NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi 10.1155 / 2020/3569359 3569359 研究文章 Jervell和Lange-Nielsen综合症由于小说复合杂合的 KCNQ1变异在一个中国家庭 邱 悦 1 程ydF4y2Ba 森 1 吴 夏 1 张 Wen-Juan 2 谢 温 1 金 元 1 谢 勒 1 徐 凯 1 白 雪 1 张 Hui-Min 1 刘 小周 1 王 肖惠 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1771 - 3715 太阳 余 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5410 - 2297 香港 魏佳 1 3 黄 海 1 耳鼻喉科学学系 联合医院 同济医科大学 华中科技大学 武汉430022 中国 hust.edu.cn 2 耳鼻喉科学学系 不同的医疗 武汉 中国 3 耳鼻喉科学研究所 同济医科大学 华中科技大学 430022年武汉 中国 hust.edu.cn 2020年 16 5 2020年 2020年 16 2 2020年 2 5 2020年 16 5 2020年 2020年 版权©2020曰邱et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Jervell和Lange-Nielsen综合症(JLNS)是一种罕见但严重的常染色体隐性疾病的特点是深刻的先天性耳聋和间隔延长高职院校学前教育专业(大于500毫秒)心电图波形。的患病率JLNS全世界约1/1000000到1/200000。然而,超过25%的JLNS患者遭受心脏性猝死的诱因含有麻醉。大约有90%的JLNS病例所致 KCNQ1基因突变。这里,使用新一代测序(门店),我们发现了一个复合杂合性两个突变c。1741 > T(小说)和c。477 + 5 g >(已知) KCNQ1基因为JLNS的可能的致病原因,建议高心脏事件的风险一个耳聋的孩子。这个病人的听力明显改善耳蜗植入的帮助下(CI)。但危及生命的心律失常发生的触发CI手术的麻醉结束后。我们的发现扩展 KCNQ1基因突变谱,为失聪儿童的管理诊断与JLNS耳鼻喉科专家(特别是人工耳蜗团队)。

 中国国家自然科学基金 81600800 81570923 81470696 81771003 81500793 1。介绍

Jervell和Lange-Nielsen综合症(JLNS)是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,其特征是深刻的先天性耳聋和间隔延长高职院校学前教育专业(大于500毫秒(微秒))的心电图波形( 1]。的患病率JLNS是全世界约1/1000000到1/200000 2]。两个基因的突变, KCNQ1和 KCNE1基因,是疾病的原因。,大约90%的病例是由于 KCNQ1基因突变( 1, 2]。到目前为止,超过550个突变 KCNQ1根据人类基因突变基因已报告数据库(HGMD) ( http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)。

的 KCNQ1基因位于染色体11 p15.5-p15.4,由16个外显子( 3]。它编码 α电压门控钾离子通道亚基(Kv7.1) ( 4]。子单元包含六个跨膜段(S1-S6)之间的pore-loop S5和S6和两个胞内域(n端和糖)( 5]。糖基包含一个地区(~ 100氨基酸)称为一个域。一个域包含三个子域(头,链接器,和尾巴)和指导Kv7.1与KCNE专门组装 β子单元与其他KCNQ但不是 α子单元( 6, 7]。域尾参与适当的渠道走私和正常细胞表面表达( 6, 8]。Kv7.1 co-assemble的 β亚基的钾通道(IsK,编码 KCNE1基因)生产缓慢延迟整流K+目前被称为IKS次方,钾与监管有关的流( 4]。的 KCNQ1和 KCNE1基因都表达了在边缘细胞的顶端膜纹vascularis形成IKS次方,导致代endocochlear电位(EP)保持内耳内稳态钾( 9, 10]。此外,IKS次方是再极化钾电流在心血管肌肉细胞导致心脏停止的动作电位和调节心脏动作电位持续时间( 9, 11]。动物实验表明, kcnq1- / -老鼠表现出耳聋、前庭功能障碍和改变心脏复极化JLNS患者类似。组织学分析显示赖斯纳氏膜倒塌,大量脱发细胞形态异常的小囊,小囊,半圆的导管 kcnq1- / -老鼠( 12]。 kcnq1- / -老鼠 kcnq1基因替代疗法在不成熟的中道林等人显示显著提高听力能力,正常耳蜗形态学,几乎正常前庭功能JLNS乐观的接受治疗的患者( 11]。

