一项随机试验评估欧洲欧洲加拿大人的欧洲纤维症与冠状动脉疾病或糖尿病的有效性：无限研究

摘要

背景．目前缺乏关于南亚患者降脂治疗的有效性和安全性的数据。方法．六十四个南亚加拿大人患有冠状动脉疾病或糖尿病和持续的高胆固醇血症，对他汀类药物治疗，与欧洲蛋白疗法（EZE + STATIN）共同给予ezetimibe 10毫克/天或加倍他们目前的他汀类药物剂量（统计²）.主要结果是在6周后达到靶LDL-C（<2.0mmol / L）的患者的比例。二次结果包括脂质型材的变化和12周通过12周的治疗引发不良事件的发生率。在基线和12周内评估血管炎症的探索性标记。结果．在6周后，EZE +汀类药物患者中主要结果显着高（68％对36％;)，考虑基线LDL-C并校正年龄后，OR (95% CI)为3.97(1.19,13.18)。12周时，76%的EZE +他汀类药物患者达到了目标LDL-C，而48% ()的统计²(调整后OR (95% CI) = 3.31(1.01,10.89))。除CRP外，两组间探索性指标无显著差异。结论．与他汀类药物剂量加倍的患者相比，接受依折麦布和他汀类药物治疗的患者在6周和12周后更有可能达到目标LDL-C。在这组南亚加拿大人中，Ezetimibe/他汀类药物联合治疗耐受性良好，无安全性问题。

1.介绍

尽管在过去的25年里，冠状动脉疾病(CAD)相关的死亡率稳步下降，CAD仍然是加拿大人死亡的主要原因[1］.众所周知，血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度升高与冠心病风险增加之间存在直接联系[2-8.］.对于原发性高胆固醇血症患者，主要的治疗目标是降低LDL-C以降低冠心病风险[9.］.2009年加拿大血脂异常指南建议对LDL-C水平≥2.0 mmol/L的冠心病或冠心病风险相当的患者使用降脂药物治疗[9.］.随着LDL治疗目标下降，可能需要多种疗法来实现这些目标。

羟甲基戊二酰辅酶- a (HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)被认为是高胆固醇血症的一线治疗[9.］.对于未实现其目标LDL-C水平的患者，可以尝试增加汀类药物剂量，切换到另一个他汀类药物或对他汀类药物的互补药的共同分子。胆固醇吸收抑制剂，Ezetimibe降低了小肠中的胆固醇吸收[10］.当他汀类药物不能耐受时，可单独使用，或与他汀类药物联合使用[10］.此外，如果高剂量他汀治疗导致不良事件，如肌病或肝功能受损，依折麦布可能是他汀保留。由于它们的作用机制互补，ezetimibe与他汀类药物的联合用药应该在相对较低剂量的他汀类药物下提供高LDL-C降低疗效。

南亚人是加拿大一个重要的种族群体(来自印度、巴基斯坦、尼泊尔、孟加拉国或斯里兰卡的加拿大人)，代谢综合征和CAD的发病率很高[11那12］.遗传倾向、饮食习惯或西式饮食可能影响南亚人高胆固醇血症的发生率及其对治疗的反应[11那12］.在这个民族中，评估和比较降脂治疗的数据有限。目前的研究比较了每日10mg ezetimibe与他汀类药物联合使用的有效性和安全性，以及在患有冠心病或糖尿病(高危患者)的南亚加拿大人(在接受他汀类药物治疗时LDL-C仍高于目标水平)中将他汀类药物剂量增加一倍的策略。

2.方法

这是一个12周的多中心，前瞻性，随机和开放标签的临床试验。如果他们：（1）是加拿大人，其中来自印度，巴基斯坦，尼泊尔，孟加拉国或斯里兰卡的种族背景;（2）患有原发性高胆固醇血症和已知的CAD或糖尿病，属于历史，血管造影或实验室证据;（3）在入学前至少4周，在最多4周的任何沙特蛋白上的任何汀类药物的LDL-C≥2.0mmol/ l。由于已经出现了最大的他汀类药物给药或耐受性/安全问题，他汀类诺克病患者和患者无法使其他汀类药物剂量加倍。额外的排除标准是：（i）用鱼油，胆汁脲，胆汁酸螯合剂，烟酸或纤维酸盐治疗;（ii）活性肝病，不受控制的内分泌疾病，肾脏疾病，或肌酸激酶（CK）高于正常上限的50％（ULN）。该研究由一个独立的中央研究伦理委员会批准（加拿大盾伦理审查委员会）批准。

