOX2-OT衰减对细胞凋亡和Caspase-3活性的抑制作用（图3.(b)和3.（d））。最后，通过Sh-Sox2-OT和抗miR-27a-3p的Cotransfecte（图，Sh-Sox2-Ot介导的迁移和侵袭细胞的升高逆转（图3.（e） -3.（H））。一起服用SOX2-OT与miR-27a-3p合作，调节HCM细胞中的细胞过程。

3.4。SOX2-OT调节TGFβR1水平通过HCM中的miR-27a-3p合作

据报道，TGFBR1旨在调节心血管疾病。生物信息学分析（TargetScan;http://www.targetscan.org.）用于预测MiR-27A-3P和TGFBR1 3'UTR之间的结合序列（图4（a）)．然后，荧光素酶报告器测定证明，通过MiR-27A-3P模拟物，但通过miR-27a-3p缺乏加强（图，通过MiR-27A-3P模仿减去PGLO-TGFBR1-3'URR-WT的荧光素酶活性（图4 (b))．RT-QPCR测定划算通过转染miR-27a-3p模拟物但通过转染抗miR-27a-3p来下调Tgfbr1 mRNA水平（图4 (c))．以下，我们参加了通过SOX2-OT / miR-27a-3p轴调节TGFBR1。根据荧光素酶报告器测定，抑制SOX2-OT限制野生型PGLO-TGFBR1-3'UTR的荧光素酶活性，而SH-SOX2-OT和抗miR-27a的分烷反应抵消了荧光素酶活性的改变-3p（图4 (d))．同样，SOX2-OT的抑制使TGFBR1的mRNA和蛋白水平降低，miR-27a-3p的抑制使TGFBR1的mRNA和蛋白水平恢复(图)4 (e)-4 (g))．一起携带SOX2-OT调节TGFβR1水平通过HCM中的miR-27a-3p合作。

3.5。MiR-27A-3P通过调制TGF来抑制心力衰竭开发βR1在HCM细胞中

进行抢救测定以确认miR-27A-3P / TGFβR1轴在HCM细胞中。一开始，TGFBR1过表达抑制了细胞活力，逆转了miR-27a-3p模拟物对细胞活力的促进作用(图)5.（一种））。相反，TGFBR1过度表达延迟了miR-27a-3p模拟对细胞凋亡的抑制作用（图5.(b)和5.（C））。MiR-27A-3P模仿诱导的迁移和侵袭细胞的增强被异位TFGBR1抑制，其同样减少了与模拟/ PCDNA3.1组相比迁移和侵袭细胞的数量（图5.（d） -5.（G））。总之，MiR-27A-3P通过调制TGF来抑制心力衰竭发展βR1在HCM细胞中。

3.6。SOX2-OT通过TGF促进HCM细胞损伤βR1

为了探讨SOX2-OT与TGFBR1的关系，我们使用不同载体转染的HCM细胞进行以下实验。根据图6.（a），TGFBR1过度表达对抗SOX2-OT抑制对细胞活力的动力影响。相反，SH-SOX2-OT介导通过TGFBR1过表达中和细胞凋亡率下降（图6.(b)和6.（C））。在其上，通过TGFBR1过表达抑制细胞迁移和侵袭的细胞迁移和侵袭的约束（图6.（d） -6.（G））。所有实验结果表明SOX2-OT通过调制TGF进行心力衰竭βR1在HCM细胞中。

4.讨论

近年来，MI在中国的发生呈上升趋势[26］．每年至少有MI诊断为MI的500,000人，大约200万人患有MI [27］．MI的典型症状是低血压，休克，心律失常和心力衰竭[28］．MI的预后与梗塞大小和并发症的大小密切相关[29］．因此，弄清出更多用于预后标志物的分子是必要的。

虽然LNCRNA缺乏编码蛋白质的能力，但是众多的研究研究报告称，LNCRNA应该通过改性核酸或蛋白质，海绵微小，激活或灭活信号分子来调节多种疾病的发展[30.］．更重要的是，新兴报告提出了一种竞争性内源性RNA（Cerna）模式，即LNCRNA可以与miRNA竞争地结合以释放mRNA [31.那32.］．例如，lncRNA Malat1通过海绵化miR-181c-5p来促进小檗碱介导的HMGB1抑制，从而促进脑卒中后炎症[33.］．经证明，长时间的NOODING RNA GAS5通过冲压miR-221限制细胞增殖和纤维化，并调节糖尿病肾病中的SIRT1水平[34.］．最近，包括SOX2-OT在内的一些lncrna被报道在MI中上调[19那35.］．与此，在我们的研究中，SOX2-OT在缺氧诱导的HCM中呈现更高的水平，相对于对照组。以下，我们确认使用miR-27a-3p的SOx2-OT与MIR-27A-3P结合，SOX2-OT负调节HCMS的MIR-27A-3P水平，反之亦然。在功能中，通过转染抗miR-27a-3p来反转SOx2-OT敲低对细胞过程（增殖，凋亡，迁移和侵袭）的影响。

转化生长因子β受体1（TGFBR1），TGF中的关键分子β/smad信号通路[36.[已被广泛报道据报道调节疾病中的细胞过程[37.］．例如，miR-22通过靶向TGFBR1调节C2C12肌细胞的增殖和分化[38.］．MicroRNA-98妨碍胶原蛋白生产和TGF-β1通过调节TGFBR1诱导心脏成纤维细胞的分化[39.］．在我们的研究中，TGFBR1直接由miR-27a-3p定位。TGFBR1的mRNA和蛋白水平通过SOX2-OT / miR-27a-3p轴调节。以前的研究要求通过抑制NF-κB途径，TGFBR1通过抑制NF-κB途径诱导的心肌细胞损伤[40］．同样，在我们的勘探中，TGFBR1促进HCM的增殖，迁移，侵袭和阻碍凋亡加剧MI。在此之上，救援测定表明TGFBR1扩增抵消了MIR-27A-3P模拟物或SH-SOX2-OT对细胞增殖，细胞凋亡，迁移和侵袭的影响。

总而言之，我们证实SOX2-OT通过调节MIR-27A-3P / TGF来加剧缺氧诱导的心肌细胞损伤β第一次发现R1轴，提示可能是心肌梗死的诊断或治疗靶点。但这只是对SOX2-OT在MI中的初步研究，其他机制有待进一步探索。

数据可用性

支持本研究结果的数据可在合理的请求时从相应的作者获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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