文摘
背景。Ferroptosis是最近描述形式的故意iron-dependent和独立于细胞凋亡细胞损伤,细胞坏死,自噬。它已被证实能充分受长非编码rna (lncRNAs)在各种癌症。然而,预测的ferroptosis-related lncRNAs (FRLs)在子宫内膜癌(EC)是未知的。与子宫语料库相关,FRLs子宫内膜癌(UCEC)预后预测治疗反应在EC的筛选。方法。EC和邻近的正常组织样本从癌症基因组图谱(TCGA)获得数据集库。Limma和生存包R软件被用来屏幕FRLs与EC的预后有关。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)和弦和圆块FRLs也绘制。接下来,FRLs接受最绝对的收缩和选择算子(套索)方法应用于构建和验证一个多变量Cox比例风险回归模型。诺模图块创建预测UCEC病人的结果,(GSEA)和基因集富集分析,主成分分析(PCA)和免疫测定进行预后模型。最后,ggpubr limma、pRRophetic ggplot2程序被用于药物预后模型的敏感性分析。结果。基于九FRLs签名(CFAP58-DT、LINC00443 EMSLR, HYI-AS1, ADIRF-AS1, LINC02474, CDKN2B-AS1, LINC01629,和LINC00942)构造。发达FRL预后模型有效地歧视UCEC患者分为低风险和高风险组。免疫检查站CD80和CD40强烈表达的高危人群。此外,九FRLs都更高危组相比,低风险组中表达。结论。这些发现显著贡献的理解的功能FRLs UCEC UCEC提供有前景的治疗策略。
1。介绍
子宫内膜癌(EC)是最常见的女性恶性肿瘤在世界范围内,大约每年320000例,76000多人死亡,和增加发病率女性卫生(使它一个重要因素1]。根据国际妇产科联合会(FIGO)分期系统,EC的五年存活率是90%以上为第一阶段,第二阶段为70%,60%,第三阶段(2]。对于早期癌症,主治疗结合手术和放疗,或更常见的,化疗,是治疗晚期癌症患者大多数的支柱。新的治疗方法包括反血管增生和聚(ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制剂3]。辅助治疗EC仍然是复杂而有争议的。先进的电子商务具有很高的复发和死亡的风险,和相对较少的治疗方案可用于转移性子宫语料库子宫内膜癌(UCEC)。研究表明,生物标记和预测模型可以用来改善癌症患者的靶向治疗和免疫治疗(4]。没有可靠的生物标志物已确定,以反映在UCEC预后和对药物治疗的反应。
Ferroptosis调节细胞死亡的一种形式,其特点是iron-dependent积累脂氢过氧化物,与肿瘤的生长和治疗反应5]。与意外的细胞死亡,介导细胞死亡是受药物或基因干预和受特定的信号转导6]。细胞凋亡、细胞烧焦,necroptosis ferroptosis调节细胞死亡的最佳形式,每一种都有其分子机制(7]。外在和内在机制既能引起ferroptosis [8]。前者是通过抑制细胞膜转运蛋白或激活铁转运蛋白血清转铁蛋白和lactotransferrin,而后者是通过阻断细胞内抗氧化酶(5]。Ferroptosis感应需要增加铁储存、氧化应激、脂肪酸供应和脂质过氧化作用。小molecule-induced ferroptosis肿瘤发展有很大的抑制作用,提高化疗敏感性,特别是耐药。本研究强调ferroptosis抗癌疗法的重要性。Ferroptosis影响化疗、辐射和免疫治疗的结果,针对Ferroptosis途径及其与药物的相互作用可以显著提高治疗结果(5]。
最近的研究表明,ferroptosis与各种临床疾病有关,包括恶性肿瘤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤,肾损害和血液疾病。Ferroptosis集群是一种生物现象所控制的基因(9]。三阴性乳腺癌是一个高度积极的有限的恶性肿瘤的治疗策略。然而,它是容易ferroptosis兴奋剂,ferroptosis治疗预计的新方法“难治性乳腺癌”[10]。非编码RNA也被假定是一个监管机构的癌症网络和癌症的结果在最近十年的指标(11- - - - - -14]。发现了几个长非编码rna (lncRNAs)影响肿瘤的结果(15]。核lncRNA LINC00336高架在肺部疾病和功能作为致癌物与土著rna(交互16]。