二甲双胍HCl和Glibenclamide Oroderphersible片剂的单片固定剂量组合的制剂和优化

摘要

II型糖尿病的治疗涉及药物的联合使用，特别是在慢性阶段。然而，这种联合治疗的药片负担和吞咽困难，发生在糖尿病的后期，是成功的治疗结果的主要挑战。本研究旨在制定和优化二甲双胍(MET)和格列本脲(GLB)或分散片(ODTs)固定剂量单片联合用药(FDC)，以克服药片负担和吞咽问题。以聚乙二醇(PEG) 6000为结合剂，交聚维酮为超崩解剂，采用熔融造粒技术制备了FDC ODTs。在初步研究中，考察了十二烷基硫酸钠(SLS)、聚乙二醇6000、交联维酮和压缩力对片剂脆性、崩解时间和药物释放的影响。FT-IR研究表明MET和GLB之间以及辅料之间均无不配伍现象。初步研究表明，PEG 6000和压缩力对脆性和崩解时间均有显著影响，而SLS和交聚维酮只影响崩解时间。因此，采用中心复合设计对聚乙二醇6000、交联维酮和压缩力的影响进行了进一步研究和优化。在PEG 6000为3.82%、交聚维酮为9.83%、压缩力为10.6 kN、脆性为0.302%、崩解时间为18.7秒时，获得了最理想的最优值。从这些结果可以得出结论，一个整体FDC的MET和GLB ODTs有足够的机械强度和更快的崩解时间是成功的。

1.介绍

糖尿病(DM)是一种最普遍的非传染性疾病，其特点是一系列代谢紊乱导致高血糖。它与蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢异常有关，会导致严重的并发症，如微血管、大血管和神经疾病[1］.2014年，有超过4.22亿人患有糖尿病，占成年人口的8.5%。同年，有380万人死于糖尿病[2］.从所有这些死亡中，90-95％是II型DM [3.］.

在II型糖尿病患者的治疗过程中，医疗保健提供者通常将二甲双胍和格列本脲同时作为一线治疗。当每种药物的单一疗法不能有效治疗病例时，也可使用该联合疗法[4.那5.］.然而，使用两种或两种以上的独立药片来治疗糖尿病会使患者承受药片负担，这往往会导致较差的治疗依从性。世界卫生组织表示，超过50%的II型糖尿病治疗失败是由于药物依从性差。这种不良的依从性的主要原因约为63%，是多药配药和药片负担[5.］.除了药片负担，吞咽问题一直是糖尿病患者的主要挑战。例如，根据Saleh和Sulieman的研究[6.]，约44％的II型DM患者患有常规片剂和硬明胶胶囊的吞咽问题。为了改善DM患者的治疗依从性，需要一种旨在减少丸负荷并克服吞咽困难的策略。一种潜在的策略是配制固定剂量组合（FDC）的酸化合物（ODTS）以解决药丸负担和吞咽问题。固定剂量组合（FDC）是两种或更多种以固定剂量制造的两种或多种API的组合，并且ODTS是在唾液中迅速崩解并溶解的片剂，但没有需要几秒钟或分钟水或咀嚼[7.那8.］.因此，本研究的目的是开发盐酸二甲双胍和Glibenclamide ODTS的整体式FDC。

2。材料和方法

２.１.材料

盐酸二甲双胍(Auro实验室ptt . Ltd.，印度)、聚乙二醇(PEG) 6000 (Nanjing Well Pharmaceuticals，中国)、交聚维酮(Ludwigshafen Chemicals，中国)、微晶纤维素、Avisol 102 (Ankit Pulps and Boards ptt . Ltd.，印度)、阿斯巴甜(Sinolight Chemicals Co.，中国)、硬脂酸镁(中国安徽Menovo制药有限公司)、胶体二氧化硅(中国博爱NKY制药有限公司)、十二烷基硫酸钠(印度LRC特种化学品)均由埃塞俄比亚阿迪格拉特亚的斯亚贝巴制药厂(APF)赠送。格列本脲微粉(Cadila Pharmaceuticals Ltd, Ankleshwar, India)由埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴Cadila Pharmaceutical Manufacturing PLC捐赠。正磷酸二氢钾(Loba Chemie pvt ltd，印度)、正磷酸二氢钠(Titan Biotech ltd，印度)、乙酸铵(Choan Chemicals，中国)、苋菜红(Panjit，印度)、甲醇(Dasit Group，法国)和蒸馏水均从当地市场购买。甲醇和水为高效液相色谱级，本研究使用的其他化学品均为分析级。

2.2。方法

2.2.1。药物药物和药物赋形剂相容性研究

药物药物，MET：GLB（100：1）和药物赋形剂，满足：GLB：PEG：SLS（100：1：10：1.4），使用傅立叶变换红外光谱（FT-IR）进行相互作用研究（Shimadzu FT-IR-8400s，日本）。FT-IR光谱进行纯Met HCl，纯GLB，Met HCl和GLB的混合物，纯PEG 6000，纯SLS和两种用PEG 6000和SL的混合物。用20次扫描收集IR光谱，分辨率为4厘米^-1在25°C。在波数4000 ~ 400 cm之间进行扫描^-1．

2.2.2。固定剂量组合的制备酸多解剂量

Bareth等人所描述的熔体造粒方法[9.]，稍作修饰，制备odt。因此，将peg6000称重，加入瓷盘，在65°C的水浴中熔化(HH-S4，德国)，直到均质。将几何混合的盐酸二甲双胍与格列本脲粉末连续搅拌混合至熔融质量。然后将之前混合的交聚维酮(一半量)、微晶纤维素(MCC)、阿斯巴甜和SLS的混合物加入到熔融的药物peg 6000混合物中搅拌均匀。然后让混合物在25°C下进行固化，在砂浆中进行粉碎，并通过45目筛(弗里奇，德国)形成颗粒。将剩余的交维酮与制备的颗粒混合。最后，将硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合到制备的颗粒中，用德国Riva的单冲床压片机以不同的压片力压片至平均重量350 mg，按片剂组成，如表所示1．


