基于多参数和多区域放射组学特征的机器学习预测胶质母细胞瘤患者的放射治疗反应

摘要

背景和目的．虽然放疗已成为癌症的主要治疗方法之一，但目前尚无无创方法在术前预测胶质母细胞瘤患者的放疗反应。本研究的目的是开发和验证基于机器学习的放射组学特征，以预测GBM患者的放射治疗反应。方法．对152例GBM患者的MRI图像、遗传资料和临床资料进行分析。来自TCIA数据集的122例患者(训练集: ;验证设置: ）30例来自当地医院的患者作为独立的测试数据集。从多参数MRI的多个区域提取放射组学特征。Kaplan-Meier生存分析用于验证影像学特征预测GBM患者术前放疗反应的能力。采用多变量Cox回归，包括放射组学特征和术前临床危险因素，进一步提高预测GBM患者个体总生存(OS)的能力，以nomogram形式呈现。结果．放射学特征由八个选定的特征组成。的 -TCIA和独立试验队列的放射组学特征指数为0.703 ( ）和0.757（ )，分别。多因素Cox回归分析证实了放射组学特征(HR: 0.290， )，年龄(人力资源:1.023, )，和KPS (HR: 0.968， ）为GBM患者术前OS的独立危险因素。当放射组学特征与术前临床危险因素相结合时，放射组学列线图进一步提高了个体患者OS预测的效果( 在TCIA和测试队列中分别为0.758）。结论．本研究开发了一种辐射族特征，可以预测单个GBM患者对放射疗法的响应，并且可以是精确GBM放射治疗的新补充。

1.介绍

胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤。目前，胶质母细胞瘤患者的标准治疗是手术和放疗和佐剂或同时化疗[1］.胶质母细胞瘤的中位生存时间为14-15个月[2］.然而，在实际的临床实践中，GBM患者个体的OS差异是非常显著的[3.-5.］.作为癌症治疗的主要方法之一，放射疗法在GBM的综合多媒体治疗中起着重要作用。在个性化药物时代，精密药物的核心原则是癌症治疗应根据个体患者的生物异质性进行调整。然而，目前的放射治疗计划仍然假设每个患者从同一剂量计划中受益[6.而忽略了个体肿瘤患者的异质性。这意味着临床实践需要一种能够预测放疗反应的标志物，从而为患者做出更加个性化的临床决策或剂量调整。

最近的研究已经发展和验证了一些预测个别癌症患者放射治疗反应的遗传标志物。通过聚类四个不同的微阵列实验，Kim等人建立了一个放射治疗反应预测信号[7.]含有31个基因。31-基因签名已在不同癌症类型的独立临床数据集中验证，包括胶质母细胞瘤[8.，轻度神经胶质瘤[9.]、头颈部肿瘤[10]和食管癌[11］.Eschrich等构建了肿瘤放射敏感性指数(RSI) [12]，这也已经在许多不同类型的肿瘤数据集中验证[13］.

然而，这些信号在预测放疗反应方面的主要缺点是，肿瘤样本必须进行测序，而这只能在手术或活检后进行。同时，GBM组织活检与神经损伤风险相关，获得的小样本不能反映整个肿瘤的整体异质性。

因此，为了克服这些局限性，有必要开发一种非侵入性技术来识别肿瘤对放疗的反应。放射组学具有高度特异性和无创的优点。它可以从传统医学图像中挖掘出高通量的定量特征，并将其应用于临床决策或提高诊断和预后的准确性[14那15］.与传统方法相比，放射组学有两个独特的优势。首先，放射组学允许半自动或自动提取特征，并提供更多的定量数据，而不是定性分析。其次，通过提取不同亚区特征，可以对肿瘤表型进行深入描述，不仅反映了肿瘤组织的宏观特征，而且还反映了肿瘤的分子特征和对治疗的响应性[16-18］.Grossmann等人的研究表明，从多个序列和多个亚区提取GBM的图像特征，可以提供多种肿瘤生物学信息，包括细胞周期、炎症和免疫反应等信息，这些信息影响患者的预后[19］.贝格等人。通过使用与GBM的缺氧途径有关的21个基因的表达谱来成功地构建了辐射瘤评分模型以评估GBM患者的缺氧。20.］.所有这些都表明，放射组学是一种极有前途的方法，有助于发展GBM的个体化治疗策略[21］.