JLNS患者心脏性猝死的发生率高(超过25%) 13]。然而,这种疾病可能发生在失聪儿童没有明显症状的心脏事件( 13, 14]。运动、情感、游泳、听觉刺激、麻醉,已报告和发烧引起的心律失常儿童JLNS [ 14, 15]。尽管这种疾病的临床诊断是简单,遗传评估使用下一代测序(上天)是至关重要的,因为据报道,患者 KCNE1基因突变的风险相对较低的心律不齐的事件的突变 KCNQ1基因( 16]。这影响病人的管理。在这里,我们报告一个失聪的情况下诊断为JLNS在一个中国家庭和一种新型复合杂合的突变 KCNQ1与疾病相关的基因。

 2。材料和方法 2.1。家庭信息

这个中国家庭,叫家人1,与JLNS和包含三个家庭成员(儿子,母亲,和父亲)(图 1)。的渊源者1-II-1三年四个月大。他通过了新生儿听力屏幕(NHS)。然而,他的父母逐渐发现他有听力损失,不能说的话。岁孩子开始戴助听器一年和8个月。但是,它没有任何影响。然后,他接受耳蜗植入术(CI)在右耳手术时2年8个月大。的历史渊源者已经痉挛。他父母的听力是正常的。

血统的家庭1与JLNS有关。一种新型复合杂合的突变,c.1741A > T / c。477 + 5 g >家庭成员1-II-1被发现。家庭成员1-I-1和家庭成员1-I-2杂合的运营商。所示的渊源者是黑色和黑色箭头所示。WT:野生型。

 2.2。临床评估

执行一系列的听力学评估的渊源者1-II-1,其中包括耳镜检查的检查,条件发挥听力测定(CPA),听觉脑干反应(ABR),听觉稳态诱发反应(ASSR),听觉导抗和畸变产物耳声发射(DPOAE)。孩子也经历了心电图(ECG)和成像测试(计算机断层扫描、CT和磁共振成像MRI)。根据Jervell Lange-Nielsen综合症更新2017年GeneReviews JLNS的诊断建立了深刻的先天性感音神经性耳聋和间隔长高职院校学前教育专业(> 500毫秒)。识别biallelic致病性变异KCNQ1或KCNE1证实诊断( 1]。世界卫生组织(世卫组织,1991年)听力障碍(HI)级系统包括五个等级:没有损伤,≤25 dB nHL;温和,26-40 dB nHL;温和,41-60 dB nHL;严重,61 - 80分贝nHL;深刻,≥81 dB nHL;听力测定的dB nHL(国际标准化组织ISO)值是平均值的值为500,1000,2000,4000 Hz更好的耳朵( 17]。

 2.3。基因检测

书面知情同意了全家合送的。大约5毫升静脉血外围收集从三名家庭成员耳聋面板测序/门店和Sanger测序由华大基因研究院基因组学(武汉,中国)。下列实验,血液样本的基因组DNA提取根据制造商的标准程序QIAamp DNA血液Midi设备(试剂盒Inc ., 51185年瓦伦西亚、钙、美国),然后由Covaris片段DNA LE220(麻萨诸塞州,美国)。支离破碎的DNA(200 - 250个基点)是用于生成repair-end图书馆根据Illumina公司协议。有针对性的DNA片段都被SeqCap易之选(罗氏,麦迪逊,美国),其次是postcapture放大。bgiseq - 500平台上的产品排序使用bgiseq - 500 rs高通量测序工具包(PN: 85-05238-01, BGI)。SeqCap EZ选择旨在涵盖所有外显子一起侧翼外显子和内含子边界(±15 bp)的127个已知deafness-related核基因和线粒体deafness-related地区。Postsequencing,一些不合格的序列被从主数据使用一个本地动态规划算法。然后,过滤干净的读取是对齐的基因组参考财团人类基因组构建37 (GRCh37) /人类基因组构建19 (hg19) BWA Multi-Vision软件包(洞穴Wheeler对准器)。对齐后,单核苷酸变异(SNVs)和插入和删除(InDels)被称为SOAPsnp软件和Samtools。 All variants were further filtered and estimated via multiple databases including National Center for Biotechnology Information (NCBI) ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov),1000基因组( http://phase3browser.1000genomes.org/index.html)、核苷酸多态性(dbSNP) ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/),HGMD ( http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)。致病性变异评估在美国大学医学遗传学和分子病理学Genomics-Association (ACMG-AMP)的指导方针。筛选候选人变体经常规Sanger测序方法。我们以前使用的方法发表( 18]。完整的核苷酸和氨基酸序列 KCNQ1基因显示在NCBI ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)。