２.１.访问

在提供知情同意后，研究参与者参加了4名诊所访问。在访问1，评估空腹血脂谱，CK和肝功能参数。符合条件的患者进入了4周的稳定期，在此期间他们继续服用目前的他汀类药物剂量（图1）.在第2次随访时，用另一组空腹血脂测试来确认随机分组的资格。仍符合条件(LDL-C≥2.0 mmol/L)的患者被随机(1:1比例)接受ezetimibe 10 mg / d，与当前的他汀类药物剂量(EZE +他汀类药物)或将当前的他汀类药物剂量加倍(STAT²)。根据基线LDL-C水平(≥2.0 mmol/L <3.0 mmol/L，≥3.0 mmol/L <3.5 mmol/L，≥3.5 mmol/L)进行随机分层，并通过交互式语音应答系统集中协调。在来访2时进行血检，检测探索性标志物(c反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)、载脂蛋白B、载脂蛋白A1、脂联素和瘦素)。6周后(就诊3次)，进行简单检查，抽血检查空腹血脂，并检查是否发生任何不良事件。对于EZE +他汀类药物的患者，如果LDL-C水平为2.0 mmol/L，他汀类药物剂量在接下来的6周内增加一倍。为统计²LDL-C为2.0 mmol/L的患者，他汀类药物剂量再次增加一倍，持续6周。如果患者已经使用了他汀类药物的最大剂量，可根据医生的决定添加ezetimibe 10mg /天(交叉)。在第12周(第4次来访)，患者接受了简短的检查，回顾不良事件，空腹血脂水平，并重复探索性标志物。统计²接受依折麦布治疗的患者，在开始依折麦布治疗前，在来访3时进行探索性标志物测试。

2.2。定义

主要终点是治疗6周后各治疗组达到目标LDL-C浓度(<2.0 mmol/L)的患者比例。主要次要终点包括12周时达到目标LDL-C浓度(<2.0 mmol/L)的患者比例、研究期间脂质参数的绝对变化和百分比、治疗紧急不良事件的发生率以及基线和12周时探索性指标水平。

２.３.样本大小的计算

样品尺寸计算基于主要结果测量，即在6周内实现靶LDL-C的成就。在EZE（统计数据）²试验(13]， 40%的接受他汀类药物联合依折麦布治疗的患者在6周时LDL-C < 2.0 mmol/L，而接受目前他汀类药物剂量加倍治疗的患者中这一比例为18%。为了检测这一结果的相似程度的差异(5%显著性和90%效力)，每组总共需要111名患者。由于文献中报道了少数民族的招募和保留困难，所以最初假设了25%的损失率，从而导致目标样本量为每组150例患者，总共300例患者。由于招聘和招生方面的挑战，目标样本量没有达到。对64例患者(EZE +他汀组34例，STAT组30例)的主要终点效应大小进行事后功率计算²组)，95%的精度水平(2-tailed alpha为0.05)导致74%的功率。然而，由于样本量小，必须谨慎解释本研究的结果。

２.４.统计分析

所有分析都在意图（ITT）人群中进行，包括随机化的所有患者。除了辍学等于目标LDL-C成就的失败方法外，缺失值没有归咎于缺失值。报告了分类变量的频率和比例;报告了连续变量的手段和标准偏差（和非正常分布参数的最大值，最小值，最大值，最大值，最大值）。与分类变量的Chi-Square测试进行统计学显着评估组之间的比较，独立样本学生T.-检验连续变量和曼-惠特尼你非正态分布连续变量的非参数检验。在考虑基线LDL-C值(按分层随机分组，≥2.0 mmol/L至<3.0 mmol/L vs≥3.0 mmol/L至<3.5 mmol/L vs≥3.5 mmol/L)的同时，使用Logistic回归评估组间LDL-C目标实现的差异，并对潜在混杂因素进行调整。组内比较采用单样本进行T.以及。所有统计检验均为双侧，alpha水平为0.05。所有分析均使用SPSS 12.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)进行。