尽管大量研究调查是否ferroptosis-associated lncRNAs (FRLs)影响UCEC结果,这种关系是知之甚少。本研究试图建立一个预测模型在UCEC FRL风险并探讨其与肿瘤免疫学和治疗反应。如流程图(图所示1),预后模型构建基于九FRLs (CFAP58-DT、LINC00443 EMSLR, HYI-AS1, ADIRF-AS1, LINC02474, CDKN2B-AS1, LINC01629,和LINC00942)预测总体存活率,肿瘤免疫特点,UCEC药物治疗反应。我们所知,这是第一个研究探索与UCEC FRLs预后和药物敏感性。这些发现可能有助于识别的标记与EC患者预后和药物治疗,这可能提高预后。
2。方法和材料
2.1。数据采集
RNA-seq数据552 EC的组织样本和23日正常组织样本从癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载(17]。Perl软件被用来区分数据提取的RNA到lncRNAs和信使RNA。ferroptosis-associated基因的转录从FerrDb获得网站(http://www.zhounan.org/ferrdb/)是计算使用R工具(18]。
2.2。功能富集分析FRLs与EC的预后有关
FRLs首先筛选和关联分析在lncRNAs和ferroptosis基因获得的。limma程序(19),绝对水平的统计参数大于0.4,显著水平略低于0.001,被用来评估FRLs的转录。单变量分析被用来屏幕FRLs与EC预后相关( )。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)分析FRLs的筛选。clusterProfiler,http://org.Hs.eg.db、GOplot ggplot2程序被用来情节,和圆块去KEGG和弦,圆块的表达水平在UCEC FRLs使用clusterProfiler策划,http://org.Hs.eg.db、GOplot ggplot2包。
2.3。建设和验证一个FRL预后模型
的筛选prognosis-related FRLs使用我们用于建立一个预测模型。FRLs选择使用至少绝对收缩和选择操作符(套索)方法对多变量Cox比例风险回归分析。之后,候选人预后签名过滤使用单变量Cox回归,套索回归和多变量Cox回归分析。风险评估模型是使用以下公式: 。受试者被分为高和低风险组基于风险评分中位数的值。患者分为高风险如果他们的风险评分高于中间值和低风险如果他们使用glmnet风险评分低于中位数,幸存者和survminer包在R。
所构造的预后模型验证。首先,生存曲线FRLs预后模型的绘制使用的幸存者和survminer包R软件的利用。风险图、生存状态的图片,和危害热图的预后模型也使用pheatmap绘制包R .接受者操作特征(ROC)曲线,包括时间和临床相关的ROC曲线,被用来评估使用生存预测模型的准确性,survminer, timeROC包R (20.]。临床相关的热量地图绘制limma R和pheatmap包,和转录prognosis-related lncRNAs在低收入和高危人群进行了分析,以确定临床变量的相关性预测模型。最后,Cytoscape软件被用来映射coexpression lncRNAs和ferroptosis-related基因的预后模型(21]。
2.4。预后模型和临床特征之间的相关性
survminer包在R是用来绘制生存曲线的FRLs预后模型。列线图的阴谋被构造使用rms和survminer包R软件。创建列线图,以评估风险水平预测预后收集1,3,5年。FRLs单变量和多变量分析的预测模型进行了使用R中的生存包UCEC病人的评估其对结果的影响。临床特征与实质的EC FRLs使用R程序检查。
2.5。GSEA和PCA的预测模型
GSEA软件(22)是用来执行一个KEGG微分通路的分析预测模型( )。随后,主成分分析来验证FRL模型的UCEC分组的能力。基因表达谱的差异,ferroptosis基因,FRLs,利用主成分分析法(PCA)和风险模型由FRLs检查(23]。三维(3 d)散点图是用来显示样本的空间分布。PCA进行使用limma和scatterplot3d包R软件。
2.6。免疫和m6A微分分析特征
