肝细胞癌手术切除患者中miR-21表达的预后意义:来自meta分析和回顾性队列研究的证据

抽象的

背景．到目前为止，在各种研究中，microRNA-21 (miR-21)被报道与肝细胞癌(HCC)的预后有关，但结果不一致。这项研究分为两部分，包括回顾性队列研究和荟萃分析，旨在确定miR-21表达在接受手术切除的HCC患者中的预后作用．方法．在本研究中，我们首先通过定量实时荧光定量PCR (qRT-PCR)检测miR-21在HCC患者中的表达。根据miR-21在肿瘤组织中的中位表达水平将患者分为高表达组和低表达组。两组患者的生存情况采用Kaplan-Meier法，采用log-rank检验。用Cox回归模型对预后因素进行多因素分析。随后，通过PubMed、Cochrane Library和Web of Science检索获得合格的研究，并进行meta分析，评估miR-21表达在HCC中的预后作用。结果．我们队列研究的qRT-PCR分析结果显示，miR-21在HCC组织中的表达明显高于癌旁非肿瘤组织。多因素分析表明，miR-21表达是总生存期(OS)的独立预后因素(风险比， ）和无病生存率(DFS) ( ）在接受手术切除的HCC患者中。共有10项研究共969例患者被纳入meta分析，其中9项研究来自数据库搜索和我们的队列研究。我们观察到miR-21表达升高可预测OS较差( ， ， ）和免疫/复发存活（RFS）（ ， ， ）在手术切除的HCC患者中。结论．我们的研究表明，手术切除的HCC患者中的miR-21高表达是表明不良存活的预后因素。

1.介绍

肝癌是世界上最常见的癌症之一，每年导致84.1万新发病例，每年导致78.2万人死亡[1，2］．肝细胞癌(HCC)是最常见的类型，占所有原发性肝癌的75%-85%，是恶性肿瘤相关死亡的第三大原因，发病率每年都在增加[3.］．肝癌根治性切除是目前治疗的主要方法[4］．近年来，随着手术经验的积累，先进的工具的应用，以及围手术期评估和管理的进展，肝切除术后的5年生存率增加，但HCC患者的肿瘤学预作仍然不利，因为其生物学特性如快速侵入性生长，分化差和早期转移[5- - - - - -7］．因此，鉴定预后标志物至关重要，该预后标志物可以鉴定不同表型，其具有临床特征和HCC预后的差异来指导临床管理。

MicroRNAs (miRNAs)是一大类小的，大约21核苷酸长，非编码rna，预测控制大约30%的所有蛋白质编码基因的活动，并已被证明参与了哺乳动物几乎每个细胞过程的调节[8，9］．更重要的是，最近的研究表明，MicroRNA也在癌症或肿瘤抑制剂中发挥着作用的重要作用[10，11］．miR-21是最常见的癌症相关microrna之一[9，12，13］．既往研究发现，miR-21在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等多种癌症中均有表达，是介导肿瘤生长、发展和进展的关键因素[10，14- - - - - -16］．最近的研究表明，miR-21的表达与HCC患者的生存有关[12，13，17，18];然而，证据仍然不确定。因此，我们进行了一项分为两部分的研究，包括回顾性队列研究和meta分析，以进一步探讨miR-21表达在接受手术切除的HCC患者中的预后意义。

2.材料和方法

2.1。学习人口

本研究经川北医学院附属医院研究伦理委员会批准，由2013年1月至2015年12月行根治性肝切除术的166例HCC患者提供知情同意。根据miR-21在癌组织中的中位表达水平，将患者分为miR-21高表达组和低表达组。经临床切除及病理证实为HCC。接受新辅助化疗的患者、手术中有远处转移的患者以及其他恶性肿瘤患者均被排除在本研究之外。手术由多名外科医生按照我院肝切除术的标准进行。

