抗tpo作为甲状腺疾病早期预测标志物的意义

摘要

即使大多数甲状腺患者由于非特异性症状而未被诊断，也不建议对普通人群进行甲状腺疾病的普遍筛查。在这项研究中，我们的动机是展示甲状腺自身抗体，抗tpo的早期出现，在甲状腺激素中断之前;因此，结合传统甲状腺标志物TSH和FT4，加入抗tpo将有助于降低长期发病率和相关健康问题。本研究共对4581名受试者进行TSH、FT4、anti-TPO、anti-Tg多次检测，随访2年。我们将研究对象分为两组，A1组(初访时甲状腺功能正常，但随访时转变为亚临床/显性甲状腺功能减退)和A2组(初访时甲状腺功能正常，但随访时转变为甲状腺功能亢进)。根据我们的结果，73%的甲状腺功能低下的受试者(A1组)和68.6%的甲状腺功能亢进的受试者(A2组)在甲状腺功能障碍发生前分别有抗tpo 252(±33)天和277(±151)天。与联合对照组相比，亚临床/显性甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进患者在甲状腺功能障碍发作前服用抗tpo的比例明显更高。然而，早于对照组的抗tg患者与早于对照组的无显著差异。进一步的评估表明，只有抗tpo可以作为一个独立的标记物，而抗tg不行。我们的研究结果表明，抗tpo出现在甲状腺激素功能障碍发生之前; hence testing anti-TPO in conjunction with TSH would greatly aid to identify potentially risk individuals and prevent long-term morbidity.

1.介绍

甲状腺功能障碍定义为与甲状腺相关的广谱障碍，对人类健康有巨大影响。大约2000万人患有任何形式的甲状腺疾病[1］．甲状腺功能障碍的患病率在每个人群中都有所不同，这可以归因于地理/环境因素、种族、年龄、性别等。功能性甲状腺疾病主要分为甲状腺功能减退症(甲状腺功能减退症)和甲状腺功能亢进症(甲状腺功能亢进症)，后者又分为显性疾病和亚临床疾病。据估计，大约4.6%的美国人口患有甲状腺功能减退症(0.3%临床和4.3%亚临床)，1.3%患有甲状腺功能亢进症(0.5%临床和0.7%亚临床)[2］．许多含有甲状腺疾病的人未被诊断起来，因为症状发展逐渐发展并且不是非常具体的。尽管筛查甲状腺疾病似乎合适的似乎，由于缺乏缺乏临床试验，但普遍的筛查尚未通过缺乏建立后续治疗的益处的临床试验来认可[3.- - - - - -5］．

尽管不建议进行全面筛查，但一些研究表明，早期治疗，特别是亚临床甲状腺功能减退症，可能有助于预防发展为显性甲状腺功能减退症及其伴随发病率[6]，以及通过纠正血脂水平预防未来的心脏病[7］．一些研究强调甲状腺疾病与异常脂质谱和心脏异常有关[8，9];因此，早期诊断和治疗可能会消除昂贵的降脂治疗的需要。此外，早期诊断和治疗可以降低评估和治疗非特异性症状的成本。然而，由于妊娠期间未被发现的亚临床甲状腺功能减退和甲状腺自身抗体的存在可能会对胎儿的生存产生不利影响，并与高血压和毒血症有关，因此经常提倡对高危人群如高危孕妇进行筛查[10- - - - - -12］．然而，研究表明，与只对高危孕妇进行筛查而不进行筛查相比，对孕妇进行全面筛查具有成本效益[13］．不仅是孕妇，而且育龄妇女都应该尽早进行检查和治疗，因为数据显示亚临床甲状腺功能减退与排卵功能障碍和不孕有关[14］．

自身免疫性甲状腺疾病是最常见的甲状腺功能障碍形式，导致甲状腺功能减退症（Hashimoto的甲状腺炎）和甲状腺功能亢进（Graves病）的几种形式的甲状腺炎。甲状腺自身免疫的特征在于甲状腺自身抗体，尤其是抗TPO和抗TG。近年来，自身抗体在许多疾病（如癌症，类风湿性关节炎和乳糜泻）中显示出有价值的结果作为早期诊断标志物[15- - - - - -17］．不幸的是，仅在甲状腺激素中发现任何异常，特别是TSH和FT4后才经常检查甲状腺自身抗体。但是，即使在作为主要标记的TSH标记之前，它们也尚未得到理解。

在这项研究中，我们的重点是展示甲状腺自身抗体在甲状腺正常的受试者早期出现，随后发展为甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。我们的研究结果表明，结合TSH和FT4测量抗tpo将有助于鉴别甲状腺正常的受试者是否有潜在的甲状腺疾病风险，因此，有助于密切监测，频繁随访。以及早期治疗决定，以预防长期发病率和心血管疾病等相关疾病[18- - - - - -21.］．