 3所示。结果 3.1。临床数据

测试结果的渊源者1-II-1如下。CPA显示响应的90分贝nHL在250赫兹(左耳)和没有反应的耳朵在剩下的频率(图 2(一个))。双边tympanograms类型a没有波ABR可以在105分贝nHL引发双边(数据没有显示)。DPOAEs缺席在两个耳朵(数据未显示)。ASSR的阈值是100分贝nHL在500赫兹,100分贝nHL 1千赫(左耳),在500赫兹和90 dB nHL, 95分贝nHL 1千赫(右耳)。助听器后安装,注册会计师揭露响应80分贝nHL的双耳(图250 Hz 2 (b))。CI是植入正确的颞骨。CI手术三个月后,平均听力测定的值的频率为45.8 dB nHL(图 2 (c))。心电图检测长QT间隔(:QT /高职院校学前教育专业480/523毫秒),穹顶和飞镖T波前在V3 CI手术(图 3(一个))。手术结束后,心电图T波变化和T波令展出(两个),和QT间隔628/661毫秒(图/高职院校学前教育专业 3 (b))。影像学(CT)和磁共振)显示没有异常。

CPA结果渊源者1-II-1前后戴助听器(已经)和人工耳蜗植入(CI)。(一)测试结果之前戴助听器。(b)试验结果拟合后的助听器。(c)声场阈值的右耳CI手术后3个月。箭头:没有在特定频率响应。十字架和循环:在特定频率阈值。

心电图在渊源者发现1-II-1。(一)人工耳蜗植入术前心电图波形(CI)。双向箭头:QT间隔/高职院校学前教育专业。单向箭头:圆顶和飞镖T波。(b)耳蜗植入后的心电图波形(CI)。双向箭头:QT间隔/高职院校学前教育专业。单向箭头,箭头指示T波令(两个)。

 3.2。变异识别和分析

使用耳聋面板测序,我们排除在外 KCNE1基因突变的原因被确认为JLNS,发现一种新型复合杂合的突变c.1741A > T / c。477 + 5 g > KCNQ1基因的渊源者1-II-1(图 4)。c。1741A>T (p.K581X) was a novel mutation, and the c.477+5G>A (IVS2+5G>A) has been reported [ 15, 19]。突变c。1741A>T was a nonsense mutation with substitution of no. 1741 nucleotide from adenine to thymine (Figure 4)。它发生在第15外显子(图 5)。c。477+5G>A occurred in intron 2 with a mutation of no. 477+5 nucleotide from guanine to adenine (Figures 4和 5)。这是一个拼接突变。两种突变没有多态的网站,他们于1000年0基因组的患病率。突变p。K581X不是dbSNP和尚未上市的报道。IVS2 + 5 g >已经记录在HGMD [ 15),其RS在dbSNP rs397508111数量。孩子的父母都是杂合的航空公司(图 1)。根据2015年美国大学医学遗传学和分子病理学Genomics-Association (ACMG-AMP)指南 20.和2017年细化 21],c的变体。1741A>T (p.K581X) was likely pathogenic, and the variant c.477+5G>A (IVS2+5G>A) was pathogenic.

突变 KCNQ1序列的识别c。1741 c > T(上图)。477+5G>A (below) variant. The mutated nucleotide is shown in red. Red “stop” indicates termination of synthesis. I: boundary of corresponding exon and intron. Red arrows and black rounds: sites of nucleotide changes.

分子基础的情况下JLNS是详细的在基因和蛋白质水平和保护氨基酸的进化领域无义突变的影响。(一)原理图16 biallelic 15外显子和内含子编码 KCNQ1基因( KCNQ1;000218.3 NM)。两个变量是由箭头表示。小说突变所示所示黑色。红色和已知的变异矩形:外显子。线:基因内区。(b)原理图 α亚基由biallelic IKS次方的编码 KCNQ1基因( KCNQ1;NM_000218.3) p的致病突变。K581X(红十字会)或IVS2 + 5 g >(蓝色矩形)。六个跨膜段(S1-S6)是由灰色的列,表示pore-loop位于S5和S6之间。绿色的椭圆形:一个域。红色箭头:小说突变。黑色箭头:之前报道的突变。(c)进化的保护域(头,链接器,和尾巴)。突变的网站是由星号表示。灰色残留无法翻译。 Different residues were indicated in blue.