预后模型进一步受到免疫细胞差异分析,免疫功能差分析和免疫检查点微分分析。之间的关联预测模型和肿瘤免疫研究。Limma R和pheatmap包是用来进行免疫细胞和低风险之间的相关性研究和高危人群。Limma、GSVA GSEABase、ggpubr reshape2包R被用来评估预测模型的免疫功能。R包limma ggplot2, ggpubr被用来评估免疫诊断模型中的检查点。
此外,m6A微分分析进行预后模型。七m6A-associated lncRNAs与选择UCEC预后密切相关,包括RAB11B-AS1 LINC01812, HM13-IT1, TPM1-AS, SLC16A1-AS1 LINC01936, CDKN2B-AS1。R包limma ggplot2, ggpubr用于m6A微分分析预后模型。
2.7。药物敏感性分析的预测模型
药敏分析进行开发管理UCEC预测模型来预测未来的药物。50%抑制浓度(IC50)值被用来评估药物的敏感性预测模型。IC50值被用来评估预测模型对药物的敏感性。50%的抑制剂量药物的浓度,导致肿瘤细胞凋亡50%。药物引发细胞凋亡的能力可以测量使用IC50值。水平越低,治疗效果越好,越大归纳。Limma、ggpubr pRRophetic和ggplot2包R软件被用于药物预后模型的敏感性分析。
2.8。统计分析
所有使用R分析软件(版本4.1.2)和Perl工具。kaplan meier方法和单变量和多变量Cox比例风险回归模型用于研究prognosis-related FRLs。一个被认为具有统计显著性值小于0.05。
3所示。结果
3.1。识别Prognosis-Related FRLs EC使用和KEGG分析
21 FRLs与UCEC结果确定了从552年欧共体组织样本和23个正常组织样本。图2(一个)表明LRRCBC-DT(相对风险 , ; ),FAM66C ( , ; ),和CFAP58-DT ( , )电子商务的风险因素,而HY1-AS1 ( , ; )是一种保护性指标EC患者。去KEGG和弦和圆块FRLs如图2 (b)和2 (c),分别。KEGG通路发现差异表达FRLs主要富集在谷胱甘肽代谢(hsa00480)。结果去KEGG通路FRLs总结在表的分析1。
(一)
(b)
(c)
3.2。预测模型的建立和验证基于Ferroptosis-Related lncRNAs
21 ferroptosis-related lncRNAs UCEC预后价值被确定。套索工具是用于构建多元回归模型风险成比例。九ferroptosis-associated lncRNAs用于预后模型。使用多变量Cox回归风险值计算公式: 。一个如图3(一个)生存,预测模型表明,高风险组的得分显著低于低风险组( ),证明HYI-AS1 UCEC可能是一个保护因素。模型中使用的其他ferroptosis-related lncRNAs在UCEC患者的高危人群和影响结果。年龄和肿瘤之间的子宫内膜癌患者不同年级低收入和高危人群如图3 (b)。此外,图3 (c)表明ROC曲线下的面积为1年,3年,5年总生存期(OS)是0.714,0.689,和0.745,分别。建立预测模型的AUC较高与其他临床病理的参数如图3 (c)。为了检验模型的预测能力,每个病人的风险评分计算。的分布ferroptosis-related lncRNAs及其表达水平在图所示3 (d)。因此,我们得出这样的结论:高风险UCEC患者的预期寿命较短比相对较低的风险。最后,coexpression lncRNAs和ferroptosis-related基因用于构造预测模型如图3 (e)。LINC00942与G6PD, SQSTM1、HMOX1和AKR1C1,而CDKN2B-AS1与ATM和LINC02474相关。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
3.3。预后之间的相关性模型和临床特征