代码	成分(毫克)									压缩力（KN）
代码	见过	GLB	6000年挂钩	CPV	阿斯巴甜	SLS.	CSD	Mg.st	MCC.	压缩力（KN）

FP1.	250	2.5	7.	7.	1.75	3．5	1	3．5	73.75	5.
FP2.	250	2.5	24.5	7.	1.75	3．5	1	3．5	56.25	5.
FP3.	250	2.5	7.	35	1.75	3．5	1	3．5	45.75	5.
FP4.	250	2.5	24.5	35	1.75	3．5	1	3．5	28.25	5.
FP5.	250	2.5	7.	7.	1.75	3．5	1	3．5	73.75	15
FP6.	250	2.5	24.5	7.	1.75	3．5	1	3．5	56.25	15
FP7.	250	2.5	7.	35	1.75	3．5	1	3．5	45.75	15
FP8.	250	2.5	24.5	35	1.75	3．5	1	3．5	28.25	15

Fp:初步形成;CPV: crospovidone;CSD:胶体二氧化硅;Mg.st: magnesium stearate; MCC: microcrystalline cellulose.

２.３.预压缩参数的评估

2.3.1。密度和流动特性

体积和攻丝密度采用常规攻丝方法，使用200ml量筒，按以下公式计算: 在哪里D._B.为容重(g/mL)，W.为颗粒质量(g)，V._B.是颗粒（ml）的初始体积，D._T.=抽头密度，单位为g/mLV._T.=颗粒的体积(mL)。

豪斯纳比和压缩指数由抽头密度和容重计算，使用以下公式:

颗粒的休止角是让30克颗粒通过机器漏斗自由地流到表面，并根据下列公式计算: 在哪里H = height of the pile andR. = radius of the pile.

2.3.2。后压缩参数的评估

相对于标准药典参数表征制备的片剂。

2.3.3。片剂厚度和直径

每个配方随机取20片，用厚度和直径测试仪(ERWEKA，德国)测量厚度和直径。

2.3.4。重量差异

每批随机抽取20片，使用分析天平分别评估其重量(WI) (OHAUS AR3130，中国)。计算平均权重(WA)。最后，用以下公式计算权重变化百分比:

2.3.5。片剂硬度

使用硬度测试仪（YD-2天津Gouming药用设备有限公司）测定每批次的10片剂的硬度。

2.3.6。脆性试验

从每个配方中，精确称重20片，放入易碎性试验箱(FAB-2A Logan Instruments Corporation, Germany)，以25转/分的速度旋转4分钟。将药片除尘后重新称重，按下式计算减重百分比: 在哪里F=易碎性百分比,W.0 =试验前的初始质量W.1 =测试后的最终重量。

2.3.7。润湿时间

根据Naik和Chandrasekhar所描述的方法确定了药片湿润时间[10］.将圆形组织纸置于含有10mL苋菜红色水的培养皿中。然后，将六片置于薄纸表面上。将水到达片剂的上表面所需的时间作为润湿时间。

2.3.8。体外崩解时间

一个体外通过从每批从每批服用六片来使用USP崩解装置（Pt-Z5，Pharma测试，德国）进行崩解试验。将每个片剂置于含有900ml蒸馏水的崩解装置中并保持在37±2℃。在网格中没有颗粒物质的片剂完全崩解的时间被记录为崩解时间[11］.

2.3.9。体外溶出度研究

一个体外采用USP II型溶出试验仪(PTW5820D, Pharma test, Germany)，在100 rpm转速下进行溶出试验。每批随机取6片进行溶出度研究。每个片剂放入装有900 mL pH 6.8磷酸盐缓冲液的烧杯中。温度维持在37±0.5℃。在30min时抽取5ml样品进行单点溶出度测试，在5min、10min、20min、30min、45min时抽取相似量的样品，研究优化后的片剂的释放度。在37°C下用等量的新鲜溶解介质替换每个样品，以保持沉降条件。抽取的样本通过0.45进行过滤μm膜过滤器，采用高效液相色谱法(德国安捷伦)分析药物释放率。通过比较从样品溶液中得到的峰面积和从标准溶液中得到的峰面积来计算溶解药物的百分比，使用以下公式[12]：其中％DR =药物释放百分比，PU =样品的峰面积，PS =标准的峰面积，Cs =标准的浓度，LC =药物的标签要求。

2.3.10。药物含量测定

为了估计药物含量（％），随机选择二十片，并计算平均重量。将片剂粉碎在研钵中，称重与250mg Met HCl和2.5mg GLB相当的精确重量并溶解在足够的甲醇中以得到250 μg / m metformin hcl和2.5 μ格列本脲的g / mL。制备的溶液通过0.45过滤μm膜过滤器，滤液用高效液相色谱法分析，公式如下: 其中C是标准（mg / ml）的浓度，V.M1中的体积是用于制备测定制剂的mL，D.是稀释因子，Ru是测定制剂的峰面积，Rs是标准的峰面积，N是用于制备测定制剂的片剂的数量。

2.3.11。HPLC条件

用验证过的高效液相色谱法测定MET、HCl和GLB的溶解量[13］.所有色谱法在25℃下进行，并且使用等物洗脱系统分离两种药物。通过将试验溶液的峰面积与标准溶液的峰面积进行比较来计算溶解的每个活性成分的百分比。施加以下色谱条件。

