大鼠深微电极植入手术产生的生理和病理行为的变化：时间分析

摘要

生理行为，如睡眠-觉醒周期和探索行为是完整和假手术动物的重要参数，通常认为不受神经外科实验方案的影响。然而，在神经系统疾病动物模型中，深度微电极植入手术后观察到的行为和认知影响的文献证据不足。同样，在利用神经系统疾病动物模型的研究中，手术对所研究的病理现象的影响往往被最小化。基于这些考虑，我们根据Racine量表，对大鼠海马深部微电极植入手术对安静觉醒、睡眠、探索活动和惊厥发作等病理行为的影响进行了时间分析。采用雄性Wistar大鼠(210 ~ 300 g)，随机分为假药组和癫痫组。盐酸匹罗卡品(2.4 mg/2)μ.l;I.C.V.）给动物施用于生成自发性和复发性癫痫发作。进行两组的深微电极注入手术和快速涟漪的分析。通过直接视频监测（24/7）来记录生理和病理行为。我们的主要研究结果表明，在癫痫动物中，受手术影响的主要行为之一是睡眠;由于这种行为变化的结果，还发现了探索活性的降低以及每天在规模4的缉获量中花费的平均时间，手术后缩放4和5的癫痫发作事件的数量增加。尺寸4的FR和癫痫发作事件之间无显着相关性（Rho 0.63，值0.25）或5（rho -0.7，值0.18)。综上所述，微电极植入手术改变了一些生理和病理行为;因此，在使用动物模型时考虑这一事实是很重要的。

1.介绍

生理行为，如睡眠-觉醒周期和探索行为是完整和假手术动物的重要参数，通常认为不受神经外科实验方案的影响。然而，与各种脑病患者在患有各种脑病患者进行的研究中，在神经疾病的动物模型中观察到的行为和认知效果的文献中存在的证据不足。1那2］.此外，大多数现有的研究强调手术后的形态和分子结果，例如炎症反应，血脑屏障中断，甚至对照对照与实验动物的精细电机缺陷而不考虑生理行为[3.-9.］.同样，在利用神经系统疾病动物模型的研究中，手术对所研究的病理现象的影响往往被最小化。一个例子是涉及癫痫发作和癫痫模型的研究，其中可以研究众所周知的电生理学参数，例如众所周知的高频振荡，这是疾病的疾病相关。在不考虑手术的可能影响。此外，这些手术通常涉及特定的脑区域，例如海马和皮质;这些区域包含与通过θ和伽马节奏和纹波事件以及特定的生理行为相关的认知过程相关的电路，例如睡眠唤醒周期[10.-12.］.这些手术中的大多数涉及将电极或微电极植入大脑以记录电信号和/或植入用于插入用于插入透析探针或用于药物施用的细针的导向套管[10.-13.］.基于这些考虑，我们对假性和癫痫大鼠海马深部微电极植入手术对生理和病理行为的影响进行了时间分析。根据拉辛量表，研究的生理行为为安静觉醒、睡眠和探索活动，研究的病理行为为惊厥发作。这些行为在手术前15天至术后15天期间进行评估。此外,(a)之间的关系延迟的自发性癫痫发作的时间持续了老鼠在拉辛尺度3,4,5每天之前和之后的手术和(b)快速波动的数量之间的相关性(FR)记录并扣押事件的数量和严重性在同一天进行分析。

2。材料和方法

２.１.匹罗卡品的动物和管理

重210-300克的雄性Wistar大鼠（ ）被使用。这些动物被安置在一个温度为24-27°C、光照和黑暗循环12小时的房间里，允许它们自由活动，获得水和食物。动物的处理和保养由当地动物护理委员会批准，并按照《健康问题研究规范》(墨西哥官方规范NOM 062-ZOO-1999和NOM-033- zoo -1995)进行。大鼠被分为两组:假性动物( ）和癫痫动物（ ）.