生存曲线绘制使用R软件分析协会UCEC的预后模型与临床特征(图4(一))。多个基因如CFAP58-DT ( , , ),EMSLR ( , , ),ADIRF-AS1 ( , , ),和CDKN2B-AS1 ( , , )被发现是UCEC不利的预测因素。相比之下,HYI-AS1 (HR = 0.65, 95% CI -0.99 = 0.43, )UCEC患者有利的结果。生存曲线为其余ferroptosis lncRNAs未达到统计上的显著水平。预测的操作系统在1、3、5年,风险类的列线图,并建立了临床风险特征(图4 (b))。最后,R软件是用于执行单变量和多变量分析ferroptosis-associated lncRNA(表2)。在单变量分析中,CFAP58-DT、EMSLR ADIRF-AS1, CDKN2B-AS1, HYI-AS1显著差异表达UCEC患者( )。高表达CFAP58-DT EMSLR、ADIRF-AS1 CDKN2B-AS1与临床阶段,年龄、组织学分级,操作系统事件,和子宫内膜癌的组织学类型(表3)。
(一)
(b)
3.4。GSEA通路富集和PCA分析
KEGG预后的分析模型进行了使用GSEA软件探索途径与低收入和高危人群(图有关5)。低风险组显示低KEGG浓缩而α亚麻酸代谢,脂肪酸代谢,和多糖降解KEGG丰富的分析( )。的ferroptosis-associated lncRNA预测模型显示良好的区分能力高和低风险组由PCA(图6)。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.5。微分分析淋巴细胞的免疫功能,免疫检查点,以及变量m6A评估
调查预后之间的关系模型和肿瘤免疫学、免疫细胞、免疫功能,而免疫疗法微分分析相关预后模型使用R软件进行了分析。免疫细胞的渗透在低收入和高危人群使用几个数据集(图映射7(一))。浓缩parainflammation和I型干扰素反应高危组高于低风险组中。低风险组T细胞聚集有关的免疫功能是更有效和II型干扰素反应(图7 (b))。免疫检查站中免疫细胞调节免疫系统的活性。高危人群有相对较高的表达水平的CD80、ICOSLG, IDO2和CD40。相比之下,TNFSF14,小鼠,CD44, CTLA4, TNFRSF4在低风险组(图7 (c))。此外,微分相关分析m6A进行预测模型。七m6A-related lncRNAs被发现UCEC密切相关的结果。剩余的表达m6A-associated lncRNAs更高的高危人群而RAB11B-AS1表达式是在低风险组(图7 (d))。RAB11B-AS1被认为是一种保护性因素UCEC患者的生存。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.6。药敏评估预测模型
药物敏感性评估进行开发的预测模型,以确定药物的潜在治疗UCEC。IC50值,用于评估药物诱导细胞凋亡的能力,利用评估模型的灵敏度是潜在的药物。感应越大,越低水平和更重要的治疗效果。磁化率的高、低类别11个化合物不同显著预测潜在的治疗药物。给高危人群,9个化合物被发现有更高的敏感性较低风险组(图8)。两种化合物更敏感的低风险组高危人群(图8)。这些发现将改善UCEC的临床管理。
4所示。讨论
EC,三个女性最常见的恶性肿瘤之一,特点是血管生成,慢性炎症、免疫原性和展品变量敏感性抗血管新生药物和免疫疗法。研究表明,生物标记和预测模型可以提高靶向治疗和免疫治疗在癌症患者4]。然而,风险预测模型的发展UCEC仍然具有挑战性。根据最近的发现,ferroptosis一直与一些病理条件,包括肿瘤、神经系统条件下,缺血再灌注损伤,肾损害,血液疾病。同时,lncRNAs的表达影响各种癌症的预后和可能是一个有前途的肿瘤标记物。相当多的研究构建ferroptosis-related预后的肿瘤模型,包括肝癌(24和头颈部肿瘤25)模型。然而,FRLs是否与UCEC结果是未知的。本研究试图建立风险预测模型的FRL UCEC并研究其与肿瘤免疫学和治疗反应。
总共21 FRLs与确定UCEC预后有关。LRRCBC-DT、FAM66C CFAP58-DT, CDKN2B-AS1 EC的风险因素,而HY1-AS1 EC防护指标。尽管LRRCBC-DT和FAM66C并不包括在FRL预后模型的发展,他们可能EC的风险因素,这就需要进一步的调查和验证。去和KEGG分析被用来评估差异表达FRLs EC。去分析表明,FRLs主要富集在氧化应激反应,细胞氧化应激反应,和抗氧化剂。Ferroptosis调节细胞死亡的一种形式,其特点是iron-dependent积累脂氢过氧化物,与肿瘤发生有关和对治疗的反应。大量的氧化和抗氧化机制被认为与自噬和膜修复过程修改脂质过氧化过程ferroptosis [5]。