使用的流动相是0.1M乙酸铵溶液和甲醇的混合物，其比例为23：77 v / v。用甲醇制备含有1.0mg / ml的Met HCl的标准储备溶液和含有1.0mg / ml的GLB。来自此股票解决方案，150 μg/mL标准溶液经甲醇进一步稀释后得到MET HCl和GLB。分离是在反相C上实现的_8.柱（250×4.6 mm，5 μM粒度）流速为1.2ml / min，注射体积为10 μL.检测器调整为230nm。

2.3.12。校准曲线和系统适用性测试

从标准原液中制备一系列稀释剂，建立校正曲线，得到盐酸二甲双胍浓度范围为50 ~ 300μg/mL，格列本脲浓度为1.25 ~ 7.50μ克/毫升。将上述系列溶液注入高效液相色谱体系中。通过绘制盐酸二甲双胍和格列本脲对各自浓度的响应(峰面积)，构建了标准校准曲线，如图所示1．

(一)

(b)

进行了系统适用性测试，以确定所使用的HPLC系统适合于预期的应用。标准溶液含有150μG ml.^-1MET和150μG ml.^-1GLB注射5次。确定了参数保留时间、% RSD、理论极板和拖尾系数，如表所示2。数据表示为均值+ SD (N= 5)。


范围	见过	GLB	可接受的限制

保留时间(RT)	2.206±0.046	3.828±0.058.
	RSD = 0.002	RSD = 0.003	RSD < 1%
理论板（N）	2300年	4356年	N > 2000
拖尾因子（T.）	1.65 + 0.02	1.134 + 0.04	T.< 2

3.实验设计

在初步研究中，应用了两级全因子实验设计，研究了三个独立变量（PEG 6000，CRSPOVIDONE和压缩力）对响应变量（崩解时间，脆弱性及30次药物释放的百分比分钟）。这些因素以两级（最小和最大值）评估，如表所示3.．根据这种设计，配方的数量是那其中2表示级别和K.为因子的个数。为K.2 = 3,^3.= 8。


变量	水平
	最小（-1）	最大(+ 1)

PEG 6000（％）	2	7.
Crospovidone (%)	2	10
压缩力（KN）	5.	15

在初步研究之后，采用来自响应面法（RSM）的中央复合设计（CCD）来优化关于响应变量的重要因素。CCD具有五个编码级别，如表所示4.，用来描述最优区域响应面性质。根据本设计，配方总数为 + 2K. + N_O.,在那里K.自变量的个数是和吗N_O.为中心点的实验重复次数。对于三个因子，共19个配方(2^3.+ (2×3) + 5)在一个区块随机制备，以减少不可控因素造成的偏差。


变量	水平
变量	−α	-1	0.	＋1	+α

PEG 6000（％）	0.296	2	4.5	7.	8.70
Crospovidone (%)	-0.727	2	6.	10	12.7
压缩力（KN）	1.59	5.	10	15	18.40

α = 1.68179.

3.1。统计分析

使用Origin 8软件（OriginLab Corporation，MA，USA）进行统计分析。用于比较所有结果的单向差异分析（ANOVA）。设计专家8.0.7.1软件（统计轻松，澳大利亚）被采用以图形方式证明每个因素对响应的影响，并表明最佳因素水平。每次测试一式三份完成，结果呈现为平均值和标准偏差。何时考虑了统计上显着的差异．

4.结果与讨论

4．1.药物-药物和药物-辅料相容性

MET HCl、GLB、peg6000和SLS物理混合物的FT-IR光谱如图所示2．MET HCl的特征峰在3369.70 cm处^-1和3291.58厘米^-1（N-H拉伸），2890.38厘米^-1和2837.34厘米^-1（C-H拉伸），1376.23厘米^-1(N-H弯曲)，1018.43厘米^-1(碳氮伸展)。对于GLB, C-H在2980.07 cm处伸长^-1和2866.27厘米^-1， O=S=O在2311.73 cm处拉伸^-1，N-H变形在1467.85厘米处^-1和1445.67厘米^-1， C-N在1366.59厘米处伸展^-1是观察到的。混合物中MET HCl和GLB的所有典型峰均存在，FT-IR谱图没有出现主要的位移，说明制剂中药物与辅料不存在不配伍性。

4．2.初步研究

进行了初步研究，以选择影响因变量的最关键因素[14］.前人研究发现，制剂变量中粘合剂和超崩解剂的浓度以及加工变量中压缩力是影响分散片不同参数(崩解时间、脆性、硬度、药物释放)的最重要因素[15］.在本研究中，我们发现PEG 6000浓度、交联维酮浓度和压缩力对崩解时间和脆性有显著影响。

4．3．初步配方的颗粒和片剂特性

容重在0.41±0.00 ~ 0.59±0.02 g/mL之间，抽头密度在0.47±0.00 ~ 0.63±0.00 g/mL之间。所有配方的豪斯纳比均小于1.18，卡尔指数在6.30%±0.60% ~ 15.78%±0.20%之间，休止角在25.00±1.10°~ 27.00±2.30°之间。根据这些结果，所有批次的颗粒都具有良好到优良的流动性能[14］.