盐酸匹罗卡品(2.4 mg/2)μ.l;Sigma-Aldrich，USA）以癫痫组中的动物施用于癫痫组中的动物，以产生自发和复发性癫痫发作的诱导模型[14.］.为此目的，通过连接到喷射泵的针，在汲取碳粉喷射到右侧心室（AP -4.5mm，ml -5.2mm和DV -7mm，来自Bregma的右侧肠道（AP -4.5mm，ml -5.2mm和Dv -7mm）之前，将动物与氧 - 异氟醚麻痹附在立体定向框架（Stoelting Co.，IL，USA）。在皮甘油胺给药后，观察动物的行为直至基于RACINE规模的标准（SE）的状态癫痫症[15.］.如果动物呈现出癫痫发作量为4或5的事件，则表明了SE（表1）.90分钟后全身注射地西泮(5-10 mg/kg，腹腔注射)停止SE，以确保动物生存。在此过程中，动物接受24/7的视频监控，以检测自发性和复发性癫痫，直到后续的微电极植入手术。

２.２.微电极植入手术

将假和癫痫大鼠植入深微电极。癫痫患者在观察到第一次癫痫发作后15天接受手术。将动物麻醉用异氟烷在氧中，以及10个钨微电极60的阵列 μ.植入右侧海马区，直径M。阵列中的5个双极电极彼此相隔500的距离μ.m.报告的背腹侧坐标是相对于bregma最深的。电极的布置如下。一个双极微电极放置在CA3(美联社:-5.04毫米,ML: -4.5毫米,和DV: -6.5毫米),和两个双微电极对DG被安置在分子(美联社:-6.48毫米,ML: -4.6毫米,和DV: -5.6毫米)和多态(美联社:-6.48毫米,ML: -4.6毫米,和DV: -4.6毫米)层。颗粒层记录采用尖端间求导的方法，DG全记录采用距离表面最近的尖端与DG内部最深的尖端求导的方法。在锥体(AP: -6.72 mm, ML: -5.8 mm, DV: -4.8 mm)和径向(AP: -6.72 mm, ML: -5.8 mm, DV: -5.6 mm)层放置两个用于CA1的双极微电极，在bregma以上的两个表面电极被认为是地面和无关的。为了确定微电极的正确位置，将动物的大脑取出并切成冠状切片(50μ.M厚的）为了进行针对神经元的免疫组织化学（Neun，未显示数据）。

2.3。eeg录音

在允许从深微电极植入手术中恢复为期三天的时间后，在第1,2,3,7和14天的自由运动条件下，在自由运动条件下记录两组（假和癫痫动物）的动物。我们使用Acqknowledge数据采集软件4.0作为用户界面（BioPac Systems，USA），其中MP150（BIoPac Systems，CA，USA）作为用于录制的模拟到数字转换器，该录像机是通过测谎仪进行的（型号7D，草技术，RI，USA）在0.1至5 kHz的带宽，并使用IMAC A1048（Apple，USA）以12位精度为2.5 kHz（7个通道）上采样。

2.4。检测快速涟漪和癫痫发作严重性的相关性

本工作中FR选择的包涵特性如下：（1）在视觉上选择FR，（2）可能的FR 或峰值峰值幅度大于150 μ.(3)对通过阈值的记录进行连续小波变换，以确保频率事件在时间上被界定，消除信号中60hz或谐波的存在。

分析包括250至600Hz的带，并被归一化为记录通道中的最高小波能量系数;如果可能的FR频率与预期频率恰逢预期，则会评估事件并将其归类为FR。

使用在Matlab（Mathworks，Inc.，USA），Python（Python Software Foundation，USA许可），或R基金会的统计计算，GNU通用公共许可证，美国的R基础）的个性化程序来实现信号和数据分析。在不同的登记区域中获得了归类为FR的346名事件;这些与不同的尺度相关，以确定FR发生对癫痫发作的严重程度的线性关系，并间接地将其与手术的影响相关。为此目的，我们在EEG录制的每天注册的平均FR之间进行了Pearson相关性，并且在EEG录制的同一天发生的秤4和5的平均数量（1,2,3,7和手术后14天）。

2.5。分析生理行为

根据睡眠，清醒和探索的发作，分析了假和癫痫组中的动物的生理行为。在深电极植入手术前15天之前从15天开始的时间段进行分析。通过直接视频监测（24/7）来记录生理行为。在睡眠中留下胸部躺下的剧集被记录为睡眠;在安静的清醒中，老鼠仍然可以一动不动，但睁着眼睛。分析中不包括划伤与进食或饮酒相关的运动剧集。在探索性剧集期间，动物处于恒定运动，在盒子中连续嗅闻，存在vibriassa运动，修饰和饲养。该分析的目的是比较手术前后假和癫痫大鼠的生理行为。