 4所示。讨论

一种新型复合杂合的突变c.1741A > T / c。477 + 5 g > KCNQ1基因被发现在渊源者1-II-1with JLNS。结合病史和听觉的考试的结果,家庭成员1-II-1被诊断出深刻的先天性感音神经性耳聋根据2018年的国际共识(图标)在儿童听力损失的听力学评估( 22)和WHO-HI等级系统。的孩子通过NHS OAE-based测试;我们推测,这是因为毛细胞的功能是在出生时不受影响。据报道,Casimiro等人 kcnq1- / -老鼠在出生时表现出正常毛细胞形态学和延迟毛细胞丢失( 12]。间隔在男性< 440毫秒(普通高职院校学前教育专业 1]。心电图检测间隔延长高职院校学前教育专业(523毫秒)患者人工耳蜗植入术前(图 3)。因此,渊源者1-II-1被诊断出患有JLNS根据上面的诊断标准。据报道,突变的 KCNQ1和 KCNE1基因的原因JLNS [ 1, 2]。我们使用门店+ Sanger测序识别病人的基因型。基因检测结果显示 KCNE1基因突变是排除在外。和两个突变 KCNQ1基因,c。1741A>T (p.K581X) and c.477+5G>A (IVS2+5G>A) were identified in the family (Figure 1)。p的变体。K581X小说,而另一个IVS2 + 5 g >是已知的。IVS2 + 5 g >报道影响的个人与LQTS或延长QT间隔 15, 23, 24]。这变种也被确认与p复合杂合的。Y171X JLNS患者( 19]。研究评估意义不明的变体LQTS透露,IVS2 + 5 g >载体有一个长时间间隔进行了运动压力[end-recovery高职院校学前教育专业 25]。Millat等人提出了“双倍剂量”效应,多个或复合基因突变发生在LQTS家庭可能会导致更严重的临床表型 23]。这可以解释个体共享相同的单一突变IVS2 + 5 g >但有不同程度症状(任何症状,只有长QT间隔与心脏事件,与深刻的耳聋( 15, 19, 23, 25])。根据ACMG-AMP标准及其细化,变体IVS2 + 5 g >是致病性。在这里,我们发现IVS2 + 5 g >复合杂合的p。在渊源者K581X 1-II-1(图 1)。小说的氨基酸残基突变网站(p.K581X)在不同的物种(图是高度保守的 5 (c))。通过多个数据库,通过过滤和估计突变p。K581X并不是一个多态的网站,而不是1000年上市的基因组。p。K581X被判断为有可能致病变种ACMG标准。和父母的渊源者1-II-1没有耳聋(图都是杂合的运营商 1)。这些都表明,复合杂合的突变p。K581X / IVS2 + 5 g >可能有“双倍剂量”效应导致JLNS的发病机理。

KCNQ1基因突变可能损害结构和/或功能离子通道(Kv7.1)导致的功能障碍IKS次方,异常调节钾流,和JLNS发病。IVS2 + 5 g >发生在内含子2的共识剪切位点的核苷酸替换鸟嘌呤和腺嘌呤(数字 4和 5(一个))。核苷酸替换的共识拼接异常剪接(网站是相对常见的原因 26]。和研究突变的异常模式5 'splice网站显示的点突变位置+ 5特别容易异常剪接( 27]。实验评估的意义共识拼接序列拼接显示,突变的外显子2 + 5的位置的兔子 β球蛋白基因干扰正确的外显子剪接和导致加入1外显子3 [ 28]。p的变体。导致提前终止的K581X发生于外显子15肽合成。这无义突变可能导致没有蛋白质合成或合成蛋白质截断。研究表明,突变一个域的能力受损通道到质膜。和一个域的尾巴的完整性是至关重要的正常细胞表面表达Kv7.1 [ 6, 8]。p的变体。K581X发生在一个域链接器可以合成一个截断蛋白质没有一个域尾巴(图 5)。氨基酸序列分析显示包含小说突变的区域站点的残留高度保守的智人,亩,鼠形, 科仕caballus和解剖(图 5 (c))。因此,我们推测,p。K581X导致影响正常细胞表面表达Kv7.1导致功能障碍IKS次方和钾流调节受损心脏和内耳。深刻的听力损失是在所有JLNS患者临床表型。是困惑 KCNQ1基因突变导致了如此严重的表型。除了影响EP, kcnq1- / -老鼠大量脱发细胞( 12]。因为EP减少并不总是导致深刻的耳聋( 29日),头发细胞损失 kcnq1- / -老鼠应注意。变性的毛细胞观察在大多数耳聋基因突变引起的小鼠模型,耳毒性的药物,和噪音 30.- - - - - - 33]。和大量的实验再生毛细胞进行了( 34, 35),这可能是一个新的策略来提高JLNS患者的听力。目前尚不清楚为什么淘汰赛 kcnq1基因导致头发细胞损失。细胞凋亡和自噬的毛细胞一直在观察各种耳聋小鼠模型( 36- - - - - - 38),这可能是参与毛细胞的退化 kcnq1- / -老鼠。接下来,我们需要进行实验来验证Kv7.1引起的功能障碍 KCNQ1基因突变和探索聋的机制。