氧化应激是一个典型的标志癌症由于代谢和信号问题[26]。过度生产活性氧(ROS)会损害生物组件如DNA、蛋白质和脂类。此外,旷等人发现,最常见的ferroptosis代数余子式抗氧化系统阻滞剂,这是理解的关键分子网络的抗氧化性能,保护细胞免受ferroptosis-induced细胞损伤(27]。同时,KEGG分析显示,FRLs主要是富含谷胱甘肽代谢和p53信号转导。在ferroptosis,谷胱甘肽还原过程是很重要的,因为iron-dependent脂质ROS浓度谷胱甘肽过氧化物酶的数量4 (GPX4)将脂质过氧化脂质醇。Ferroptosis特点是脂质过氧化反应和脂质过氧化反应恢复受损(28,29日]。番茄红素也被证明刺激ferroptosis在肝细胞癌(HCC)细胞通过改变GPX4[产生的谷胱甘肽氧化还原体系30.]。尽管p53控制细胞周期阻滞、衰老和细胞凋亡是一种消极监管机构最近的数据表明,它还控制ferroptosis作为抑制因子(31日]。P53胱氨酸吸收和减少细胞更容易呈现ferroptosis SLC7A11的差别,对这些基因的关键组件胱氨酸/谷氨酸逆转传输机制(32]。
九FRLs (CFAP58-DT LINC00443、EMSLR HYI-AS1, ADIRF-AS1, LINC02474, CDKN2B-AS1, LINC01629,和LINC00942)筛选来自21个prognosis-associated lncRNAs UCEC通过套索回归分析构建预测模型。受试者分为两组根据他们的平均风险评分。建立预测模型的验证是生存,风险,和ROC曲线。FRLs之间的交互和UCEC进一步调查使用单变量和多变量模型。CFAP58-DT、EMSLR ADFIRF-AS1, CDKN2B-AS1 EC的可能原因,但HYI-AS1被发现是一个保护基因。转录的变化是统计学意义( )。kaplan meier生存曲线显示在剩下的四个lncRNAs没有明显的统计学差异,包括LINC00443 LINC02474, LINC01629, LINC00942,建议对EC预后的影响。混杂因素的影响,但是,不能排除由于样本量有限。增加样本容量和外部实验验证需要评估这些lncRNAs EC预后的影响(33]。CDKN2B-AS1是一个非编码RNA在一些癌症,包括肝细胞癌、大肠癌癌,宫颈癌,卵巢癌癌。CDKN2B-AS1,蛋白质参与肿瘤发生、迁移、入侵和调节肿瘤细胞凋亡,调节肝细胞癌,与疾病的增长显著相关,可以作为潜在的治疗或预测各种人类疾病生物标志物。CDKN2B-AS1击倒的抑制增殖、迁移和入侵肝癌细胞体外诱导G1期逮捕和细胞凋亡,而CDKN2B-AS1沉默抑制肝癌细胞在体内的生长和转移。CDKN2B-AS1 NAP1L1转录在肝癌细胞增加了吸附let-7c-5p,激活PI3K / AKT / mTOR活动(34]。杨等人发现CDKN2B-AS1击倒抑制子宫内膜癌形成体内和体外和CDKN2B-AS1击倒组肿瘤大小是小于nonknockdown组(35]。目前的研究发现,CDKN2B-AS1 EC的潜在风险。其余四个lncRNAs之间的关系(LINC00443, LINC02474 LINC01629, LINC00942)的预测模型,并建立了肿瘤恶化。王等人发现LINC00942高架在肺腺癌(LUAD)组织和LUAD临床结果 。LINC00942 / mir - 5006 - 5 - p / FZD1通路可能是一个治疗目标LUAD [36]。此外,杜等人报道,LINC02474可能影响结直肠癌迁移,入侵,抑制granzyme B转录和细胞凋亡,与贫穷有关成果和可能是一个潜在的寿命预测结直肠癌(37]。
KEGG分析在低风险和高风险组预测模型使用GSEA方法调查与通路的变化。青蒿素可以抑制sunitinib-resistant肾脏的乘法癌细胞通过触发细胞周期阻滞和ferroptosis。青蒿琥酯的增殖的抑制是伴随着细胞周期阻滞和细胞周期分子的修改(38]。胡锦涛等人发现,铁overload-induced ferroptosis中断减数分裂和降低了猪卵母细胞质量可能由于增强氧化应激、线粒体功能障碍,自噬激活(39]。低风险组的预测模型有更少的KEGG浓缩值。KEGG富集分析表明,低风险组的预测模型是富含脂肪酸的新陈代谢( )。Acyl-coenzyme与长链脂肪酸合酶4还参与新陈代谢和最近所施加的致癌效应LUAD通过降低肿瘤生存/入侵和促进ferroptosis。高脂肪饮食减少ferroptosis肺癌的表达下调酰coa合成酶长链家庭成员(CSL4) [440]。PCA三维散点图显示,发达FRL预测模型在当前研究中有效区分高风险和低风险组。