2.材料和方法

２.１.患者选择和研究设计

符合条件的学习人口包含4581名受试者，在2016年4月至2018年4月至2018年间，在充满活力的美国临床实验室在充满活力的美国临床实验室进行了多次测试的受试者，该临床实验室最少（FT4），T4激素（FT4），TSH，反TPO，反TG）（2年）。使用临床数据和测试结果完成了这种回顾性分析，因此由IRB（华盛顿州华盛顿州）的正式伦理评论豁免。受试者如下分类，以进行分析。

组A1：Euthyroid在他们的第一次访问中，但在后来访问中转化为亚临床/公然甲状腺功能亢进。

A2组:首次就诊时甲状腺功能正常，但后来转为亚临床/显性甲状腺功能亢进。

主题的人口统计数据列于表中1．

２.２.甲状腺指标参考范围

甲状腺激素的参考值范围以进行测试的实验室为准。在这项研究中，我们遵循了大多数实验室使用的参考范围。本研究中使用的健康对照组激素和自身抗体水平参考范围如表所示2．亚临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进、显性甲状腺功能减退和显性甲状腺功能亢进均可归入这些范围。

通过评价本研究使用的TSH和FT4水平对甲状腺疾病状态进行分类如表所示3.．

２.３.TSH、FT4、抗tpo、抗tg测试

根据制造商的建议，使用商业Roche E601 Analyzer（Roche Diagnostics，Indusapolis，Indus）的推荐测量TSH，FT4，抗TPO和抗TG。试剂购自Roche Diagnostics（印第安纳波利斯，美国）。人体血清样本用于Elecsys免疫测定分析仪上的电化学发光免疫测定。简而言之，Elecsys TSH测定使用特异性针对人TSH的单克隆抗体。用钌络合物标记的抗体由来自人和小鼠特异性组分的嵌合构建体组成。结果，基本上消除了由于河马（人抗小鼠抗体）引起的干扰效应。

对于Elecsys FT4测试，借助于用钌络合物标记的特定抗T4抗体制备游离甲状腺素。使用的抗体量如此小（相当于常规血清样品的总T4含量的1-2％），结合和未结合T4之间的平衡几乎不受影响。

Elecsys抗tpo检测采用重组抗原和多克隆抗tpo抗体，Elecsys抗tg检测采用人抗原和人单克隆抗tg抗体。

2.4。病人和公众参与

本研究不包括任何患者或公众参与，且本研究基于实验室数据的回顾性分析，因此无需接受西方机构审查委员会(WIRB)的正式伦理审查。

2．5．统计分析

通过Java进行了Windows 1.8.161的Java进行了从De identified受试者的处理和分析。数据表示为具有高斯分布的平均值±标准偏差（SD）。使用多元逻辑回归分析来评估临床变量的存在。P <0.05被认为是显着的。

结果

3.1。抗TPO作为早期预测标记

我们试图评估抗tpo和抗tg标记物在自身免疫性甲状腺疾病患者中的早期表现。受试者分为两组:A1组由受试者euthyroid在他们第一次访问但是转化为亚临床/公开的甲状腺功能减退的后续访问和A2组由受试者euthyroid在他们第一次访问但是转化为亚临床/公开的甲状腺机能亢进的后续访问。采用医师报告ICD-10-CM (International Classification of Diseases, 10th Revision, Clinical Modification)代码的百分比分布，提供A1组和A2组受试者的临床信息。与预期一样，25.7%的甲状腺功能减退和46.6%的甲状腺功能亢进受试者抱怨维生素D缺乏(ICD-10-CM-E559)， 25.0%的甲状腺功能减退和56.8%的甲状腺功能亢进受试者抱怨其他疲劳(ICD-10-CM-R5383);两者都是非特异性症状。同样，23.0%的甲状腺功能减退受试者和46.6%的甲状腺功能亢进受试者将甲状腺功能减退(ICD-10-CM-E039)列为检查原因。A1组和A2组受试者ICD-10-CM编码全谱百分比分布见补充表S1．

A1组共有152名受试者，甲状腺功能减退症，127人转化为亚临床甲状腺功能减退症（83.5％）和25例，在2年的后续访问期间转化为明显的甲状腺功能减退症（16.5％）。A2组共有118名受试者，培养甲状腺功能亢进症和95名转化为亚临床甲状腺功能亢进（80.5％）和23例，在2年的后续访问期间转化为公开甲状腺功能亢进（19.5％）。