3.结果

３.１.研究参与者

从147名患者筛选，64（44％）达到包含/排除标准并随机化（图2）.最常见的排除原因是基线LDL-C <2.0 mmol/L。在入选的64例患者中，56例(88%)患者完成了6周评估，52例(81%)完成了12周评估。在研究过程中，有12名患者过早停用药物;5例随访失败，6例发生不良事件，1例患者不依从。在28项统计中²完成6周治疗的患者，2有资格进行交叉，因为它们在用最大汀类药物剂量（80mg）治疗6周时未达到LDL-C目标。他们俩都有ezetimibe添加到他们的他汀类药物治疗中，因此越过了6至12周的EZE +他汀类药物。核算2个交叉患者后的最终患者处置是EZE +他汀类药物和统计数据的29和23日²分别分别。

３．２．基线特征

大约一半的参与者已知CAD，2/3的研究队列是糖尿病（表1）.大多数患者源于印度或斯里兰卡。大约1/3的整体队列有升高的BMI或代谢综合征;腹部肥胖是常见的。患者随机到EZE + STATIN年龄大于统计²60岁对54岁，）.虽然不具体由议定书授权，但所有患者在基线时均采用阿托伐他汀（10mg，20mg或40mg）。

4.脂质剖面

表2和3.描述整个研究过程中各患者组的血脂情况。总的来说，两组在基线时的脂质参数具有可比性(见表)2）.EZE +他汀组与STAT组相比，基线LDL-C水平略低，但无临床差异²组。虽然没有统计学差异，但与STAT相比，EZE +他汀组在LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和TC/HDL-C比值方面有更大的改善²群体治疗6和12周（表3.）.不包括从12周时间点患者越过两次越过两年患者的敏感性分析对结果没有显着影响。

在完成6周的治疗患者中，与统计数据相比，EZE + Satain患者的靶LDL-C（<2.0mmol / L）成就显着高于²组（68与36％，)(图3(一个))的优势比为3.97 (95% CI: 1.19-13.18)。12周时，76%的EZE +他汀组患者达到了目标LDL-C水平，而STAT组为48%²患者(,图3 (b)）.将基线分层的LDL-C水平和年龄包含为协变量，得到的（95％CI）为3.58（1.02,12.54）。

在更保守的方法中，退出的患者被认为是治疗失败(未达到LDL-C水平<2.0 mmol/L)，在EZE +他汀组和STAT组中分别为56%和33%²组（调节或（95％CI）= 2.39（0.80,7.16））和61％对39％（调整或（95％CI）= 2.59（0.88,6.64））在6周和12周内达到靶LDL-C.， 分别。

治疗6周后，18 STAT²患者需要增加他汀类药物剂量，其中2例患者接受EZE +他汀类药物联合治疗，而EZE +他汀组有9例患者(64% vs 32%，）.在12周内，两条武器中的44％的同氮患者达到目标LDL-C水平。

4．1.安全

共有14例(21.9例)患者报告了21例非严重不良事件，EZE +他汀组34例患者中有4例(11.8%)，STAT组30例患者中有10例(33.3%)²组。最常见的表现是腹部不适、CK升高和肌痛(表)4.）.在研究期间，没有患者丙氨酸转氨酶或CK >3 XULN升高。报告了两起严重的不良事件;一次不稳定心绞痛，在STAT中发生²患者，以及一次导致一次脑血管发生事故。

4．2.探索性的标记

两组的基线中位CRP水平均正常(>3.0 mg/L表明未来心血管事件风险增加[14];表格5.）.与STAT组相比，EZE +他汀组患者12周时中位CRP水平显著降低²组。基线中位IL-6水平正常（具有> 3.1 pg / ml，表明未来心血管事件的风险增加[15])。从数字上看，在STAT组中，IL-6在12周后进一步升高²在EZE +他汀类药物组中，比例较小。两组患者载脂蛋白B水平均高于基线水平(高危患者的最佳载脂蛋白B水平<0.80 g/L [9.])。在12周的时间里，我们观察到两个治疗组的载脂蛋白B降低。两种治疗策略的载脂蛋白A1相对不变。基线ApoB/ApoA1比值已达到最佳(最佳比值< 0.8 [9.])，并进一步减少，尽管在两组中都不显著。EZE +他汀组脂联素水平略有升高，STAT组下降²组。两组患者的瘦素水平均有所上升，但STAT组的瘦素水平更高²组。除CRP水平外，两组在基线和12周的所有探查参数均无显著差异。