人工耳蜗(CI)有利于改善JLNS患者的听力。回顾文献对CI在这些患者的结果证实了良好的听觉的结果与他们的设备( 13]。因为没有戴助听器的效果和良好的听觉与CI的结果,渊源者1-II-1右耳CI手术成功,获得良好的听力能力(图 2)。与CI的映射,孩子在日常生活中表现出满意的听觉效果。然而,手术结束后,孩子有惊厥和危及生命的心律失常(图 3)。普萘洛尔治疗儿科重症监护室和准确的管理针对新生儿重症监护室医生(儿童重症监护室医生),没有心脏事件发生。作为麻醉已被确定为一个触发器JLNS患者心律失常的 13),应小心注意诱导麻醉,在手术后醒来。它建议JLNS患者手术期间应配备桨去颤接触室性心律失常( 14]。基因型的渊源者1-II-1显示复合杂合的突变 KCNQ1基因。根据施瓦茨et al ., JLNS患者 KCNQ1基因突变有6倍比这更大的心律不齐的风险事件的突变 KCNE1基因( 16]。这些都警告说,耳鼻喉科专家(特别是人工耳蜗团队)都应该意识到这种疾病的风险,并采取预防措施处理失聪儿童诊断出患有JLNS。

 5。结论

如上所述,我们发现一种新型复合杂合的 KCNQ1基因突变(c.1741A > T / c.477 + 5 g >)与JLNS有关,这表明患者心脏事件的风险很高。在管理的过程中,孩子与CI有一个好的结果。然而,危及生命的心律失常发生的触发麻醉结束后手术。这个警告说,耳鼻喉科专家(特别是人工耳蜗团队)应该意识到危害和采取预防措施处理失聪儿童诊断出患有JLNS。我们的发现扩展 KCNQ1突变谱,为管理的患者被诊断为JLNS充耳不闻。

 数据可用性

数据支持我们的研究的结论是包含在这篇文章。

 伦理批准

研究遵从性的道德标准委员会负责人体实验(同济医科大学,华中科技大学)和赫尔辛基宣言》(1964)。

 的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

悦森秋和陈的贡献同样对这项工作。

 确认

我们感谢所有家庭成员参与这项研究。这项研究得到了国家自然科学基金(格兰特数字81771003,81771003,81500793,81570923,,81600800)。