片厚3.47±0.05 ~ 3.89±0.14 mm，直径9.95±0.00 mm ~ 10.03±0.00 mm。硬度为4.11±0.24 kg/cm²10.15±0.41 kg/cm²．这些药片的润湿时间很短，在28到96秒之间。由于润湿时间与崩解时间有直接关系，因此本研究中较短的润湿时间是初步ODTs快速崩解的良好指示[16］.如表所示5.，所有初步批量片剂的重量变异和药物含量在可接受的药典范围内。根据USP，MET HCl片剂应含有不小于95％，不超过105％的陈述量，GLB片剂应含有不低于90％，不超过110％[12］.因此，所有初步配制的片剂通过药物含量测定规格。


制定代码	硬度(公斤/厘米²）	体重(毫克)	润湿时间（秒）	药物含量（％）
制定代码	硬度(公斤/厘米²）	体重(毫克)	润湿时间（秒）	见过	GLB

FP1.	5.30±0.32	349.70±1.88	57±0.81	98.78±1.33	100.83±0.46
FP2.	8.05±0.13	347.60±2.59	80±1.76.	100.64±1.08	102.29±0.38
FP3.	4.11±0.24	350.20±2.25	28±0.87	100.09±1.11	104.10±0.81
FP4.	7.81±0.92	349.90±2.28	49±0.44	98.23±0.88	101.84 + 0.22
FP5.	7.72±0.06	349.6±1.64	87±2.05	97.51±1.12	103.36±0.43
FP6.	10.15±0.41	349.50±1.78	96±0.42	100.26±0.69	100.12±0.61
FP7.	8.42±0.28	352.90±1.37	39±0.49	97.80±0.83	99.36±0.26
FP8.	9.34±0.22	349.00±1.63	65±0.79	98.27±1.41	101.91±0.36

4.4。十二烷基硫酸钠的影响

添加了表面活性剂十二烷基硫酸钠(SLS)，以增强预片的润湿性，从而促进ODTs的崩解[17］.为了研究SLS对崩解时间的影响，在不添加SLS和添加1% SLS和2% SLS的情况下，制备初步片剂，如图所示3.，在初步研究之前。这些片剂的崩解时间显着下降当SLS浓度从0增加到1%时。然而，进一步增加浓度至2%导致崩解时间的增加并不显著。Rakesh等人也报道了类似的现象[18其中SLS的加入显著缩短了崩解时间，达到0.8%的浓度;然而，进一步的增加导致了裂解时间的不显著减少。因此，以1%的SLS浓度进行进一步研究。

4.5。聚乙二醇6000的影响

聚乙二醇6000是可熔化的亲水聚合物，其用作粘合剂，以获得足够的机械强度的片剂。此外，它通过熔融造粒技术增强了水溶性差的化合物的溶解特性[19］.当PEG 6000浓度从2增加到7%时，崩解时间从13秒增加到83秒那如表所示6.．这可能是由于PEG 6000的强结合作用[20.］.此外，当peg6000浓度较高时，会形成一层较厚的凝胶层，阻碍崩解介质的渗透，导致崩解时间延长[21］.


制定代码	松土（％）	解体时间(秒)	30分钟DR (%)
制定代码	松土（％）	解体时间(秒)	见过	GLB

FP1.	1.05±0.26	45±0.73	91.87±1.31.	89.72±1.81
FP2.	0.73±0.03	68±1.07	92.05±1.02	90.85±1.32.
FP3.	1.12±0.35	13±0.78	89.40±2.14	91.18±0.95
FP4.	0.80±0.02	37±1.78.	95.33±0.98	85.30±1.14
FP5.	0.50±0.05	76±1.07	89.25±1.23	86.96±2.10
FP6.	0.23±0.01	83±0.89	94.26±1.64	84.30±1.81
FP7.	0.99±0.26	28±0.63	91.59±0.67	89.36±0.86
FP8.	0.30±0.10	45±0.73	93.32±1.59	86.31±1.91.

博士（％）=药物释放的百分比。

同样，片剂脆性也显著降低，从0.23降低到1.12% 那随着PEG 6000浓度的增加。这可能是通过熔化的PEG 6000更好地塑化压缩颗粒的结果，这允许更有效地在颗粒周围伸展粘合剂[21］.

尽管片中含有水溶性较差的格列本脲，但溶出30 min后，各剂型的释药率MET HCl为89.25% ~ 95.3%，GLB为84.3% ~ 91.18%。即使对于水溶性差的药物(GLB)，片剂的释放也会增强，这可能是由于药物在亲水载体(PEG 6000)上的固体分散效应，这可能会提高溶出率[19］.

4.6。Crospovidone的影响

如表中所示6.当Crospovidone浓度从2％增加到10％时，崩解时间显着降低．这种效果可能与Crospovidone的多孔颗粒形态相关，这有利于将水摄入到片剂中，导致颗粒键的肿胀，破裂，以及片剂的最终崩解[22］.在目前的研究中，Crospovidone浓度不会导致重大变化在脆性和溶解值上。这些结果与Salem和Badwan的报告一致[23］.

4.7。压缩力的影响

为了研究压缩力的效果，在5kN和15kN的压缩力下配制初步片剂。如上所述6.时，随着压缩力的增加，片剂的脆性明显降低．这可能是由于微晶纤维素和PEG 6000在高压缩力下的塑性变形能力，可以促进形成更硬、更不脆的片剂，正如Ilic等人所解释的[24］.崩解时间明显延长压力力。这种效果可归因于增加阻碍崩解介质的片剂强度和密度，以穿透片剂结构[25］.

4.8。体外药物释放

根据图中描绘的标准色谱图计算了药物释放的百分比4.．初步研究中制备的所有片剂的溶出度研究表明，与药典规范的最小值(80%)相比，两种药物的溶出度在30分钟内都有所增加，如表所示6.．即使在低水溶性药物(GLB)存在的情况下，片剂的释放值也会增加，这可能是由于药物在高度亲水载体(PEG 6000)上的固体分散的影响。已有研究表明，固体分散是提高低水溶性药物溶解度和溶出率的方法之一[19］.此外，随着降低的粒度增加表面积增加，该研究中使用的微粉化形式的Glibenclamide可能有助于增加的溶解速率，这又增加了溶解速率[26］.