２.２.组织病理学评价

根据标准路径程序对所有手术标本进行组织病理学评估，肝脏病理学家在不了解临床结果的情况下对所有病例的苏木精和伊红- (H&E-)染色切片进行检查(图)1)．

２.３.RNA分离和qRT-PCR

采用TRIzol RNA提取试剂盒从手术切除的组织中提取总RNA。利用PrimeScript RT试剂试剂盒(Takara)在20μ.l含有0.5的最终反应体积 μ.g RNA，等于0.5μ.1 . PrimeScript RT酶mixμ.l 5x PrimeScript缓冲区，和1μ.L RT底漆并在42℃下温育60分钟，在85℃下孵育5分钟。进行定量实时PCR测定以使用SYBR预混物Ex Taq（Takara）来评估miR-21表达，并在Lighycler 480系统（Roche）中测量。将扩增曲线在95℃下变性10分钟，然后在95℃下进行45个变性，在60℃下，在60℃下退火30秒，并在72℃下延伸1分钟。使用2的计算和标准化miR-21的相对表达^-ΔΔCt方法相对于U6小核RNA。

3.统计分析

使用SPSS25.0统计软件(SPSS Inc.， Chicago, USA)评估miR-21的预后意义。使用Pearson分析miR-21表达与患者特征之间的关系试验与矛盾的相关分析。使用Kaplan-Meier方法与日志秩检验分析两组之间总存活（OS）和无病生存（DFS）的差异。单变量分析用于建立OS和DFS的潜在预后因素，并通过COX比例危险回归模型进行多元分析。一种的价值<0.05为差异有统计学意义。

4.荟萃分析

本荟萃分析是根据系统评论和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)的指南进行的[19］．

4．1.搜索策略

我们在PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库中系统检索了评估miRNA-21与截至2019年12月31日行根治性切除术的HCC患者预后之间关系的文献，没有较低的日期限制。使用了以下术语:(1)“microRNA-21”或“miR-21”或miRNA-21，和(2)“癌*，肝细胞”或“肝细胞癌*”或“肝癌*”或“肝癌*”或“肝癌*”或“肝癌*”，肝细胞，和(3)“预后”或“生存”或“结局”。

4．2.选择标准

所有符合条件的研究均满足以下标准:(i)基于组织病理学证实的HCC患者研究;(ii)肝癌患者接受手术切除研究;(iii)研究生存结局或miR-21表达与临床特征之间的相关性。根据下列任何一项标准排除研究:(i)综述、信件和病例报告;(2)非英语的研究;(iii)研究资料重叠或重复;(iv)缺乏Parmar等人、Williamson等人和Tierney等人建立的计算方法所需的关键信息[20.- - - - - -22］．图中概述了研究选择过程的流程图2．

4．3．质量评估

纽卡斯尔 - 渥太华规模[23]用于评价meta分析中纳入的每项研究的质量，总体评估三个方面:人群选择、研究可比性和结果报告，评分范围为0 ~ 9。得分≥6的研究被认为是高质量的研究。

4.4。数据提取

两位研究人员(黄旭建和杨嘉林)分别对每个合格的研究进行独立审查，并从上述选择标准之前遵循指南的研究中提取数据[24］．争议性的问题通过讨论解决，当两名调查员出现分歧时，由第三名调查员(李景东)达成共识。从每项符合条件的研究中总结以下细节:第一作者姓名、发表年份、国家、种族、样本量、患者性别、检测方法、截止值、95%可信区间HRs (CIs)和MIR-21的值对于OS和DFS / RFS。如果只有存活曲线可用，则使用Tierney等人描述的方法提取数据。［21］．

4.5。统计方法

采用合并危险比(HR) 95% CI评估miR-21高表达与HCC患者预后的关系。池 对于miR-21表达升高的群体对群体的不利预后，如果95％CI没有重叠1，则具有统计学意义 提示预后良好。采用统计( 或 表明显著异质性)，由Higgins等人描述[25］．如果研究之间存在显著异质性，则采用随机效应模型;否则，采用固定效应模型。采用漏斗图评估发表偏倚。使用Forrest图评估miR-21表达对生存结果(OS和DFS/RFS)的影响。数据分析使用RevMan软件5.3版(Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark)和Stata 14.0版(Stata Corporation, College Station, TX, USA)。 表示统计学意义。