 Tranebjærg l Jervell和Lange-Nielsen综合症 遗传听力损失 2003年 西雅图(WA) 10.1201/9780203913062. ch7 Pabba K。 Chakraborty r·K。 Jervell和兰格尼尔森综合症 Stat珍珠 2020年 金银岛(FL) 西村 M。 建筑师 M。 Ebata R。 Utsuno E。 石井 T。 松下 K。 Ohara O。 小村子里 N。 小林 Y。 野村证券 F。 小说KCNQ1废话isoform-specific第一外显子变异导致jervell和Lange-Nielsen综合征1和长QT综合征1:一个案例报告 BMC医学遗传学 2017年 18 1 66年 10.1186 / s12881 - 017 - 0430 - 7 2 - s2.0 - 85020484631 28595573 Vojdani 年代。 Amirsalari 年代。 Milanizadeh 年代。 Molaei F。 Ajalloueyane M。 Khosravi 一个。 Hamzehzadeh l Ghasemi M . M。 Talee m·R。 Abbaszadegan m·R。 伊朗的KCNQ1和KCNE1基因突变筛查Jervell和Lange-Nielsen综合症患者 胎儿和儿科病理 2019年 38 4 273年 281年 10.1080 / 15513815.2019.1585500 2 - s2.0 - 85063728354 30942114 Bendahhou 年代。 Marionneau C。 Haurogne K。 Larroque M。 Derand R。 Szuts V。 Escande D。 Demolombe 年代。 Barhanin J。 体外分子相互作用和分布KCNE家庭KCNQ1在人类的心 心血管研究 2005年 67年 3 529年 538年 10.1016 / j.cardiores.2005.02.014 2 - s2.0 - 22544475622 16039274 霍华德 r . J。 克拉克 k。 霍尔顿 j . M。 小 d . L。 Jr。 结构洞察KCNQ (Kv7)装配和channelopathy频道 神经元 2007年 53 5 663年 675年 10.1016 / j.neuron.2007.02.010 2 - s2.0 - 33847091589 17329207 Schwake M。 Jentsch t·J。 弗里德里希 T。 carboxy-terminal域决定了亚基的特异性KCNQ K+渠道大会 EMBO报告 2003年 4 1 76年 81年 10.1038 / sj.embor.embor715 2 - s2.0 - 0037219281 12524525 Kanki H。 Kupershmidt 年代。 杨 T。 井 年代。 登 d . M。 结构要求处理心脏K+KCNQ1通道 《生物化学》杂志上 2004年 279年 32 33976年 33983年 10.1074 / jbc.M404539200 2 - s2.0 - 4043116998 迪克西特 G。 Dabney-Smith C。 Lorigan g。 膜蛋白KCNQ1钾离子通道:功能多样性和当前结构的见解 Biochimica et Biophysica学报(BBA) -生物膜 2020年 1862年 5 183148年 10.1016 / j.bbamem.2019.183148 31825788 Hibino H。 外祖母 F。 Tsuzuki C。 Kurachi Y。 形成的高度积极的endocochlear潜力如何?的具体架构条痕vascularis和离子传输器的角色 弗鲁格档案——欧洲生理学杂志》上 2010年 459年 4 521年 533年 10.1007 / s00424 - 009 - 0754 - z 2 - s2.0 - 77950933650 常 Q。 王 J。 李 Q。 金 Y。 周 B。 王 Y。 李 H。 林 X。 病毒介导Kcnq1替代疗法在不成熟的中道恢复听力人类Jervell和Lange-Nielsen耳聋综合征小鼠模型 EMBO分子医学 2015年 7 8 1077年 1086年 10.15252 / emmm.201404929 2 - s2.0 - 84938423524 26084842 Casimiro m . C。 Knollmann b . C。 艾伯特 s . N。 不同 j . C。 格林 答:E。 弗朗茨 m·R。 格林贝格 一个。 黄 s P。 具有 K。 目标Kcnq1中断产生Jervell和Lange-Nielsen综合症的小鼠模型 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2001年 98年 5 2526年 2531年 10.1073 / pnas.041398998 2 - s2.0 - 0035956935 11226272 Eftekharian 一个。 Mahani m . H。 在人工耳蜗植入患者Jervell和Lange-Nielsen综合症:我们的经验和文献回顾 国际小儿耳鼻喉科学杂志》上 2015年 79年 9 1544年 1547年 10.1016 / j.ijporl.2015.07.012 2 - s2.0 - 84938964782 26205899 Siem G。 Fruh 一个。 食用蓝花蕉 t P。 Heimdal K。 Teig E。 哈里斯 年代。 