本研究假设GBM患者的放疗反应可能与MR图像不同亚区域的高维信息有关，并开发了基于机器学习算法的放射组学特征来预测GBM患者的放疗反应。结合影像学标记物和临床因素构建列线图，进一步提高了预测GBM个体OS的性能。

2.方法和材料

2.1。耐心

本回顾性研究共纳入152例经病理证实的GBM患者，其中122例来自TCGA-GBM [22]数据集的癌症成像数据库(TCIA) [23]和来自当地医院数据集的30个(2013年1月至2019年2月)。为了评估放射组学特征的预后价值，计算OS为患者从最初诊断到死亡或指责点(2020年6月15日)仍活着的时间。中位随访14.7个月，当地医院11例(36.67%)患者存活。

TCIA (http://www.cancerimagingArchive.net.）是一个公开的数据库，患者的医学图像是脱员;因此，它不需要制度审查委员会的批准。来自当地医院的数据被医院的道德委员会批准，并放弃了患者的知情同意。在初始诊断时获得所有图像。

用于构建辐射瘤签名的TCIA数据集的纳入标准如下：（1）新诊断的组织学证实GBM（世卫组织分类IV）;（2）具有完整序列的术前MRI图像，包括T1加权，Pertoncrast T1加权，T2加权和T2 Flair（T1W，T1C，T2W和T2Flair）图像;（3）具有相应基因表达值（Hu-133a）的原始数据集;（4）令人满意的图像质量。

使用来自当地医院的患者（ ）和TCIA数据集接收放射疗法（ )，验证了辐射瘤签名预测单个GBM患者放射治疗反应的能力。这些数据的纳入标准如下：（1）GBM（世卫组织分类IV）具有新诊断的组织学;（2）术后放射治疗;（3）具有完整序列的术前MRI图像，包括T1加权，PERTCOLTRICT T1加权，T2加权和T2 Flair（T2 Flair（T1W，T1C，T2W和T2Flair）;（4）令人满意的图像质量;（5）操作系统可以通过随访实现。本研究的流程图如图所示1．补充中描述了TCIA中的详细数据排除过程S1和图S1，并在补充中描述了本地数据集S2和图S2．

２.２.核磁共振数据采集

2.2.1。TCIA队列的MR图像采集

术前行1.5 T或3.0 T MRI检查。TCIA图像T1序列参数为:TR/TE, 352-3379 msec/2.75-19 msec;切片厚度1- 5mm。T1增强序列的参数为:重复时间(TR)/回波时间(TE) 4.9 ~ 3285 msec/2.1 ~ 20 msec，层厚1 ~ 5mm。T2序列参数为:TR/TE, 700-6370 msec/15-120 msec，切片厚度1.5- 5mm。T2FLAIR序列参数为:TR/TE, 6000-11000 msec/ 34.6-155 msec;切片厚度，2.5 - 5mm。

2.2.2。局部队列磁共振图像采集

术前MRI采用3.0 T扫描仪(GE Signa HD xt)和8通道阵列线圈。在当地医院的图像中，T1序列参数为:TR/TE, 139-409 msec/2.46-2.48 msec，层厚5 mm。T1增强序列的参数为:TR/TE, 220-2300 msec/ 2.34-2.5 msec，层厚1- 5mm。T2序列参数为:TR/TE, 4000-6000 msec/92-125 msec，切片厚度5 mm。T2FLAIR序列参数为:TR/TE, 7000-9000 msec/ 81-85 msec，切片厚度5 mm。