5.讨论

南亚斯是加拿大增长最快的移民群体之一。到2017年，他们可能代表该国最大的少数民族，达到170万[12那16］.与一般人群相比，南亚人冠心病的患病率非常高，特别是在较年轻的人群中，在缺乏传统危险因素的情况下。这一人群中较高的冠心病风险可能部分与较高的胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病患病率有关。在2型糖尿病的病例中，他们患这种疾病的可能性是白种人的3倍，而且与一般人群相比，这种疾病的发病年龄更小[12那17］.在南亚，积极的一级和二级预防策略是有必要的，以解决该民族与冠心病和糖尿病相关的高发病率和死亡率。

虽然南亚人群的心血管事件和糖尿病的风险升高，但仍有很少的研究，据研究了减轻这种民族风险的实际策略。在这个随机试验中，涉及南亚加拿大人的CAD或糖尿病（高风险患者），我们证明了使用ezetimibe 10mg每日使用他汀类药物治疗的策略更有效地实现目标LDL-C <2.0 mmol/ L在6和12周，而是比将他汀类药物治疗加倍的策略。虽然没有统计学上显着，但我们观察到，在EZE +汀类蛋白基团中，总胆固醇，LDL-C，甘油三酯和总胆固醇/ HDL-C的百分比变化在数值上更高。ezetimibe治疗在本研究中耐受良好，不良事件发生率低。据我们所知，没有先前的研究评估了南亚欧洲欧扎特米贝的战略。

第一个专门在南亚进行的降脂研究是瑞舒伐他汀在南亚的调查(IRIS)研究[18］.虹膜是一项6周的随机开放标签试验比较740南亚南亚与高胆固醇血症的南亚（66％的患者患有高CHD风险的640名患者）成人治疗局III治疗目标<2.6 mmol /L和40％有糖尿病）。LOSUVASTATIN 10镁与40％的rosuvastatin 10mg（罗斯杜拉丁20镁与47％的阿托伐他汀20毫克（价值不显着）。

在6周的高风险患者中，42％和56％达到了罗苏伐他汀10和20mg的LDL-C目标为<1.8mmol / L，与阿托伐他汀10和20mg分别为18％和42％。未观察到与阿托伐他汀20mg相比罗苏伐他汀10或20mg的显着更大的差异响应。在非洲裔美国和西班牙裔人口中的他汀类药物试验中注意到类似的结果[19那20.］.任何不良事件的发病率总体大约30％，最常见的不良事件是肌痛，便秘，头痛和关节痛（全部<3％）。由于不良事件导致的停药是罕见的（2.4％的罗萨伐他汀和0.8％阿托伐他汀）。没有患者患有肝功能紊乱，只有1例服用阿托伐他汀的患者显着升高了CK水平（> 10xuln）。

他汀类药物在一些亚洲人群(主要是东亚人)的代谢和疗效可能发生改变[21］.对东亚毒素的调节响应的潜在机制与肝酶和药物转运蛋白水平的他汀类药物代谢的基因差异有关。研究表明，较低的他汀类药物剂量达到与高加索人中高剂量更高剂量观察的患者相当的东亚患者的脂质改善[21］.2006年加拿大血脂异常指南建议所有亚洲人使用较低剂量的他汀类药物[22］.对不同种族的心血管风险和治疗的前瞻性评估（实践）注册表评估南亚和高加索患者成立的CAD患者的影响[23］.6周治疗后，阿托伐他汀20mg /d在南亚(43%)和高加索(41%)患者中产生了相似的LDL-C下降，而在南亚和高加索患者中HDL-C分别提高了19%和12%。辛伐他汀20 mg/d治疗6周后，南亚患者的LDL-C降低了35%，高加索患者降低了37%，而两组患者的HDL-C均提高了12%。这些结果表明，阿托伐他汀和辛伐他汀对南亚人和白种人LDL-C和HDL-C的调节程度相似。因此，2009年加拿大血脂异常指南不再建议对南亚患者进行不同剂量治疗[9.］.

