骨质疏松症是一种严重的疾病,影响全世界超过2亿人( 1]。其发病率不断升级与老年人口的增加。骨质疏松症导致骨强度下降和随之增加骨折的风险,导致相当大的发病率和生活质量下降 2, 3]。到目前为止,各种代理已获批准的治疗骨质疏松症。开出抗再吸收剂的几个如磷酸盐(BPs),选择性雌激素受体调节剂,denosumab成功新骨折的发病率降低了30 - 50% ( 4, 5]。特别是denosumab,第一个批准生物剂用于治疗骨质疏松症,开出抗再吸收药物,显著减少的是一个强大的臀部的风险,脊椎,nonvertebral骨折患者绝经后骨质疏松症( 6]。临床指南推荐denosumab作为一线治疗的病人有骨质疏松症没有断裂和那些有严重的骨质疏松症和骨折( 7, 8]。最近,移植技术的进展和支持性护理导致增加长期生存造血干细胞移植(HSCT)后,这是治疗的首选一些恶性血液病学的疾病( 9]。据报道,骨量减少的发生率在成人HSCT后4 - 6年近50%,和骨质疏松症的发病率HSCT后2年近20% ( 10]。骨质疏松和顺向骨折导致HSCT患者的发病率。与HSCT患者的长期生存的增加,骨质疏松性骨折正成为一个日益严重的问题在这些病人。个基点是最经常研究药物HSCT-associated骨密度(BMD)的损失。在以前的研究中,BPs显示增加BMD post-HSCT早期和在他们继续使用( 11- - - - - - 13]。然而,移植后denosumab对骨密度的影响尚未明确证实。没有研究报道,尤其是这种药物的疗效HSCT-induced骨质流失。因此,本研究的目的是确定HSCT受者denosumab的有效性和安全性。

我们回顾性评估33同种异体HSCT后绝经后骨质疏松症患者。多发性骨髓瘤的患者被排除在外,因为多发性骨髓瘤可以轻易侵入骨头,呈现BMD值不可靠。周期移植少于3年以来所有的病人在denosumab开始。患者药物天真以前没有治疗骨质疏松症的病人。患者接受denosumab(60毫克,南卡罗莱纳州)三次每6个月2017年和2019年之间在一个三级中心。所有患者接受日常元素钙和维生素d3(500毫克),碳酸钙(1000 iu)。腰椎BMD(腰椎L1-4)和股骨颈的骨密度测量和全髋关节双能x线吸收仪使用Hologic Delphi W (Hologic Inc .)、贝德福德,MA)。变异系数确定为1.2%在腰椎和股骨颈的1.9%。Denosumab-treated患者评估使用用基线和12个月后的第一个政府denosumab。隔夜空腹后收集血液样本。 Biochemical tests including serum cross-linked C-terminal telopeptide of type 1 collagen (CTX),血清25 (OH)维生素 D,每6个月进行血清钙水平denosumab治疗后(0、6、12和18个月)。为期18个月的研究期间,BMD测量两次(0 - 12个月),或者denosumab三次(0、6和12个月)。生化标记物测定的四倍(0、6、12、18个月)(图 1)。CTX < 0.573 ng / mL的正常水平在绝经前和绝经后的< 1.008 ng / mL的状态。血清钙是纠正血清白蛋白浓度的变化。研究机构审查委员会批准的圣玛丽医院的首尔,韩国天主教大学(KC19RCSI0731)。

连续变量表示为平均值±标准偏差或百分比,除非另有说明。基础上,阐述了分类变量的相对频率。相比之下,配对t检验被用于连续变量的正态分布。的Wilcoxon符号秩测试是用来评估变量的差异在他们的价值观不是正态分布。小动物——一张长有 p 小于0.05被认为是具有统计学意义的价值。所有统计分析使用IBM SPSS统计为Windows v24.0(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。

denosumab治疗前患者基线特征列于表 1。这些女性患者的平均年龄为52.6±9.8年。基线浓度 D水平为30.3±10.0 ng / mL。所有患者服用免疫抑制药物,尤其是钙调磷酸酶抑制剂,和高剂量的静脉注射类固醇peri-HSCT和post-HSCT时期预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)。累积剂量的类固醇达到6.19±6.48毫克/公斤静脉注射地塞米松和20.44±17.02毫克/公斤静脉注射甲基强的松龙。22例(66.7%)denosumab期间继续接受类固醇治疗。

denosumab治疗12个月后,显著增加BMD观察所有评估骨骼站点包括腰椎(4.39±6.63% p = 0.014 ),3.11±7.69%,股骨颈( p = 0.048 全髋)和1.97±6.01% ( p = 0.138 )(图 2)。

患者接受类固醇denosumab治疗期间没有回应denosumab疗法相比,denosumab期间没有接受类固醇治疗的病人。特别是腰椎BMD的类固醇接受者denosumab疗法只增加了1.91±6.77%相比与患者没有接受类固醇(增加6.12±5.96%)。增加BMD的差异这两组患者之间是统计学意义( p = 0.041 )(图 3)。

骨代谢标记1型胶原的交联c端端肽显著降低在18个月(−51.6±17.6%, p < 0.001 )(表 2)。没有严重低钙血症症状观察(8 mg / dL)。严重药品不良反应停药后要求没有观察到。然而,在使用denosumab, 2例(6.1%)患者因感染住院。一个病人有带状疱疹和其他有经验的鼻窦炎。

在目前的回顾性研究中,我们分析的结果denosumab HSCT后治疗的病人。Denosumab诱导HSCT患者BMD显著增加。腰椎BMD是实质性的增加,尽管先前的类固醇和免疫抑制剂治疗。