5.结果

5.1。MiR-21的表达在人HCC组织中显着上调

采用qRT-PCR方法检测166例HCC及其匹配的非肿瘤组织中miR-21的表达水平。结果表明，miR-21在肝癌组织中的表达明显高于非肿瘤组织( ，数字3.)．根据miR-21在癌组织中的中位表达水平，166例HCC患者分为miR-21高表达组( ）和低miR-21表达组（ ）(表1)．

5.2。MIR-21表达与HCC患者临床病理特征的关系

为了更好地了解miR-21在HCC中的表达的临床意义，我们进一步研究了HCC的临床病理特征。如表所示1， miR-21的高表达水平与肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分化、TNM分期密切相关( )．然而，miR-21的表达与其他临床病理参数(包括年龄、性别、血管浸润、α.-胎蛋白(AFP)水平和肝硬化( ）(表1)．

5.3。MIR-21表达对HCC中OS的影响

为了确定miR-21表达水平是否为肝切除术后OS的重要预测因子，我们检测了HCC患者根据miR-21水平状态的Kaplan-Meier OS曲线。miR-21高表达患者的OS明显低于miR-21低表达患者( ；数字2(一个))．单因素分析显示，肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分化程度、血管浸润、肝硬化、TNM分期、miR-21高表达与肝癌患者整体生存差相关。进一步的多因素分析显示miR-21高表达( ； ； ），血管渗透( ； ； ），和肿瘤大小（ ； ； ）是OS的独立预后因素。结果显示在表格中2．

5.4。miR-21表达对HCC患者DFS的影响

Kaplan-Meier分析显示，miR-21高表达组的DFS明显短于miR-21低表达组( ，数字2 (b))．此外，单因素Cox回归分析显示，miR-21表达、肿瘤数量、肿瘤分化程度、血管浸润、肝硬化、TNM分期与DFS密切相关(表)3.)．然而，多变量Cox分析表明，只有miR-21表达和肿瘤数是HCC患者DFS的独立预测因子（表3.)．

5.5。meta分析中相关研究的识别和资格

图中概述了研究选择过程的流程图4．最后，9个以前公布的文章和我们当前的队列研究包括在Meta分析中[17，18，26- - - - - -32］．这些符合条件的研究在2012年至2019年之间发表，其中包括来自中国，日本，韩国和希腊共有969名HCC患者。这些符合条件的研究都是回顾性队列研究。10研究调查了MIR-21与HCC患者的整体存活（OS）的关系，6探讨了与无病生存率（DFS）的联系。miR-21表达检测方法是全部定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）。符合条件研究的特征总结在表中4．

5.6。HCC患者中miR-21表达与OS的meta分析

数字5显示了生存数据的森林图。合并HR为2.24 ( ， ），表明升高的miR-21表达在接受手术切除的HCC患者中显着预测不良OS。固定模型效果用于综合数据，因为这些研究中没有显着的异质性（ ， )．

5.7。HCC患者中miR-21表达与DFS/RFS的meta分析

在符合条件的研究中，有6项研究涉及miR-21表达与DFS/RFS的相关性，其中5项已发表的研究和我们的队列研究。由于无复发生存期(RFS)和无病生存期(DFS)是疾病进展(如局部复发或远处转移)的指标，我们将它们合并进行汇总分析。考虑到各研究之间无显著异质性( ， ），我们选择固定效应模型进行meta分析。图中显示了miR-21表达的meta分析的森林图5．来自八项研究的组合数据表明，HCC患者高miR-21表达具有较短的DFS / RFS，汇总的人力资源估计为2.44（ ， )．