与药典规范相比，释药值虽有所增加，但无明显变化聚乙二醇6000、交聚维酮、压缩力等药物的释药百分比由最小值变化到最大值。这些发现与之前在其他研究中观察到的发现略有不同，这些研究表明，随着PEG 6000浓度的增加，速释片的药物释放也会增加[27］.PEG 6000对药物释放的这种有限影响可能是由于片剂的快速崩解性质和本研究中使用的格列本脲的微粉形式[28］.

4.9。优化研究

通过初步研究发现，聚乙二醇6000浓度、交联维酮浓度、压缩力水平对片剂的崩解时间和脆碎度有显著影响。因此，我们采用中心复合设计(CCD)进一步研究这些自变量对片剂崩解时间和脆度的影响。CCD给出的19个固定剂量组合盐酸二甲双胍与格列本脲ODT的自变量组成见表7.．


制定代码	点类型	独立变量
制定代码	点类型	PEG 6000（％）	Crospovidone (%)	压缩力（KN）

Fd1	轴向	4.5 (0)	6（0）	18.41 (+α）
Fd2	中心	4.5 (0)	6（0）	10 (0)
Fd3	的阶乘	2(−1)	2(−1)	5(−1)
Fd4	中心	4.5 (0)	6（0）	10 (0)
Fd5	的阶乘	7（+1）	2(−1)	5(−1)
Fd6	的阶乘	2(−1)	10 (+ 1)	15（+1）
Fd7	轴向	4.5 (0)	6（0）	1.59α
Fd8	的阶乘	2(−1)	2(−1)	15（+1）
Fd9	的阶乘	2(−1)	10 (+ 1)	5(−1)
Fd10	的阶乘	7（+1）	2(−1)	15（+1）
Fd11	轴向	4.5 (0)	12.7（+α）	10 (0)
Fd12	中心	4.5 (0)	6（0）	10 (0)
FD13	的阶乘	7（+1）	10 (+ 1)	15（+1）
FD14	轴向	8.7 (+α）	6（0）	10 (0)
FD15	轴向	4.7 (0)	2(−α）	10 (0)
FD16.	轴向	0.296(−α）	6（0）	10 (0)
FD17.	中心	4.5 (0)	6（0）	10 (0)
FD18.	中心	4.5 (0)	6（0）	10 (0)
FD19	的阶乘	7（+1）	10 (+ 1)	5(−1)

Fd =基于CCD的配方设计。

根据CCD实验条件制备的19个配方的崩解时间和脆性如表所示8.．将这些结果输入Design-Expert软件进行优化分析。


制定代码	反应
制定代码	松土（％）	解体时间(秒)

Fd1	0.65±0.02	64±1.78
Fd2	0.28±0.01	26±0.89
Fd3	0.98±0.03	53±2.68
Fd4	0.26±0.02	34±1.78
Fd5	0.47±0.00	73±1.57
Fd6	0.51±0.01	19±0.80
Fd7	1.21±0.13	11±0.89
Fd8	0.36±0.01	84±2.68
Fd9	1.13±0.11.	13±0.88
Fd10	0.18±0.00	93±3.57
Fd11	0.23±0.00	14±0.89
Fd12	0.30±0.00	35±0.78
FD13	0.16±0.00	42±1.78
FD14	0.15±0.00	102±2.68
FD15	0.20±0.00	109±4.47
FD16.	0.68±0.03	16±0.82
FD17.	0.35±0.01	49±0.68
FD18.	0.31±0.00	33±1.78
FD19	0.51±0.01	23±0.89

Fd =基于CCD的配方设计。

4.10。响应模型选择

选择了一个数学模型来寻找MET HCl和GLB ODTs整体FDC配方中可控因素的合适值。选择的依据是几个统计参数的比较，包括变异系数(CV)、多重相关系数(R.²)，调整多重相关系数(调整R.²），并预测由Design-Expert®软件提供的（按压）的剩余平方和[28］.在此基础上，分别选择二次模型和线性模型来计算破碎度和崩解时间。

模型拟合优度由决定系数(R.²)．的R.²二次模型的值为0.9831。该值表明，片剂脆性总变异的98.3%归因于自变量，只有1.7%的变异不能被模型解释[29］.的调整R.²值为0.966，与决定系数处于合理的距离(彼此之间在0.20以内)[30.］.与其他模型（线性和2FI）相比，该模型也具有低压值（0.22）。在线性模型的情况下，R.²值为0.8221，表明该模型能解释崩解时间变化的82.2%。预测的R.²0.7100的值与调整后的值符合合理R.²值为0.7865。

模型充分性检验对于检验因变量和自变量之间的关系、误差的统计独立性、误差的恒方差以及基于方差分析结果的误差分布的正态性也很重要[31那32］.如表所示9.，两种模型都具有统计学意义。此外，ANOVA表明，主要效应，PEG 6000，CRSPOVOVIDONE和压缩力是崩解时间的线性模型的重要模型术语。对于二次模型，PEG 6000的浓度，压缩力，PEG 6000和压缩力的二次效果，以及PEG 6000和压缩力的相互作用效果是显着的模型术语。随着落后的消除程序降低了微不足道的模型术语，以提高模型预测效率。对于两种型号的缺乏测试对于两种模型来说，这两个模型都足以解释观察到的数据。对于可裂解时间的脆弱性的足够精度（信噪比）值为29.836，与所需的崩解时间相比，获得的崩解时间非常高，所需的值大于4 [30.］.两种模型的残差均表现良好，且均为正态分布。基于这一证据，可以合理地得出结论，这两个模型都是相当准确的，可以用于进一步的分析。