微分分析淋巴细胞的免疫功能,免疫检查点的预测模型是使用R工具进行的调查之间的关系模型和肿瘤免疫学。EC具有大量的免疫细胞在肿瘤免疫环境中入侵,与癌症相关的成纤维细胞、CD8 + T细胞CD4 + T细胞,树突状细胞(dc),调节性T细胞,tumor-linked巨噬细胞,淋巴细胞和单核细胞。最近的研究表明,癌症相关的fibroblast-generated液刺激EC细胞入侵液多来源于正常成纤维细胞(41]。腾等人也表明,癌症相关的纤维母细胞从EC细胞旁分泌和自分泌的方式刺激EC扩散通过SDF-1 / CXCR4途径[42]。CD8 + T细胞免疫的入侵是关键在EC,及其在EC数字高于非癌变组织,但其细胞毒性较低。肿瘤CD8 + T细胞显示减少granzyme granzyme B, PD-1水平和较低的细胞毒性杀死(43]。DCs的组件捕获肿瘤抗原和肿瘤环境刺激抗原T淋巴细胞。几项研究已经报道直流入侵endometrioid腺癌。S100 - HLA-DRY-positive DCs可能有助于减缓肿瘤生长和淋巴结转移44]。由抑制剂抑制T细胞抗肿瘤免疫活动。t调节细胞是一种肿瘤细胞诱导免疫耐受各种癌症。施特劳斯等人发现Treg-produced il - 10和转化生长因子YA1可能调解免疫抑制肿瘤环境(45]。肿瘤相关巨噬细胞丰富在大多数类型的恶性肿瘤。肿瘤相关巨噬细胞通常分为两个子集M1和M2。前者产生的促炎因子和具有显著的杀菌剂的和tumor-killing行动。然而,后者是免疫抑制和产生大量的抗炎细胞因子,包括IL10和TGF -β。巨噬细胞浓度预测是在EC高于良性子宫内膜因普遍存在的M1巨噬细胞基质的2型EC (46]。
免疫系统的功能而言,我们的研究发现,parainflammation和I型干扰素(IFN)反应中更普遍比低风险组的高危人群。T细胞聚集有关和II型干扰素反应更为显著的低风险组。先前的研究表明,肿瘤parainflammation是一个低度炎症过程,在人类癌症很常见,尤其是那些与p53突变,表明肿瘤parainflammation可以作为筛选标记和临床适应症为癌症治疗非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)(47]。Jacquelot等人发现I型干扰素信号upregulation之间的连接,在黑色素瘤患者免疫治疗抵抗。干扰素受体(IFNAR)诱导一氧化氮synthase-2表达式是一个PD-1封锁持续抗癌功效的关键-调节器,这表现在肿瘤细胞和白细胞水平(48]。这是与我们的研究结果一致,I型干扰素通路感应是高危人群更有效,可能匹配病人抗免疫疗法。相反,T细胞聚集有关低风险组中更普遍。这可能是因为高危人群中巨细胞病毒抑制ICOSL转录在抗原递呈细胞,抑制T淋巴细胞聚集有关,从而导致免疫抵抗(49]。
TNFSF14(光),小鼠(B7-H3), CD44, CTLA4,和TNFRSF4 (OX40)是非常低风险组的升高,而CD80 ICOSLG, IDO2, CD40显著提高高危组。CD80和CD40表达对DCs在正常子宫内膜高于肿瘤入侵DCs endometrioid腺癌(50),暗示强烈变化CD80和CD40转录EC与正常子宫内膜。布鲁纳等人报道,严重病变患者和II型癌表达B7-H3大大超过那些低级和endometrioid肿瘤(51),这是与我们的研究结果不一致,表示低风险组的小鼠。B7-H3转录可能缺席更积极和更少的差异化的癌症。许多癌症过多表达CD44、细胞糖蛋白和粘附分子,及其对细胞表面控制肿瘤的生长(52]。Elbasateeny等人发现CD44表达倾向于减少与增加侵略性和电子商务的发展,CD44的差别,对这些可能表明一个更激进的过程和可能与癌肉瘤预后差(53]。这些发现支持这一理论,CD44删除更多侵入性肿瘤。OX40癌症免疫学检查点的存在表明良好的预后,为开发新型免疫疗法是一种很有前途的目标。OX40受体激动剂治疗实施加强胶质母细胞瘤小鼠的寿命和减少肿瘤发生在卵巢癌(54,55]。皮下乳腺癌的老鼠模型,戴秉国等人发现,光引起肿瘤细胞死亡,增强T淋巴细胞入侵,并引发系统性抗肿瘤免疫功能,使其成为癌症免疫治疗有吸引力的一种很有前途的药物(56]。我们的预测模型也受到一个m6A微分分析。RAB11B-AS1是在低风险组中发现的。然而,其他m6A-associated lncRNAs在高危人群显著增加,这意味着RAB11B-AS1可能是一个保护指标UCEC病人的结果。