Jervell和Lange-Nielsen综合症在挪威的孩子:方面在人工耳蜗植入,听力,和平衡 耳朵和听力 2008年 29日 2 261年 269年 10.1097 / AUD.0b013e3181645393 2 - s2.0 - 43149125636 18595190 阿克曼 m·J。 测试人员 d . J。 波特 C.-B。J。 游泳,gene-specific arrhythmogenic触发继承长QT综合症 梅奥诊所的公报 1999年 74年 11 1088年 1094年 10.4065 / 74.11.1088 2 - s2.0 - 0033501125 10560595 施瓦兹 p . J。 Spazzolini C。 Crotti l Bathen J。 Amlie j . P。 蒂莫西 K。 Shkolnikova M。 Berul c。I。 Bitner-Glindzicz M。 Toivonen l 崛江 M。 Schulze-Bahr E。 Denjoy 我。 Jervell和Lange-Nielsen综合症:自然历史、分子基础和临床结果 循环 2006年 113年 6 783年 790年 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.592899 2 - s2.0 - 33644853794 16461811 休谟 l E。 检查的有效性世界卫生组织长期存在的听力障碍评分系统的通信在老年性听力损失 美国听力学杂志》 2019年 28 3 s 810年 818年 _aja - heal18 - 18 - 0155 10.1044/2018 2 - s2.0 - 85073419992 31618069 邱 Y。 程ydF4y2Ba 年代。 谢 l 徐 K。 林 Y。 白 X。 张 h . M。 刘 x Z。 金 Y。 太阳 Y。 香港 w·J。 听觉神经病变谱系障碍由于两个新颖的复合杂合的OTOF基因突变在两个中国家庭 神经可塑性 2019年 2019年 7 10.1155 / 2019/9765276 31827501 Giudicessi j . R。 阿克曼 m·J。 患病率和潜在的神经性耳聋的遗传因素 KCNQ1纯合性和复合杂合性 循环:心血管遗传学 2013年 6 2 193年 200年 10.1161 / CIRCGENETICS.112.964684 2 - s2.0 - 84878031767 23392653 理查兹 年代。 阿齐兹 N。 贝尔 年代。 比克 D。 达斯 年代。 Gastier-Foster J。 族群的 W·W。 对冲基金 M。 里昂 E。 斯佩克特 E。 Voelkerding K。 雷姆曾为此写过 h·L。 代表ACMG实验室质量保证委员会 标准和指导方针的序列变异的解释:联合一致推荐的美国大学医学遗传学和基因组学和分子病理学协会 医学遗传学 2015年 17 5 405年 423年 10.1038 / gim.2015.30 2 - s2.0 - 84928209346 25741868 Invitae临床基因组学 Nykamp K。 安德森 M。 权力 M。 加西亚 J。 Herrera B。 何 y y。 小林 Y。 帕蒂尔 N。 Thusberg J。 韦斯特布鲁克 M。 高档的东西 年代。 Sherloc:全面细化ACMG-AMP变体的分类标准 医学遗传学 2017年 19 10 1105年 1117年 10.1038 / gim.2017.37 2 - s2.0 - 85029554726 28492532 Farinetti 一个。 Raji 一个。 吴 H。 想要 B。 文森特 C。 国际共识(图标)听力学评估儿童听力损失的 欧洲《耳鼻喉科学,头部和颈部疾病 2018年 135年 1 S41 S48 10.1016 / j.anorl.2017.12.008 2 - s2.0 - 85040646585 Millat G。 骑士 P。 Restier-Miron l da Costa 一个。 Bouvagnet P。 Kugener B。 法约尔 l 冈萨雷斯Armengod C。 Oddou B。 Chanavat V。 Froidefond E。 罗丹 R。 罗森 R。 Rodriguez-Lafrasse C。 谱相关的致病突变和多态性在一群44无关的QT间期延长综合症患者 临床遗传学 2006年 70年 3 214年 227年 10.1111 / j.1399-0004.2006.00671.x 2 - s2.0 - 33747140711 16922724 Splawski 我。 沈 J。 蒂莫西 k W。 莱曼 m . H。 先天的 年代。 罗宾逊 j·L。 莫斯 a·J。 施瓦兹 p . J。 Towbin j . A。 文森特 g . M。 基廷 m . T。 的基因突变在长qt综合症。KVLQT1, HERG SCN5A、KCNE1 KCNE2 循环 2000年 102年 10 1178年 1185年 10.1161/01. cir.102.10.1178 2 - s2.0 - 0034609531 10973849 Obeyesekere m . N。 Sy r·W。 克莱因 g . J。 咽喉 l . J。 莫迪 年代。 Conacher 年代。 Leong-Sit P。 史肯 a . C。 绮 R。 Krahn 答:D。 :End-recovery高职院校学前教育专业一个有用的度量评估意义不明的遗传变异长qt综合症 心脏电生理学杂志 2012年 23 6 637年 642年 10.1111 / j.1540-8167.2011.02265.x 2 - s2.0 - 84862220455 22429796 张 m Q。 