反应	来源	平方和	DF.	均方根	F价值	P.价值	备注

松土	模型	1.83	9.	0.367	74.4	< 0.0001	重要的
	6000年木	0.477	1	0.477	96.8	< 0.0001	重要的
	C-compression力	0.583	1	0.583	118	< 0.0001	重要的
	AC.	0.0450	1	0.0450	9.14	0.00980	重要的
	一种²	0.0293	1	0.0293	5.95	0.0298	重要的
	C²	0.725	1	0.725	147	< 0.0001	重要的
	剩余的	0.0640	13	0.00493			重要的
	缺乏合适的	0.0594	9.	0.00660	5.74	0.0539	微不足道
	纯粹错误	0.00460.	4.	0.00115
	核心总计	1.90	18
解体时间	模型	14868.94	3.	4956.31	23.10	< 0.0001	重要的
	6000年木	3075.78	1	3075.78	14.34	0.0018.	重要的
	B-crospovidone	9796.39	1	9796.39	45.66	< 0.0001	重要的
	C-compression力	1996.77	1	1996.77	9.31	0.0081	重要的
	剩余的	3218.00	15	214.53
	缺乏合适的	2936.80	11	266.98	3.80	0.1046	微不足道
	纯粹错误	281.20	4.	70.30
	核心总计	18086.95	18

因此，数学回归模型（方程式（11）和（12))根据编码因子和使用模型项系数对两个响应生成: 在哪里一种是6000年挂钩,B.是crospovidone，和C压缩力。

在多项式方程的因子之前的正标志表示响应随着因素增加而增加。相反，负标志意味着响应和因素具有互惠关系。从等式（10）和（11)，可以观察到PEG 6000对片剂的脆碎性有负面影响，对片剂的崩解时间有正面影响。说明PEG 6000浓度的增加降低了片剂的脆性，延长了片剂的崩解时间。同样，压缩力水平的增加降低了脆性和增加了崩解时间。PEG 6000与压片力的相互作用对片剂的脆性有积极的影响。交聚维酮的浓度对崩解时间有负面影响，说明交聚维酮的浓度越高，崩解时间越短。因子前的系数是指在保持其他因子不变的情况下，每个因子改变一个单位时的响应变化[22］.系数的大小反映了因素影响的程度;该值越高，该因子对响应变量的影响越大。由此可见，对于崩解时间，交聚维酮浓度(−26.8)的影响大于peg6000和压缩力，而对于脆性，压缩力(−0.207)的影响大于peg6000。这些现象在图中的二维等值线和三维响应面图中都可以清楚地看到5.和6.．

(一)

(b)

(一)

(b)

4.11。同时优化脆性和崩解时间

在对每个模型建立多项式方程，将独立变量和响应变量联系起来后，对两个响应同时进行优化。利用Design-Expert软件的数值优化和图形优化技术，得到了最优条件。优化工艺的主要目的是在药典范围内获得较低的脆碎度和崩解时间。优化过程中所有因素和响应的目标、下限和上限标准以及重要性如表所示10．


的名字	目标	下限	上限	重量较轻	上的重量	重要性

PEG 6000（％）	范围	2	7.	1	1	3.
Crospovidone (%)	范围	2	10	1	1	3.
压缩力（KN）	范围	5.	15	1	1	3.
松土（％）	范围	0.15	0．5	1	1	3.
解体时间(秒)	范围	11	30.	1	1	3.

数值优化搜索设计空间，使用开发的回归模型找到优化一个或多个目标组合的因素设置。它找到了一个点使这个期望函数最大化[33］.为了找到全局(总体)可取性函数，Design-Expert软件进行了数千次计算，最后，它提供了最大可取性得分和它所达到的条件集。从而得到了根据设定的目标预测的最优值和相应的参数级别，如图所示7.．一个点表示设计专家软件找到的最佳解决方案。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

期望值在0和1之间的范围：零值表示不良质量，1指出相关响应的质量是最佳的[32］.在该研究中，从个体期望函数获得了两个响应的总体期望函数，并且根据以下等式基于所获得的最佳点（脆弱= 0.302和崩解时间= 18.7）计算，发现为1.00 在哪里一世是响应的数量，迪个人的合意性是否起作用，和π是相对重要的重要性一世^th与他人相比的回应。重要性（π）分别从1到5变化，至少到最重要的。

图形优化也可以通过绘制约束函数的覆盖曲线和目标函数来获得解决方案。它允许根据设置标准来视觉选择最佳条件[34］.数字8.示出了黄色区域表示符合强制标准的区域的覆盖图。由黄色鉴定的区域优选为优化面积的代表，该优化面积对应于3.82％的PEG 6000和9.83％的Crospovidone。通过这些条件，软件预测可脆弱值0.302％，崩解时间为18.7秒。

4.12。确认测试

并进行了验证试验，验证了由预测值得到的优化配方的有效性。使用预测的最优自变量值(PEG 6000 = 3.82%，交叉维酮= 9.83%，压缩力= 10.6 kN)进行了三次试验。对所制片剂的脆碎度和崩解时间进行了评价。如表所示11，优化结果的误差百分比均小于5%;这说明预测值与实验结果吻合[35］.