2.3。放射疗法的反应

TCGA（癌症基因组Atlas）数据库中的TCGA-GBM数据集用于评估个体GBM患者的放射治疗响应。与TCIA图像数据相对应的基因表达数据（HU-133A微阵列）从UCSC Xena浏览器获得（https://xenabrowser.net.)。根据先前的研究[7.]，采用31个基因模型评估放射治疗反应，该模型通过基因表达计算患者个体SF2 (2 Gy生存分数，代表放射敏感性)值分布。

根据TCGA数据集中特定31个基因的表达情况，采用层次聚类方法将患者分为两组( )：放射疗法有效群（RE）和放射治疗抗性组（RR）。进行Kaplan-Meier存活分析以验证31-基因模型的预测结果。

２.４.图像预处理和肿瘤分割

图像预处理主要通过FMRIB软件库(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSL)和Python的SimpleITK包。通过预处理，尽可能提高特征的稳健性[24]，本研究采用以下步骤:在FMRIB中使用FLIRT对同一T1WI图像进行共配准[25]作为模板。剥离颅骨后，对各向同性体素进行重采样[26) 毫米^3.．n4itk [27用于校正每个图像序列的偏置场，以尽可能多地消除图像中的像素极值的影响。由于图像数据由不同中心收集，因此基于地标的方法[28用来规范强度。然后，SUSAN方法[29采用最小单值段同化核(Smallest Univalue Segment assimilation Nucleus)对图像进行平滑处理，以减少不同图像中高频强度变化的干扰。图像预处理过程如图所示1．

Glistr（胶质瘤图像分割和注册）软件[30.使用自动分割图像。在预处理之后，图像自动分为四个分段亚区，即肿瘤增强区，肿瘤不良区域，腹部水肿区域和全肿瘤。之后，两位不同的放射治疗医生在一起审查和修订了分割结果。数字2显示分段结果的示例。

2.5。辐射瘤功能提取

在上述四个子区域的基础上，采用pyradiomics方法提取了五组特征，包括:(I)形状特征、(II)强度特征、(III)纹理特征、(IV)小波变换下的强度和纹理特征、(V)高斯拉普拉斯变换下的强度和纹理特征。形状特征描述了肿瘤的形状和体积。强度特征是指感兴趣区域内所有体素强度值的一阶统计量。纹理特征使用灰度共出现矩阵(GLCM)、灰度依赖矩阵(GLDM)、灰度行距矩阵(GLRLM)、灰度大小区域矩阵(GLSZM)和相邻灰度色调差异矩阵(NGTDM)来量化灰度光谱的急剧变化。对图像进行小波拉普拉斯变换或高斯拉普拉斯变换后，分别提取体素特征和纹理特征，得到小波特征和高斯拉普拉斯特征。这两种处理方法都能明显地显示出图像边缘的特征。最后，对每幅图像，从4个序列的4个分割区域提取28496个特征。特性的详细定义请参见补充说明S3。

2.6。Radiomics特征选择

Boruta算法[31]用于特征选择。Boruta是一种用于选择所有相关功能的包装算法。在比较原始特征和随机特征的模拟的重要性之后，从上到下排列了重要特征，而且为保证其可靠性，采用本雅明霍克伯格法进行了修正。为确保特征的稳健性和可重复性，从所有数据集中随机选取20例病例。GLISTR自动分割后生成感兴趣区域(ROI)。不同的医生对生成的ROI进行修改，生成两组独立的新ROI。

利用包含四个子区域的两组新的roi，从20例MRI图像的四个序列中提取相应的放射组学特征，并计算每个特征的类内相关系数[32］.其中，ICC为0.9的特性被认为是健壮的[33并被纳入研究。