2.6。抽搐行为分析

为了分析动物的抽搐行为，通过视频监测（24/7）对癫痫大鼠进行连续观察，并记录了在速率范围内的第一次自发癫痫发作的出现潜伏期。根据游戏规模的排序行为的排名如下：缩小1，嘴唇和舌头的运动，静脉运动和吊坠;2，头克隆和眼克隆;规模3，前肢克隆，“湿狗摇”;规模4，提高了克隆抽搐的前肢;并规模5，提高了克隆抽搐和姿势丧失的前肢。一旦提出了第一次癫痫发作，量度为3,4和5的行为并定量了它们的持续时间。在深电极外科手术植入后15天至15天开始的一段时间内进行该分析。

2.7。统计分析

组间和手术效果的比较(术前、术后和组内)采用Student的方法进行 -Q-Q图和正常性的Shapiro-Wilk测试后测试已经证实了 -测试是合适的。统计学意义定义为获得值<0.05。进行Pearson相关性与癫痫发作严重程度相关。

结果

在从癫痫基团获得的深度EEG记录分析中，在注册区域中共观察到346个FR事件。当这些与不同的尺度相关时，以确定Fr发生和癫痫发作的严重程度是否存在线性关系，并且间接地将其与手术的影响相关，因此FR的发生与尺度4的发生之间没有显着的相关性（Rho 0.63，值0.25）或5（rho -0.7，值0.18)1）.

癫痫动物在手术后睡眠时间显着降低（ -测试中, ），但是，他们的安静醒来和探索性行为没有通过手术修改（图2（a））.另一方面，手术后，在假手术中的动物中观察到静息醒来时期的持续时间的减少（ -测试中, ），这些动物在探索性行为中花费的时间增加了（ -测试中, ）（数字2（b））.通过对癫痫病动物和假手术动物的生理行为比较，发现假手术组患者术前安静清醒时间明显增加( -测试中, ）以及术后睡眠和探查行为时间的增加( -测试中, 和 那分别）（图2（c））.

此外，结果表明，在手术后长期持续了4个事件（ -测试中, ）；4级和5级事件的数量也增加了( -测试中, 和 那分别）（图3（a）和3（b））.然而，事件持续时间和每种规模的事件的数量之间的比率仅对规模4的癫痫发作增加了增加（图3（c））手术后（ -测试中, ）.当我们分析每只动物从手术前15天到术后15天期间每天观察到的总癫痫发作事件的平均持续时间时，我们发现手术并没有改变动物观察到的每日癫痫发作模式(图)4.）.第一次发作潜伏期短(≤60天)的大鼠在术前和术后的癫痫发作时间上具有较高的变异性(拉辛量表4级)。相比之下，长潜伏期(≥90天)的动物在手术前后该参数表现出稳定的模式(图)4.）.

4。讨论

在手术前的15天内，我们发现假癫痫群的平均睡眠时间没有差异;然而，应该指出的是，尽管花费了每天睡眠相同的时间作为假动物，但癫痫大鼠从事更多睡眠期。这与睡眠碎片的现象一致，其中轻睡眠增加和睡眠效率下降，深睡眠和快速眼球运动（REM）睡眠;这种现象已经在人类中描述了[16.在动物模型中[17.-19.］.同样，与假手术组相比，癫痫大鼠安静清醒和探索行为的时间更短。在颞叶癫痫患者中也观察到类似的变化，这与学习和记忆有关[18.那20.那21.］.然而，在植入手术后15天，在癫痫大鼠中观察到减少睡眠时间和探索行为。这可能是减少这些动物睡眠质量的证据[19.那21.-23.[可能表明，在令人欣赏的时间内，动物中存在各种昼夜症状，例如过度睡眠或注意性障碍，导致癫痫动物中观察到的探索性行为的降低。这种效果可能类似于TLE患者在患者中观察到的现象18.那19.那23.］.然而，我们研究的一个限制并没有比较完整与癫痫患者没有植入手术。然而，该结果与先前研究的结果一致，其中EEG记录深电极的植入在癫痫发作的大鼠中改变了昼夜循环，首先降低了它们的电动机活性并随后增加它[24.］.我们的研究的优势是，行为被归类为悄悄的醒来，探索和睡眠，而不仅仅是与浅黑循环相关的活动。我们能够排除癫痫组手术产生的行为效应是由致病过程本身引起的，因为在手术前的15天内分析了相同的行为。相比之下，在手术后观察到探索和睡眠的平均时间的平均时间的显着增加，并且在手术后观察到在安静的清醒中花费的时间减少。这种类型的生理行为与海马中的振荡活动密切相关，例如伽玛和θthya节奏[24.那25.]以及各种类型的学习，如空间学习，规划[26.那27.，以及记忆[28.那29.］.此外，还有证据表明导致神经元损失和广泛损害的皮质和海马病变影响了各种行为[30.］.因此，手术产生的损伤可以改变海马活性的节奏控制，同时，通过炎症反应和牙齿的HILUS中的不同抑制性抑制性抑制性的死亡影响相关行为[24.］.在其他研究中也观察到这种改变的抑制对海马金字塔抑制细胞的影响，其中在癫痫发生期间进行空间和非缺点学习和记忆试验[20.那26.那27.那31.-33.］.