人类外显子及其侧翼地区的统计特性 人类分子遗传学 1998年 7 5 919年 932年 10.1093 /物流/ 7.5.919 2 - s2.0 - 0031921640 9536098 布拉 E。 奇弗斯 M。 Kralovičova J。 Romano M。 Baralle M。 报告中 a。R。 Vořechovsky 我。 人类疾病基因异常的5 '拼接网站:突变模式,核苷酸的结构和比较计算工具,预测其利用率 核酸的研究 2007年 35 13 4250年 4263年 10.1093 / nar / gkm402 2 - s2.0 - 34547850647 17576681 Aebi M。 何宁 H。 帕吉特 r。 赖泽 J。 韦斯曼 C。 高等真核生物核pre-mRNA拼接序列要求 细胞 1986年 47 4 555年 565年 10.1016 / 0092 - 8674 (86)90620 - 3 2 - s2.0 - 0022974809 3779836 程ydF4y2Ba J。 朱 Y。 梁 C。 程ydF4y2Ba J。 赵 h . B。 Pannexin1渠道控制ATP释放在耳蜗确保endocochlear潜力和听觉受体潜在生成和听力 科学报告 2015年 5 1 10.1038 / srep10762 2 - s2.0 - 84930672780 刘 l 程ydF4y2Ba Y。 气 J。 张 Y。 他 Y。 倪 W。 李 W。 张 年代。 太阳 年代。 Taketo M . M。 王 l 柴 R。 李 H。 Wnt激活防止neomycin-induced耳蜗毛细胞损伤老鼠 细胞死亡和疾病 2016年 7 3 e2136 10.1038 / cddis.2016.35 2 - s2.0 - 85012104399 刘 W·W。 徐 x C。 方ydF4y2Ba z . M。 太阳 G。 汉 Y。 张 D。 徐 l 王 M。 王 X。 张 年代。 唐 M。 李 J。 柴 R。 王 H。 Wnt信号激活TP53-induced糖酵解和凋亡监管机构和防止cisplatin-induced小鼠耳蜗螺旋神经节神经元损伤 抗氧化剂和氧化还原信号 2019年 30. 11 1389年 1410年 10.1089 / ars.2017.7288 2 - s2.0 - 85062277630 29587485 刘 Y。 气 J。 程ydF4y2Ba X。 唐 M。 楚 C。 朱 W。 李 H。 田 C。 杨 G。 钟 C。 张 Y。 倪 G。 他 年代。 柴 R。 钟 G。 关键作用的血影蛋白在听力发展和耳聋 科学的进步 2019年 5 4 eaav7803 10.1126 / sciadv.aav7803 2 - s2.0 - 85064703093 31001589 王 y F。 常 Q。 唐 w . X。 太阳 Y。 周 B。 李 H。 林 X。 针对connexin26消融逮捕产后螺旋器的发展 生物化学和生物物理研究通信 2009年 385年 1 33 37 10.1016 / j.bbrc.2009.05.023 2 - s2.0 - 67349148585 19433060 唐ydF4y2Ba F。 楚 C。 气 J。 李 W。 你 D。 李 K。 程ydF4y2Ba X。 赵 W。 程 C。 刘 X。 乔 Y。 苏 B。 他 年代。 钟 C。 李 H。 柴 R。 钟 G。 AAV-ie使安全有效的基因转移内耳细胞 自然通讯 2019年 10 1 3733年 10.1038 / s41467 - 019 - 11687 - 8 2 - s2.0 - 85071016152 31427575 江 L . L。 徐 j . C。 金 R。 白 H。 张 M。 杨 年代。 张 X。 张 X。 汉 Z。 曾 年代。 转录组分析鸡cochleae庆大霉素损伤后的参与四个信号通路(切口,FGF, Wnt和BMP)头发细胞再生 听力的研究 2018年 361年 66年 79年 10.1016 / j.heares.2018.01.004 2 - s2.0 - 85041074874 29395614 他 z H。 郭 l . N。 蜀 y L。 方 Q。 周 H。 刘 Y。 刘 D。 陆 l 张 X。 丁 X。 刘 D。 唐 M。 香港 W。 沙 年代。 李 H。 高 X。 柴 R。 自噬对neomycin-induced保护听觉毛细胞损伤 自噬 2017年 13 11 1884年 1904年 10.1080 / 15548627.2017.1359449 2 - s2.0 - 85039759935 28968134 李 一个。 你 D。 李 w . Y。 崔 Y。 他 Y。 李 W。 程ydF4y2Ba Y。 冯 X。 太阳 年代。 柴 R。 李 H。 新颖的化合物对gentamycin-induced保护听觉毛细胞凋亡维持H3K4me2的表达水平 药物输送 2018年 25 1 1033年 1043年 10.1080 / 10717544.2018.1461277 2 - s2.0 - 85062074798 30799660 元 H。 王 x R。 山 K。 程ydF4y2Ba J。 Lemasters J。 杨 s M。 沙 s . H。 自噬通过减少氧化应激减弱噪音性听力丧失 抗氧化剂和氧化还原信号 2015年 22 15 1308年 1324年 10.1089 / ars.2014.6004 2 - s2.0 - 84930002780 25694169