进行药物敏感性分析构建预测模型来预测潜在UCEC药物治疗。有显著变化敏感性11药物之间的低风险和高危人群。九个FRLs呈现高风险组比低风险组更脆弱。Akt活动是调节在大多数肿瘤恶性表型和起着至关重要的作用,创建一个通过增加细胞增殖和降低细胞凋亡。一种蛋白激酶的抑制可能对癌症的治疗是有益的。- 443654和其他有效和选择性Akt抑制剂减少Akt-dependent信号在体外和体内剂量依赖性的方式。Akt抑制剂单独或结合使用时减少肿瘤形成紫杉醇或雷帕霉素在体内57]。段等人表明,a - 770041,一个强大的拦截器Src家族的酶,可以逆转骨肉瘤细胞耐紫杉醇和阿霉素(58]。abt - 263,一本小说口语bcl - 2拦截器,增强抗癌效果在体外通过减少细胞凋亡阈值,已被证明对肿瘤细胞有细胞毒性活动行移植bcl - 2,如小细胞肺癌和白血病/淋巴瘤(59]。PARP拮抗剂ABT.888是相当有效的。EC、胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌患者减少磷酸酶和tensin同族体转录可能受益于PARP抑制(60]。张等人发现exenatide阻止石川的发展与EC在裸鼠异种移植,和AMPK的主题这样的一种机制。结果显示,exenatide +爱卡(AMPK活化剂)细胞凋亡增加,产生更多裂解caspase-3比单独exendin-4 [61年]。ECs与纤维母细胞生长因子受体2 (FGFR2)突变异常刺激。现在AP24534 (ponatinib),口服多目标拦截器在临床试验中,抑制生长,FGFR2-mutated EC细胞的迁移和浸润。它会导致细胞凋亡被逮捕的细胞周期G1 / S期[62年]。最近的研究表明,维甲酸(RA)有抗癌特性,包括细胞增殖的抑制和EC细胞入侵63年]。因为all-trans-retinoic酸(ATRA)是RA的模拟,它可以被用来治疗EC。
然而,本研究也有一些局限性。首先,在体外和体内研究是用来解释FRLs的生物机制和生理行为。第二,观察FRLs和肿瘤浸润淋巴细胞之间的关系。第三,可能存在偏见,以防夹杂在回顾性研究和数据处理。未来的研究使用临床样本和外部实验数据验证是必要的。
5。结论
总之,一个预测模型基于九FRLs (CFAP58-DT、LINC00443 EMSLR, HYI-AS1, ADIRF-AS1, LINC02474, CDKN2B-AS1, LINC01629,和LINC00942)开发和验证使用生物信息学分析。高水平的CFAP58-DT、EMSLR ADIRF-AS1, CDKN2B-AS1 EC的风险因素,而HYI-AS1是保护性因素。这些发现表明,ferroptosis具有机械功能改变免疫EC环境和治疗反应。
缩写
| UCEC: | 子宫语料库子宫内膜癌 |
| 电子商务: | 子宫内膜癌 |
| TCGA: | 癌症基因组图谱 |
| 操作系统: | 总生存期 |
| 走: | 基因本体论 |
| KEGG: | 京都基因和基因组的百科全书 |
| GSEA: | 基因集富集分析 |
数据可用性
的数据支持本研究的发现是TCGA公开可用的数据库https://portal.gdc.cancer.gov/。
的利益冲突
作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。
作者的贡献
原创作品手稿准备是由ZX;概念化是由ZX和ZH型;材料管理和深入分析是由古银和ZX;和writing-review editing-was DH、ZJ、HH。所有贡献者进行审核和批准完成版本的文章。
确认
上海浦东医院的学科建设促进项目(项目号Tszb2020-07和项目no.Zdzk2020-16)和科学研究基金会提供的浦东医院隶属于复旦大学(YJ2019-16)支持这项研究,我们感谢TCGA平台提供有用的资源。