反应	预测价值	实验价值	％错误

松土（％）	0.302	0.294±0.010	2.72
解体时间(秒)	18.7	19.20±0.84	3.64

Met HCL和GLB ODTS的优化FDC评估。

对优化后的处方进行了颗粒和片剂性能表征。如表所示12，根据药典规范，该配方对颗粒和片剂的优异流动性能良好。


参数					实验价值

颗粒性质
体积密度(通用汽车/毫升)					0.53 + 0.02
利用密度(通用汽车/毫升)					0.61 + 0.00
Hausner的比率					1.15 + 0.00
卡尔指数(%)					13.11 + 0.90
休息角（°）					26.00 + 0.80
平板性质
制定代码	直径(毫米)	厚度（mm）	硬度(公斤/厘米²）	体重(毫克)	分析(%)
制定代码	直径(毫米)	厚度（mm）	硬度(公斤/厘米²）	体重(毫克)	见过	GLB
F1	10.02±0.00	3.83±0.04	7.83 + 0.12	349.30±1.6	98.08 + 0.92	104.34 + 0.21
F2.	10.04±0.02	3.84±0.02	7.82 + 0.68	348.90±2.0	101.05 + 0.61	101.59 + 0.13
F3	9.92±0.14	3.83±0.04	7.84 + 0.05	348.70±2.4	96.79 + 0.32	100.68 + 0.74

还研究了优化配方的药物释放曲线，如图所示9.．所有三种ODT配方在30分钟之前释放了超过80％的药物。这与USP规范一致，其中不低于80％的Met HCl和GLB应在2分钟内从平板电脑释放[12］.以MET HCL(91.13±0.26)、90.84±0.41、93.23±0.82;GLB(89.48±0.91)、85.25±0.33、87.73±0.57的溶出度为指标，进行单因素方差分析，差异无统计学意义在制剂的释放概况中。

(一)

(b)

结论

FT-IR研究表明，MET HCl与GLB以及拟配方中使用的辅料之间不存在不配伍问题。初步研究表明，处方变量(PEG 6000和交聚维酮)和工艺变量(压缩力水平)对制备片剂的特性均有显著影响。PEG 6000浓度和压缩力水平是片脆度的决定因素，而PEG 6000浓度、交聚维酮浓度和压缩力是片脆度的决定因素。

利用RSM的CCD优化PEG 6000、交联维酮和压缩力与脆性和快速崩解时间的关系。结果表明:聚乙二醇6000为3.82%，交联维酮为9.83%，压缩力为10.6 kN时，获得了理想的最佳条件。在此条件下，预测其脆性为0.302%，崩解时间为18.7 s。在最佳条件下制备的MET HCl和GLB ODTs整体FDC的实验值与预测值相差5%以内。优化后的片剂符合所有药典规范。

根据本研究的结果，可以成功地制备出机械强度足够、崩解时间较快、溶出速率提高的MET HCl和GLB ODTs整体FDC。因此，FDC ODT可作为解决II型糖尿病患者服药负担和吞咽问题的潜在选择。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者构思、设计和执行实验，分析数据，撰写论文，阅读并批准最终稿件。

致谢

作者要感谢亚地质制药厂PLC和Cadila Pharmaceutical Manufacturing Sh。有限公司提供进入其设施和Debre Markos University和Mekelle大学的财务支持。