2.7。放射学特征和Nomogram结构

为了开发辐射瘤签名，所有来自TCIA数据库的病例都是根据2：1的比率的计算机生成的随机数进行分层和采样，并且分为训练集（ ）和验证集( )。由于RE组和RR组的数据不平衡，首先使用合成少数过采样技术(SMOTE)算法对训练集进行平衡[34］.SMOTE算法是一种针对较少类的过采样算法。一般认为它可以有效地平衡不平衡样本。一些机器学习算法，如logistic回归(logistic)、随机森林(RF)、支持向量机(SVM)、 -最近的邻居（knn）和xgboost（xgboost，极端渐变升值）用于模型。该模型的输入是所选特征，输出是31-基因模型预测的结果。

使用这些机器学习方法的目的是通过在术前输入定量的图像特征，建立一个预测GBM患者放疗反应的模型。通过10次交叉验证，对训练集进行网格搜索，确定每种机器学习算法的最优优化参数。分别用曲线下面积(AUC)和ROC曲线(ROC)对模型在训练集中和验证集中进行评价，选择最合适的模型。

由于当地医院缺乏基因表达数据，我们采用间接方法独立验证模型。我们假设在30例基本相同治疗的局部GBM患者中，放疗反应强的群集的OS应该比放疗耐受患者的OS长，并通过Kaplan生存分析进行验证。为了进一步构建GBM个体OS预测模型，我们采用单因素和多因素Cox回归模型评估放射组学特征和临床因素(如KPS、年龄、性别和肿瘤位置)对OS的影响。独立危险因素进行多因素Cox回归，并以列线图的形式呈现。用标定曲线评价列线图与观测值的一致性，哈勒尔一致性指数( -指数)用于量化识别性能。

2.8。统计分析

所有数据都由SPSS（19.0版），R软件（3.4）和Python（3.7）分析。Pearson的Chi Squared测试或学生 -采用SPSS软件，评估TCIA与当地医院数据集在年龄、性别、KPS、生存状态、OS等方面的差异。均为双侧显著性水平，显著性水平设为0.05。的 -用“HMISC”软件包计算索引。使用“PROC”包来绘制ROC曲线。功能选择使用了“Boruta”的R包，以及分类器建筑主要使用以下Python软件包：“GridSearchCV，”“Sklearn”，“Sklearn”，“Shote”和“XGBoost”。

3.结果

3.1。患者特征

首先，将122名患者的基因表达数据包括在31-基因模型中，以计算SF2值的分布。为了测试该分布的准确性，Kaplan存活分析在102名接受放疗的患者中进行。可以看出，左侧的红色部分中的群集是RR组，蓝色部分中的Cluster1是RE组（ )，如图所示3.．

模型的临床数据和结果总结在表中1．TCIA数据集与独立测试组之间的年龄，性别，KPS和OS没有显着差异（ )。在这项研究中，从TCIA数据集122例分为RR组（13例）和RE组（109例）。此结果的原因是31-基因模型是将反应性与样品中放射疗法区分开的标记，并且聚类分析结果取决于样本量和中值值。

３．２．特征选择

采用Boruta算法进行特征选择，并采用Benjamin Hochberg方法进行校正值，8个功能被保留，如表所示2．

Boruta算法选取的所有特征均合格(ICC值大于0.9)。关于这些特征的ICC结果总结可以在附录中找到S4和图S3．

３．３．Radiomics标志性建筑

RF，SVM，KNN，逻辑和XGBoost的AUC分别为0.980,0.965,0.969,0.974和0.962，分别为0.937,0.874,0.874,0.931和0.880。五种机器学习方法的ROC曲线如图所示4.以及模型的准确性，灵敏度和特异性总结在表中3.和4.．由于射频模型具有最佳的性能，因此选择射频模型作为最终的放射组学特征模型。

3．4．生存分析

TCIA中个别GBM患者对放疗的反应( ）和测试( ）使用RadioMics签名预测数据集。

经过Kaplan-Meier分析，如图所示5.， 这 -TCIA和测试数据集中的辐射瘤签名指数为0.703（95％CI：0.642-0.764， ）和0.757(95%置信区间:0.663-0.851， )，分别。