5.8。发表偏倚和敏感性分析

采用漏斗图试验评价发表偏倚。如图所示5和6，漏斗图几乎是OS研究中的对称，以及DFS / RFS研究。通过消除最高加权研究进行敏感性分析，并且没有个性化的研究大大改变了整体人力资源，这表明了我们的结果的可靠性。

6.讨论

自2005年miR-21与癌症的关系被初步识别以来[33]， miR-21因其在调控癌基因和抑癌因子表达方面的重要作用而在肿瘤研究中受到广泛关注。最近，已经进行了一系列定量分析，以确定miR-21在各种癌症中的预后作用。Zhu等人证实，miR-21升高中度预测一般癌的低总生存期(OS) ( ， ， ），特别是胰腺癌患者[34］．类似的结果总结在HU等人的分析中，汇集了OS 2.05的HR（ ， ）［35］．在胃癌中，Wang等人报道，较高的miR-21表达可显著预测OS 2.00合并HR较差的生存( ， ）［36］．然而，在一些研究中也存在微不足道或相反的结果。在1,163个非小细胞肺癌（NSCLC）病例的荟萃分析中，MA等人。表示OS的HR为2.19（ ， ），这意味着miR-21表达对NSCLC的预后显着意义有限[37］．总的来说，miR-21在癌症中的预后作用仍有争议。

类似地，在与HCC中的miR-21表达有关的研究中已经发现了不同的结果及其预后价值。天和他的同事发现，手术后HCC患者的预后，MIR-21的高表达与HCC患者的预后呈负相关[28］．在另一个研究中，gyongyosi等。据报道，在20次HCC患者接受索拉非尼治疗的患者中，MIR-21的高表达不是OS的独立预测因子[26］．为什么miR-21在HCC患者中的预后意义存在争议?首先，肝癌的治疗具有多学科、多治疗并存的特点，包括肝切除术、肝移植、经动脉化疗栓塞(TACE)等，不同的治疗方法可能导致这些差异[6，38，39］．其次，诸如区域特异性、种族特异性、性别特异性或年龄特异性等因素可能影响预后结果并产生统计异质性。

手术切除是HCC患者的推荐治疗选择，可重复肿瘤[4，38］．因此，我们开展了这项分两步的研究，重点是深入探讨miR-21的表达与行手术切除的HCC患者预后之间的关系。我们目前的队列研究显示，miR-21在HCC组织中相对于癌旁正常组织过表达，且miR-21高表达与较短的OS和DFS/RFS显著相关，这与后续的meta分析结果一致。此外，我们还评估了miR-21的表达与HCC患者的临床病理特征之间的关系。我们的研究结果显示，miR-21的高表达水平与肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分化程度、TNM分期密切相关，提示miR-21的表达可能与肿瘤的恶性特性有关。我们的研究结果进一步阐明了miR-21过表达与肝癌的进展、转移和死亡之间的密切关系。

据我们所知，这项分为两部分的研究是第一个全面评估miR-21表达与行手术切除的HCC患者预后之间关系的meta分析。然而，它确实有几个局限性。首先，meta分析中所有符合条件的研究都是回顾性的，这可能会引入一定程度的偏倚。其次，各个研究的截止值不同。事实上，HCC患者中mir -21的阳性表达并没有一个共同的阈值。第三，当选定的文章中没有报告个体HR及其方差时，使用Tierney等人描述的方法从生存曲线中提取数据。[21］．估计的人力资源可能不如直接从公布的统计数据中获得的可靠。

7.结论

我们的回顾性队列研究和荟萃分析表明，手术切除的HCC患者的miR-21高表达是表现出不良存活的预后因素。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

黄旭健进行了研究设计、数据分析、手稿起草;熊永福进行了研究设计和手稿的批判性评价;杨嘉林进行数据分析;杨刚进行了数据提取;李景东对稿件进行了批判性的评估，并最终批准了稿件。每个作者都同意出版这个版本的手稿。

致谢

本研究由四川省教育厅资助(批准号:16TDD00025)。

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