虽然他汀类药物被认为是治疗血脂血症的主要损失，但仍然存在高风险的患者，不能单独使用高剂量毒素达到目标LDL-C，或者他汀类药物治疗导致具有显着副作用的患者。我们的研究增加了文学体系发现ezetimibe +他汀类药物方法是有效且良好的策略[10那24］.虽然在我们的研究中没有明确测试，但这种策略可能非常有助于实现无法忍受高剂量他汀类药物治疗的南亚人（他汀类药物）的LDL-C目标。

5.1。探索性的标记

炎症在CAD的发展和进展中的作用越来越被人们所认识[14那15那25-27］.我们测量了6个可能与CAD相关的血管标记物。载脂蛋白B在我们的研究队列中升高，确认这些患者之间未来心血管事件的风险较高。在研究期间，载脂蛋白B在两种治疗臂中均可预期，接受胆固醇降低治疗的患者可能预期。2009年的Canadian Dyslipidemia指南推荐载脂蛋白B作为LDL-C的初级交替靶标[9.］.许多专家认为载脂蛋白B比LDL-C对LDL降低治疗的充分性的更好指数。载脂蛋白B的广泛测量由临床医生和大多数实验室仍然相当限制[9.］.本研究中CRP基线水平正常，但EZE +他汀组患者CRP水平明显下降。这是否可以解释为依折麦布+他汀策略的不同抗炎潜力还需要进一步研究。在接受降胆固醇治疗的患者中，ApoB/ApoA1比值也在12周内下降。低水平的脂联素和高水平的瘦素与心血管风险增加有关[11］.虽然在统计数据中没有统计学上不同，脂联素的下降和瘦素升高²病人。我们的样本量很低，很难从这些数据中得出明确的结论。

5.2。限制

我们的结果必须谨慎解释，因为样本量小。尽管我们观察到一些重要的脂质指标有显著的改善，但在随访过程中，一些探索性指标缺乏显著的变化，可能是因为该研究没有足够的动力来检测这些差异。此外，随着时间的推移，评估稳定的门诊风险患者可能限制我们识别这些标志物的巨大差异的能力。最佳基线ApoB/ApoA1比值可能是这方面的一个指标。开放标签研究设计可能对不良事件的评估或报告有偏见;然而，不良事件的发生率与其他以白种人为主的研究相当。由于所有受试者都在服用阿托伐他汀，我们无法评论其他他汀类药物联合依折麦布的疗效。

在进行专门针对一个特定种族的研究时，我们遇到了几个与招募、注册、跟踪和保留有关的挑战。具体来说，我们面临的挑战包括参与意愿、难以理解随机试验的概念、不遵守、以及由于依赖年轻的工作家庭成员而缺乏交通工具前往诊所就诊而退出。我们的经验导致无法招募到预期的样本量(纳入的64名患者vs最初计划的300名患者)和19%的中途退出率，突出了在临床研究中获得少数民族有意义的参与的一些困难，并降低了研究结果的外部有效性。少数民族面临的这些困难以前在文献中有过报道[28-31］.新颖的招聘和跟踪方法（如访问社区中心和进行家庭访问）的作用，应探讨这些患者，以改善其在重要研究中的包容性。

6.结论

南亚加拿大人治疗ezetimibe和他汀类药物治疗的南亚加拿大人更有可能在治疗6和12周后达到目标LDL-胆固醇水平，与司汀类药物加倍的患者相比。Ezetimibe / Statin组合疗法的安全性曲线与其他患者群体的文献中报道类似。

致谢

本研究中的参与中心是桑尼布鲁克健康科学中心，多伦多（Madan）;多伦多东综合医院（Gupta）;斯卡伯勒（Khithani）;斯卡伯勒（Kalra）;奥沙瓦卫生卫生中心（Ripple Dhillon博士）;密西西沙（Arvinder Grover博士）;威廉奥斯勒健康中心，布拉姆普顿（米兰博士）。Infinity是由Merck Canada Inc.，Kirkland，魁北克，魁北克，魁北克，魁北克，加拿大克里克兰的一个调查员启动的研究。

信息披露

本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00664469。

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