3．5．列线图的构建与评价

使用以辐射瘤签名，年龄和kPS作为独立风险因素进行单变量和多变量的COX回归分析（放射性物质签名：HR：0.290,95％CI：0.160-0.526， ;年龄:HR: 1.023, 95% CI: 1.005-1.040， ;KPS: HR:0.968, 95% CI: 0.950-0.987， )。

根据多元COX回归分析的相关因素，构建了NOM图（图5.)。的 -TCIA数据集列线图指数为0.764 (95% CI: 0.723-0.806， )，测试数据集的置信区间为0.758 (95% CI: 0.667-0.838， )，表明预测性能得到了提高。放疗后1年、2年、3年OS概率的校准曲线如图所示6.．NOM图的校准曲线表明，在TCIA和3年内OS的预测和观察可能性之间存在令人满意的一致性和独立的测试数据集。

4。讨论

本研究基于三种纹理、一种形状和四种强度特征构建放射组学特征，并在独立的测试数据集上验证了该特征可以预测个体患者对放疗的反应。

由于本研究构建的模型仅通过术前图像预测31基因模型的结果，因此无需考虑患者在本研究建模阶段是否接受了放疗。在该模型的验证阶段，由于31基因模型仅对接受放疗的患者具有预测效果，因此122例接受放疗的患者中只有102例进入验证阶段。

与其他使用放射组学预测放疗反应的研究不同[35，这项研究使用了31个基因的特征。这是因为在反映患者对放疗的反应能力与临床结果时存在许多混杂因素。然而，基于SF2值的31个基因聚类模型只能预测个体放疗后的反应能力[7.]，并已核实[8.］.因此，本研究构建的放射学特征可以通过Kaplan-Meier生存曲线进行验证;即敏感集群的操作系统比抵抗集群的操作系统长。

由于本研究中构建的模型仅预测了通过术前图像通过术前图像计算的结果，因此没有必要考虑患者是否在本研究的建模阶段接受放射治疗。在该模型的验证阶段，由于31基因模型仅对接受放疗的患者具有预测效果，因此122例接受放疗的患者中只有102例进入验证阶段。

为了进一步提高个体OS的预测能力，本研究构建了包含放射组学特征和术前临床因素的nomogram OS。的 -NOM图的指数为0.764（95％CI：0.723-0.806， ）和0.758 (95% CI: 0.667-0.838， ）在TCIA数据集和独立的测试数据集中，其高于与射频签名的单一应用（） -TCIA数据集指数为0.703,95% CI: 0.642-0.764， ;和 -独立测试数据集的指数为0.757,95% CI: 0.663-0.851， )，表明多种风险因素的组合可以提高预测单个GBM患者的OS的能力。本研究未包括MgMT甲基化或IDH突变状态，因为本研究的目的是通过提取术前成像特征来预测额外的GBM患者对放射疗法的响应。MgMT甲基化和IDH突变状态需要在术后或活检后获得，这无疑限于无法运行的患者的抑制图中的应用。

多参数成像序列包含了肿瘤的综合信息;例如，T1WI图像反映了肿瘤的解剖信息，CE-T1WI图像包括肿瘤局部血管生成和血脑屏障损伤的信息。以往的研究表明，多序列成像特征可以用来预测个体肿瘤的异质性和基因表达。放射组学特征包括1个水肿亚区，4个肿瘤增强亚区，1个肿瘤非增强亚区和2个肿瘤整体特征。这可能与细胞凋亡过程有关。增强亚区特征与信号转导和蛋白质折叠过程有关，水肿亚区主要反映细胞周期过程[19］.这些肿瘤生物学途径与31个基因标记中的基因功能有关，并已被证实与细胞对辐射的反应能力有关[7.］.