参考

T.约瑟夫，J.威廉，E.威廉，A.罗伯特，M.简，药物治疗:病理生理学方法， McGraw-Hill Education, New York, NY, USA，第七版，2008。
WHO，全球糖尿病报告，谁，巴黎，法国，2016年。
CDC，国家糖尿病统计报告，糖尿病估算及其在美国的负担，亚特兰大，佐治亚州，美国，2017。
格列本脲与二甲双胍合用对2型糖尿病患者的影响中国医学协会杂志，卷。70，否。11，pp。473-480,2017。查看在：谷歌学术搜索
WHO，坚持长期治疗糖尿病，行动起来，谁，日内瓦，瑞士，2015年。
M. Saleh和M. Sulieman，“糖尿病患者的口咽吞咽筛查筛查，”生物医学科技研究杂志， vol. 1, no. 12, pp. 405-411, 2017。查看在：谷歌学术搜索
WHO，附件5固定剂量登记指南《世卫组织技术报告》，瑞士日内瓦，2005年。
FDA，糖尿病临床研究的统计回顾与评价FDA, Silver Spring, MA, USA, 2013。
S. Bareth，A.Kumari，K. Sharma，S. Saurabh，K. Rathore和R. Issarani，“通过熔化造粒过程的制定和评估辛伐他汀的快速溶解片剂”，“世界医药科学杂志，第4卷，第4期。8, pp. 1039-1061, 2015。查看在：谷歌学术搜索
S. naik和K. chandrasekhar，“配方和体外奥利司他ODTs提高溶出率的评价国际药学与制药科学杂志，第8卷，第2期4, pp. 236-241, 2016。查看在：谷歌学术搜索
BP，英国药典委员会办公室BP，伦敦，英国，2009年。
USP30-NF25，“美国药典30-国家处方25”美国药物发言公约，卷。29，不。3，p。350,2014。查看在：谷歌学术搜索
A. Sakur和M. Kudemati，“HPLC法同时测定降糖药盐酸二甲双胍和格列本脲的稳定性和验证”，国际纯与应用化学杂志，第4卷，第4期。6，pp。605-620,2014。查看在：谷歌学术搜索
阿替洛尔分散片的处方、设计和优化国际化学技术研究杂志， vol. 1, no. 14, pp. 1559-1563, 2009。查看在：谷歌学术搜索
D. Sharma, G. Singh, D. Kumar, M. Singh，“复方盐酸西替利嗪硫酸沙丁胺醇快速崩解片的处方开发和评价:儿科和老年医学新型给药的新时代”，药物输送杂志文章编号640529,10页，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
N.Jawahar，S. Sood，K.Jain和M. Barath，“泮托拉唑钠的溶液溶剂片的配方和评估”，“医药科学与研究杂志，第4卷，第4期。6，第1839-1843页，2012。查看在：谷歌学术搜索
S. Millat, K. Ferdous, H. Masuma, A. Tasmia, and A. Shamsad，“SLS对methocel K15M CR基基质片CBZ释放的影响”，孟加拉国药理学杂志，第15卷，第5期。1，第79-82页，2012。查看在：谷歌学术搜索
P. Rakesh, I. Patel, H. Jagrut, J. Bnkimchandra, and A. Bhatt，“头孢地托仑酯ODTs的处方开发与优化”，国际医药研究杂志，第2卷，第2期1，页20-25,2010。查看在：谷歌学术搜索
M. Newa, K. Bhandari, K. H. Bhandari, j . a。Kim等人，“快速溶解布洛芬-聚乙二醇6000固体分散体的制备与评价”，药物输送，第15卷，第5期。6，页355-364,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
卡马西平200mg快速缓释片的处方和评价国际药学与制药科学杂志，卷。5，不。1，pp。114-119，2012。查看在：谷歌学术搜索
M. Sznitowska，“不同辅料对聚乙二醇6000流态化热熔法制备卡马西平颗粒和片剂物理特性的影响”，aap PharmSciTech，第12卷，第2期4, pp. 1241-1247, 2011。查看在：谷歌学术搜索
R. M. Pabari和Z. Ramtoola，“面心中心复合设计的应用以优化压缩力和片剂直径的处方，机械强和快速崩解或分散片剂，”国际药剂学杂志第430期1-2页，18-25页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
M. S. Salem, G. K. Pillai, A. A. Badwan，“交叉聚维酮对醋氨酚片物理性质的影响”，药物开发和工业制药第21卷第2期15，第1807-1814页，1995。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
I. iLic，B.Govedarica，R.Sibanc，R.Dreu和S.Scrcic，使用模芯和外模法测定的药物赋形剂的变形性能“国际药剂学杂志号，第446卷。1-2, pp. 6-15, 2013。查看在：谷歌学术搜索
A. Marais, M. Song，和J. Mona，“压缩力、湿度和崩解剂浓度对直接使用交叉麦胶钠压缩速尿片崩解和溶解的影响”，热带医药研究杂志，第2卷，第2期1，pp。125-135,2003。查看在：谷歌学术搜索
J. Hirani，D. Rathod和K. Vadalia，“口头崩解片：评论'，”热带医药研究杂志，第8卷，第2期2，页161-172,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
S. Biswal，J.Sahoo，P. N.Murthy，R.P.Giradkar，以及J.G.Vari使用聚乙二醇6000的固体分散体提高Gliclazide的溶出速率，“aap PharmSciTech，第9卷，第5期。2，页563 - 570,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
J. Liu，J. Wang，C. Leung和F. Gao，“一种用于评估页岩气回收增强的多参数优化模型”能量，卷。11，不。3，p。654,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
F. Molla，A.Belete和T.Gebre-Mariam，Boswellia papyrifera树脂作为微胶囊化剂，用于双氯芬酸钠的控制释放：制剂，评价和优化研究，“国际药学与制药科学杂志，卷。6，不。1，pp。827-837，2014。查看在：谷歌学术搜索
S. Ghafoori, M. Mehrvar和P. K. Chan，“使用光- fenton -like过程光化学降解水性聚丙烯酸的统计实验设计方法”，聚合物降解与稳定性号，第110卷。14, pp. 492-497, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
R. NAU，“线性回归的注意事项”数学回归，第13卷，第2期2，pp。1-18,2014。查看在：谷歌学术搜索
D. Alexopoulos，《多元回归分析导论》，数学回归，卷。14，不。1，pp。23-28,2010。查看在：谷歌学术搜索
E. Akala, S. Adesina, O. Ogunwuyi，“分散聚合制备可生物降解纳米颗粒的计算机优化”，国际环境研究与公共卫生杂志，第13卷，第2期47, pp. 2-17, 2016。查看在：谷歌学术搜索
M. A.巴蒂，《图形优化》，实用的优化方法第18卷第2期2，页47 - 73,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
M. Bala和I. Napiah，“利用响应面法优化纳米复合材料改性沥青混合料疲劳寿命”，环境地球科学，卷。140，pp。6-10,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

药理学和制药科学的进展

二甲双胍HCl和Glibenclamide Oroderphersible片剂的单片固定剂量组合的制剂和优化

摘要

1.介绍

2。材料和方法

２.１.材料

2.2。方法

2.2.1。药物药物和药物赋形剂相容性研究

2.2.2。固定剂量组合的制备酸多解剂量

２.３.预压缩参数的评估

2.3.1。密度和流动特性

2.3.2。后压缩参数的评估

2.3.3。片剂厚度和直径

2.3.4。重量差异

2.3.5。片剂硬度

2.3.6。脆性试验

2.3.7。润湿时间

2.3.8。体外崩解时间

2.3.9。体外溶出度研究

2.3.10。药物含量测定

2.3.11。HPLC条件

2.3.12。校准曲线和系统适用性测试

3.实验设计

3.1。统计分析

4.结果与讨论

4．1.药物-药物和药物-辅料相容性

4．2.初步研究

4．3．初步配方的颗粒和片剂特性

4.4。十二烷基硫酸钠的影响

4.5。聚乙二醇6000的影响

4.6。Crospovidone的影响

4.7。压缩力的影响

4.8。体外药物释放

4.9。优化研究

4.10。响应模型选择

4.11。同时优化脆性和崩解时间

4.12。确认测试

结论

数据可用性

利益冲突

作者的贡献

致谢

参考

版权

更多相关文章

相关文章