移植后骨质疏松症是多因素疾病。pre-HSCT这发生在一个复杂的交互,peri-HSCT, post-HSCT因素( 14]。其发病机制涉及改变骨代谢,免疫抑制疗法,皮质类固醇治疗peritransplant时期,和维生素 D不足( 15]。之前我们已经证实骨髓基质细胞向成骨细胞分化HSCT后受损,这可能有助于post-HSCT骨质流失( 16]。此外,过早绝经期女性和男性体内雄激素水平降低也transplant-related骨质流失的主要原因 17]。此外,有人建议,增加骨髓的白细胞介素- 6水平和使用类固醇有关立即post-HSCT骨吸收,会导致快速骨质损失在HSCT后最初几个月( 18, 19]。因此,指导国际中心的血液和骨髓移植研究,美国社会的血液和骨髓移植、血液和骨髓移植和欧洲小组推荐筛查通过双光子微HSCT后1年在成年女性和任何病人都接受长期治疗皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂( 20.骨质疏松症的早期诊断和预防。

到目前为止,几种antiosteoporotic药物已经用于治疗。目前,BPs是最常见处方的药物HSCT-associated BMD损失( 21]。甲状旁腺素和甲状旁腺与荷尔蒙相关的肽(PTHrP)通常避免病人在接受放疗的骨架由于teriparatide协会与骨肉瘤动物模型( 22, 23]。因此,没有进行的临床试验来评估甲状旁腺素的作用或在患者接受HSCT PTHrP。选择性雌激素受体调节剂可以减少脊椎骨折的风险。然而,数据关于他们的潜力减少nonvertebral骨折不足( 24]。denosumab相比之下,政府,人类单克隆抗体剂抑制核factor-kappa B受体激活剂配体(RANKL),开出抗再吸收治疗骨质疏松症的一种有效的,显著减少椎和nonvertebral骨折的发病率。骨质疏松HSCT后主要发生在皮质骨( 25]。我们之前的研究表明,1年HSCT后,股骨骨密度的下降(6.2%)明显大于腰椎BMD下降(2.2%)( 26]。由于上级denosumab对皮质骨的影响比个基点的影响( 27)及其anti-osteoclastic活动,denosumab HSCT患者可以作为一种有前途的治疗方法。此外,denosumab不依赖于肾清除率的代谢和排泄,可以没有剂量调整严重肾功能损害患者( 28]。因为有些病人在接受成功的移植肾功能受损,denosumab的优势似乎HSCT患者的关键。然而,关于其有效性和安全性数据的缺乏阻碍了它的广泛使用在HSCT患者。

的前瞻性研究,分析了影响denosumab在肾移植后1年,denosumab诱导增加腰椎BMD 4.6%和2.3%全髋 29日]。这些结果似乎与本研究的结果一致,这表明BMD增加腰椎的4.39%和1.80%,在全髋,分别。因为大多数HSCT患者曾经历了累积类固醇或免疫抑制治疗移植物抗宿主病的发展,影响denosumab HSCT患者似乎是重要的。几项研究已经报道,denosumab改良小梁的力量以及皮质骨隔间( 30.- - - - - - 32]。然而,腰椎BMD的增加大于股骨颈和全髋关节弹道导弹防御系统。骨小梁和皮质骨骨重建不同水平。骨小梁矩阵低体积和表面积很大,而皮质骨有一个很大的矩阵体积和一个小的表面积。因此,皮质骨的低表面area-to-volume比会导致较低的可访问性antiosteoporotic药物抑制改造与骨小梁(相比 33]。此外,股骨BMD的复苏看起来小于腰椎BMD,自从在股骨颈骨质流失是高于在腰椎HSCT患者,这可能会阻碍复苏post-HSCT期间( 34- - - - - - 36]。更高的骨质疏松股骨颈可能是因为组织的差异表达一些蛋白如骨形成蛋白2,一些生长因子及其受体相关骨代谢( 16]。

denosumab HSCT患者的一个限制是它可以增加感染的风险通过抑制受体激活核factor-kappa B ( 37, 38]。蜂窝组织炎、丹毒等严重不良事件,导致住院,经常发生在病人接受denosumab治疗后骨折减少denosumab评估骨质疏松症每6个月(自由)试验 6]。一项研究表明,RANKL可能是临床上有用的改善t细胞功能恢复HSCT后通过控制患者的胸腺再生( 39]。同样,有些病人在我们的研究中受到感染带状疱疹等在denosumab治疗肺炎、鼻窦炎。但是,没有明确的临床模式表明这些感染的协会denosumab曝光。讨论关于denosumab-associated增加感染可能需要考虑这些患者接受移植后免疫抑制治疗。此外,如果denosumab具有免疫调节作用,它还可能减轻移植物抗宿主病( 18]。控制需要临床试验来评估denosumab对免疫系统的影响。

我们的研究也有一些局限性。样品的数量不足以获得显著的统计学差异。因为我们的研究使用回顾性数据,我们不能完全反映类固醇的影响,免疫抑制剂或全身放疗HSCT之前或之后。评估的唯一影响denosumab定量,在未来需要随机控制试验。此外,研究期间太短denosumab管理观察副作用的发生如骨坏死的下巴或非典型股骨骨折。

我们所知,这是第一个研究表明denosumab HSCT患者的影响。在HSCT受者Denosumab是耐受性良好,改善了他们的BMD。denosumab的使用可能是一个不错的治疗选择没有造成严重不利影响的接受者造血的移植。denosumab后续研究需要进行评估其长期对骨密度的影响及其安全关于移植的结果。