精准医疗的核心是根据个体异质性做出临床决策。对于GBM，放射治疗已成为标准治疗的重要组成部分。如何选择最合适的治疗策略或调整放疗剂量参数以更好地匹配个体患者的生物学表型已成为一个问题。

在最近的一项研究中[36，作者将基因表达值与传统LQ模型相结合，建立了针对个体患者的剂量-反应模型。根据该模型，患者可以被分为几个簇，每个簇对相同剂量的反应程度有很大的不同。因此，有必要根据患者的具体情况调整放疗剂量。目前推荐的标准手术术后治疗方法是常规分割放疗(RT)联合替莫唑胺(TMZ)，辅助TMZ [37］.新辅助TMZ可以提高患者对放疗的敏感性[37]，一项II期临床试验证实，放疗前使用新辅助TMZ可增加GBM患者的OS [38］.肿瘤治疗场(TTFs)是NCCN (National Comprehensive Cancer Network)指南中最新推荐的GBM治疗方法，此前的一项临床研究发现，除了其抗有丝分裂作用，该技术还可以特异性地延迟DNA修复并增加DNA诱导的损伤。从而增加肿瘤细胞的放射敏感性[39-40］.因此，预测GBM患者对放疗的反应非常重要。对于那些有放射治疗耐药性的患者，放疗前单独使用TTF或新辅助TMZ的临床决定可能会延长单个患者的OS。

这项研究有一些局限性。首先，虽然本研究包含了独立的测试数据集，但具有回顾性数据，样本量相对较小。增加样本量以提高模型的稳健性是下一阶段的主要工作。为了确保研究的稳健性和可重复性，应该收集多中心数据。其次，受TCIA数据库的限制，本研究数据集中仅使用了四种常规MRI序列(T1WI、CE-T1WI、T2WI、T2FLAIR)，未纳入其他序列(DCE、DTI)。第三，更准确的OS应该是从放疗时间到死亡或责难点。虽然术后放疗已成为GBM的标准治疗方法，但由于TCIA数据集的局限性，无法获得详细的治疗信息(如化疗药物的使用和类型、放疗剂量、放疗开始时间等)。因此，本研究以诊断到指责点的时间作为OS，粗略评估放疗对生存的影响。这种粗略的评价对本研究的准确性有一定的影响。最后，虽然本研究采用了多种图像预处理方法，但不同的成像参数和成像方案仍在一定程度上影响其放射学特性。 Moreover, most of the image parameters are removed from TCIA image data, so the normalization method cannot be used further. This is the main reason why the application of radiomics is currently limited.

5.结论

在这项研究中，通过将先前的31-基因签名与射线组合结合，验证以预测GBM患者在独立测试数据集放射治疗的反应来构建非侵入性的辐射瘤。与手术后的31-基因模型预测相比，由机器学习算法构建的辐射瘤特征可以预测操作前放射疗法的响应能力。通过使用带有辐射瘤签名，年龄和KPS的构建的NOM图，可以进一步改善预测个体患者OS的性能，并且该技术可能是提供精确的GBM放射治疗的新尝试。

数据可用性

可以从TCIA和UCSC中下载来自TCIA和UCSC的数据http://www.cancerimagingArchive.net.和https://xenabrowser.net.．来自当地医院的数据可以从相应的作者获得合理要求。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

上海市科学技术委员会资助项目(No. 17411963600)。

补充材料

增补S1和S2提供了对来自TCIA和本地数据集样本的筛选标准的文本描述，并附有两个流程图，图S1和S2。这两部分在本节中有所提及2．1的纸。补充S3描述了五组放射组学特征的定义和细节，这在章节中有所提及2．5的纸。补充4描述了通过计算辐射族特征的ICC值并以图形的形式呈现结果来描述鲁棒性测试（图S3）。这部分是在一节中提到的3.2原文的翻译结果:（补充材料）

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