同样，手术增加了4级癫痫发作事件的平均持续时间和4级、5级癫痫发作事件的数量。虽然根据Racine量表对癫痫发作强度的手术后修改尚未在文献中描述，但已描述了对动物手术后昼夜周期的修改[24.］.我们的结果与其他研究结果一致，在手术电极植入后观察到癫痫发作次数和持续时间的增加[17.-19.］.然而，观察到的癫痫发作次数的增加并不伴随着大鼠经历5级癫痫发作的平均时间的增加;第3级癫痫发作在30天内没有改变(第3级癫痫发作的事件数量和持续时间保持约1:1的比例)。这些结果可能是因为与第3级相关的行为(如摇晃)很容易区分，因为它们比生理行为(如抓挠、梳理和与动物不适相关的行为)持续的时间更长。这一事实存在技术上的困难与确定姿态的癫痫动物的视频监控,从而区分发作期间尺度4和5可以解释为什么事件的规模只有4类的事件显示,手术后持续时间显著增加。

为了确定观察到的癫痫发作严重程度的变化是由于手术还是癫痫发生的直接影响，进行了一项组内分析，其中第一次自发性发作的潜伏期与3、4和5级癫痫发作总持续时间之间的关系，并对每只动物每天癫痫发作的总数进行评估。结果显示，在患有 与患者≥90天的动物相比。具有长期延迟的癫痫患者每天癫痫发作4秒，与每个规模4的平均时间的参数非常相似，并且这种模式仍然在手术后仍然存在，并且没有影响[34.]或修饰癫痫发生;此外，这些动物展示了更好的成熟病理过程，其中随着时间的推移而变化较小。因此，在手术后观察到的癫痫群组内观察到的变化可能是由于睡眠和癫痫之间的内在关系[35.那36.]以及睡眠唤醒周期对癫痫发作发展的影响。这与人类患者中发现的证据一致[37.那38.］.

最后，本研究未发现根据Racine分级的癫痫发作严重程度与FR活性之间的相关性，可能是因为EEG记录的时间难以与动物的癫痫发作相吻合。这是一个技术限制，可以通过延长EEG记录的时间来改善。此外，手术植入对FR的影响难以确定，因为只能通过深脑电图电极观察和分析;因此，即使我们试图通过植入手术前后鳞片的严重程度来间接判断植入的效果也是有限的。尽管我们无法将我们的结果与文献中的类似数据进行比较，但Bragin和同事们[33.那39.那40[在Kainic酸诱导的TLE模型中，展示了FR和FR发生的早期发生和FR发生的直接关系。

5。结论

我们得出结论，在癫痫动物中，微电极植入手术影响的主要行为之一是睡眠;作为这种行为改变的结果，探索活动也减少了。此外，接受微电极植入手术的癫痫大鼠平均每日4级癫痫发作时间增加，术后观察到4级和5级癫痫发作次数增加。相比之下，假手术组的动物术后安静清醒程度降低，睡眠和探查活动增加。在我们的研究中，另一个重要的观察是，在潜伏期大于90天的动物中，首次发作的潜伏期及其变异性显示出稳定的模式。这阐明了抽搐过程的发展，在这个过程中，细胞、分子和电生理的变化必须发生，以允许癫痫的建立和广泛性病程。在30天24/7的视频监控分析中，我们观察到，要发生第5级的癫痫发作，第4级的癫痫发作是必要的，并且在第4级的事件中观察到数量和时间的变化;此外，这些变化在术后15天内持续存在。最后，不同级别癫痫发作与FR的发生无显著相关性。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

LMC参与了实验的设计和监督，结果的分析和讨论，以及手稿的编写和最终的修订。GACT和MANO为实验、结果的分析和讨论以及手稿的编写做出了贡献。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

本研究得到了LMC的赠款，Conacyt-SecretaríaDeChowAción公布250930支持。

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