数字1显示A1组受试者在2年随访评估中，抗tpo和抗tg早于亚临床/显性甲状腺功能减退发作的频率。我们评估了亚临床/显性甲状腺功能减退发病前有抗tpo的受试者数量，并将他们与对照组(抗tpo与亚临床/显性甲状腺功能减退发病平行、随后或从未有过)进行了比较。如图所示1，111/152（73.0％）受试者在亚临床/公然甲状腺功能减退症发作之前具有抗TPO，21/152（13.8％）具有与亚临床/公然甲状腺功能亢进的发作平行的抗TPO，1/152（0.7％）在亚临床/公然甲状腺功能减退症的发作后具有抗TPO，19/152（12.5％）没有抗TPO。结合后3组（平行，遵循和从未）形成对照组（41/152（27.0％）），以比较亚临床/公然甲状腺功能亢进症前发生的抗TPO的重要性。抗TPO阳性比于A1组A1组的左侧甲状腺功能亢进的发作发生率显着高（P <0.0001），而不是组合对照组，抗TPO平均为252（±33）天亚临床/公然甲状腺功能亢进的发作。对同一组进行抗tg的检测。如图所示1, 83/152例(54.6%)受试者anti-Tg亚临床发作前/公开的甲状腺功能减退,13/152 (8.6%)anti-Tg平行于亚临床发作/公开的甲状腺功能减退,0/42 (0%)anti-Tg亚临床发作后/公开的甲状腺功能减退,和56/152(36.8%)没有anti-Tg。在亚临床/显性甲状腺功能减退发病之前出现抗tg阳性的发生率没有显著性差异。

对A2科目进行同一评估。如图所示2, 81/118例(68.6%)受试者anti-TPO亚临床发作前/公开的甲状腺机能亢进,17/118 (14.4%)anti-TPO平行于亚临床发作/公开的甲状腺机能亢进,2/118 (1.7%)anti-TPO亚临床发作后/公开的甲状腺机能亢进,18/118(15.3%)没有anti-TPO。抗tpo阳性率早于亚临床/显性甲状腺功能亢进症发作，显著高于联合对照组(p<0.0001)，且亚临床/显性甲状腺功能亢进症发作前277(±151)天抗tpo阳性率显著高于联合对照组。对同一组进行抗tg的检测。如图所示3., 58/152例(49.2%)受试者anti-Tg亚临床发作前/公开的甲状腺机能亢进,7/152 (5.9%)anti-Tg平行于亚临床发作/公开的甲状腺机能亢进,0/42 (0%)anti-Tg亚临床发作后/公开的甲状腺机能亢进,53/152(44.9%)没有anti-Tg。在亚临床/显性甲状腺功能亢进症发病之前出现抗tg阳性的发生率并不显著。

接下来，我们试图评估每个抗体作为独立测试的能力。我们对A1组和A2组的受试者进行评估。在A1组,我们评估三个类别和互相比较:受试者有anti-TPO或anti-Tg亚临床发作前/公开的甲状腺功能减退,受试者有anti-TPO亚临床发作前/公开的甲状腺功能减退,和那些anti-Tg亚临床发作前/公开的甲状腺功能减退。对A2组进行了类似的分析。如图所示3.在A1组中，126/152(82.9%)的受试者在亚临床/显性甲状腺功能减退发作前有抗tpo或抗tg，而抗tpo组为111/152 (73.0%，p= 0.0522)，抗tg组为83/152 (54.6%，p<0.0001)。同样，在A2组中，93/118(78.8%)的受试者在亚临床/显性甲状腺功能亢进发生前有抗tpo或抗tg，而抗tpo组为81/118 (68.6%，p= 0.1033)，抗tg组为58/118 (49.2%，p<0.0001)。在亚临床/显性甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进发生前，单独测量抗tpo与联合测量抗tpo或抗tg没有发现显著差异。但是，与抗tpo或抗tg测量联合评估相比，单独考虑抗tg时报告的受试者数量明显较低。

4.讨论

本研究的目标是在甲状腺激素，TSH和FT4的生化变化开始之前展示抗TPO自身抗体的早期出现。用TSH和FT4测量抗TPO作为预测标志物在诊断潜在甲状腺功能障碍的风险中的预测标志物中的益处。由于症状逐渐发展或由于非特异性症状，许多人可能无法寻求医疗注意力。这明确证明，在ICD-10-CM代码方面，评估这些受试者的医生报告的临床症状。ICD-10厘米是一个国际公认的制度，由世界卫生组织（世卫组织）列出并由医生和其他医疗保健提供者使用，以报告其诊断，症状和程序作为针对每种疾病，疾病的独特字母数字代码，损伤，感染和症状。它详细说明了美国和世界各地的诊断特异性和发病率分类的必要信息。我们已经计算并排名了医生根据患者症状，行为和历史报告的ICD-10-CM代码的百分比分布。排名第一的ICD-10-CM代码是维生素D缺乏症（ICD-10-CM-E559），然后是疲劳（ICD-10-CM-R5383）和甲状腺功能减退症（ICD-10-CM-E039）。甲状腺疾病和维生素D缺乏症分享了一些常见的症状，如疲劳和脱发。 This may be attributed to the high number of reported ICD-10-CM codes for vitamin D deficiency and fatigue. Moreover, significantly low levels of vitamin D were documented in patients with autoimmune thyroid disease [22.］．然而，我们看到，46.6%的医生报告了ICD-10-CM代码，用于治疗他们的患者甲状腺功能减退，但他们的血清生化反应报告了甲状腺功能亢进。甲状腺功能减退和甲状腺机能亢进有常见的非特异性症状;因此，鉴于甲状腺机能减退比甲状腺机能亢进更常见，这些症状中的大多数可能导致医生报告为甲状腺机能减退(ICD-10-CM-E039)。

对于TSH水平未脱轨或处于临界值的受试者，治疗或频繁检测是没有必要的。在这项研究中，我们表明，即使在甲状腺激素水平没有任何中断的情况下，抗tpo的存在也表明可能有发生甲状腺功能障碍的风险。根据我们的结果，73%的甲状腺功能低下的受试者和68.6%的甲状腺功能亢进的受试者分别在甲状腺功能障碍发生前252(±33)天和277(±151)天有抗tpo。我们将我们的结果与联合对照组进行了比较，该联合对照组包括与甲状腺功能障碍同时出现抗tpo、甲状腺功能障碍发病较晚、无抗tpo的受试者。与联合对照组相比，亚临床/显性甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的受试者在甲状腺功能障碍发作前有抗tpo的比例较高。然而，早于对照组的抗tg患者与早于对照组的无显著差异。这是意料之中的，因为anti-Tg在分化型甲状腺癌(DTC)诊断中是一个完善的标志物，与anti-TPO相比，在甲状腺疾病中被认为是一个特异性较低的标志物[23.］．虽然我们的研究仅限于2年,我们的结果与由Hutfless等人的一项研究显示,前世anti-TPO和anti-Tg自身抗体简洁诊断桥本的前7年(分别为66%和57% anti-TPO和anti-Tg)和甲状腺机能亢进(anti-TPO anti-Tg, 57%和47%分别)。[24.］．

由于在我们所有的结果中，抗tpo抗体比抗tg抗体占优势，所以我们分析了这两个标记是否可以作为单独的标记使用。我们对A1组和A2组的最终结果显示，单独抗tpo与联合抗tpo或抗tg评估无显著差异。因此，添加anti-Tg标记物对抗tpo性能没有显著影响，可以作为单独的标记物使用。但单独检测anti-Tg阳性，与联合检测anti-TPO或anti-Tg比较，anti-TPO或anti-Tg联合组的检测结果明显高于单独检测anti-Tg。因此，它清楚地证实了anti-Tg并不是一个有利的独立标记，如果执行，应始终结合anti-TPO。

在这项研究中，我们的动机是展示添加反TPO的益处，作为与TSH和FT4组合的第一层测试;因此，具有正常TSH和升高的自身抗体的受试者不会被忽视，但提到频繁的随访。添加一个测试可能会潜在地节省长期疾病的支出，例如明显的甲状腺疾病及其出席的病理，患有生殖健康的相关功能障碍，特别是在儿童患者年龄的女性和心血管疾病中。然而，应该进行大型研究以评估可能影响甲状腺疾病状态，例如当前甲状腺处理和吸烟习惯的其他变量。总之，我们的结果表明，甲状腺自身抗性先发制于亚临床/公开的甲状腺功能亢进症和甲状腺功能亢进。因此，考虑与初级甲状腺标记物，TSH和FT4进行抗TPO测试可能是有益的，以防止长期发病率。

数据可用性

在本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者在合理要求。

伦理批准

本研究基于实验室数据的回顾性分析，因此免除了WIRB的正式伦理审查。本手稿中的数据和材料尚未在其他地方发表，也未被其他期刊考虑。

的利益冲突

Siriwardhane和Ashman是活力美国有限责任公司的雇员。Krishna、Ranganathan、Jayaraman、Wang、Bei、Rajasekaran (K)、Rajasekaran (J)和Krishnamurthy是活力科学有限责任公司的雇员。

作者的贡献

Thushani Siriwardhane、Hari Krishnamurthy、Karthik Krishna和Tianhao Wang进行了这项研究。Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, John J. Rajasekaran, Sarah Ashman, Karenah Rajasekaran和Vasanth Jayaraman设计了这项研究。Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Kang Bei和Vinodh Ranganathan分析了数据。Thushani Siriwardhane和Hari Krishnamurthy写了这篇文章。

致谢

我们感谢活力美国有限责任公司对这项研究的支持。

补充材料

表S1：医生报告了ICD-10-CM代码分布用于甲状腺功能率和甲状腺功能亢进。（补充材料）

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