GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 642108年 10.1155 / 2012/642108 642108年 评论文章 肝性脑病的发病机制 Ciećko-Michalska Irena 1 Szczepanek Małgorzata 1 Słowik 阿格涅斯卡 2 马赫 托马斯 1 Morini 塞吉奥 1 美国胃肠病学 肝脏病学和传染病 安大学医学院 Sniadeckich街5 31 - 531克拉科夫 波兰 uj.edu.pl 2 神经学部门 安大学医学院 Sniadeckich街5 31 - 531克拉科夫 波兰 uj.edu.pl 2012年 10 12 2012年 2012年 14 10 2012年 16 11 2012年 16 11 2012年 2012年 版权©2012 Irena Ciećko-Michalska et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肝性脑病是严重的并发症急性肝衰竭和慢性肝脏疾病,主要是肝硬化。Hyperammonemia中扮演最重要的角色在肝性脑病的发病机制。大脑血屏障障碍,神经传递的变化、神经炎症,氧化应激,GABA-ergic或苯二氮途径异常,锰神经毒性,大脑能量干扰,大脑血流量异常被认为是参与肝性脑病的发展。小肠细菌过度生长的影响(SIBO)最小的肝性脑病的感应是最近强调。本文的目的是展示当前对肝性脑病的发病机制。

 1。介绍

肝性脑病(他)是一个光谱的神经精神异常患者肝功能异常排除其他已知的后脑部疾病( 1]。它可以的结果:急性肝衰竭,门体静脉的绕过没有肝细胞疾病或肝硬化,门脉高压或门体静脉的分流术( 1]。他体现的广泛的神经精神障碍如:缺陷在认知、情感、行为、精神运动和机车函数( 2]。公开他的诊断是基于临床检查。最小的肝性脑病的诊断(加入)是困难的和基于心理测试( 3, 4]。加入被定义为一个条件,在肝硬化患者(不管病因)可衡量的神经精神疾病的数量在一个正常的心理和神经状态临床检查( 5]。加入以前叫早,品位低,潜在的或亚临床肝性脑病( 6]。

 2。流行病学的肝性脑病

明显的症状他发表在大约30 - 45%的肝硬化患者和10 - 50%的患者transjugular肝内门体静脉的分流术(TIPS) ( 7]。加入发病率不同的作者估计,大约30 - 84%的肝硬化患者,根据应用的诊断方法和检查人口( 6, 8, 9]。Romero-Gomez等人研究表明加入的存在对肝硬化患者的53%,30%发达的脑病的观察,而84%的患者明显脑病加入历史上疾病( 10]。加入的发病率在波兰人口的肝硬化患者估计17日[6 - 31.3% 11]。

他发展的诱发因素是饮酒、高水平的氨,锌和支链氨基酸,食管静脉曲张的存在,和加入 10]。电解质异常,进入胃肠道出血,感染,高蛋白饮食,利尿剂,镇静剂可能会刺激他的发展 12]。

他可以提供一个数量的患者临床症状、强度随他的进步,如:改变个性,受损的睡眠-觉醒周期的注意,浓度,认知,和运动功能,如精神运动放缓,扑翼样震颤( 1, 13, 14]。这些症状可以长期存在,接触因素刺激他的发展会导致昏迷和死亡( 15]。

 3所示。肝性脑病的发病机制

根据先前的研究,hyperammonemia负责大脑异常的主要因素在他( 16, 17]。数的影响机制,解释氨对中枢神经系统(CNS)提出了如:特定的大脑内皮细胞和星形胶质细胞之间的相互作用,修改运输穿过血脑屏障,能量代谢的变化,直接对星形胶质细胞毒害神经的影响,和神经细胞膜,减少谷氨酸盐的合成与glutamatergic神经传递障碍( 18- - - - - - 20.]。

氨是一个主要底物的酶促反应在大脑中,也是其他一些反应的产物( 17]。儿童先天性尿素循环酶缺陷高血氨浓度,如果离开untreated-leads的发展严重的神经系统症状,癫痫发作,昏迷,那些幸存下来的精神发育迟滞和麻痹大脑的 17]。完整的尿素循环发生在肝脏,尽管一些可能在其他组织进行的步骤,包括大脑( 17]。结果表明:肝硬化,尿素循环酶和谷氨酰胺合成酶的活性在大脑中减少( 17, 21]。大脑是不配备一个有效的尿素循环,氨被主要的过程中谷氨酰胺(Gln)合成谷氨酸(Glu)和氨,谷氨酰胺合成酶的参与本地化几乎只在星形胶质细胞( 22]。星形胶质细胞肿胀次要Gln渗透从而导致脑水肿的影响( 23]。因此治疗大脑的概念讨论了谷氨酰胺合成酶抑制剂( 24]。

氨也影响其他机制导致肝性脑病的发展如:血脑屏障受损、神经传递的变化、促炎细胞因子,氧化应激,异常GABA-ergic或苯二氮途径,大脑的能量代谢受损,受损的脑血流量( 6, 19, 25- - - - - - 27]。

3.1。氨和血脑屏障

血脑屏障(BBB)是由脑微血管内皮细胞( 18, 28]。BBB扮演着一个重要的角色在大脑微环境的调节体内平衡所必需的一个稳定和协调神经活动( 29日]。它可以保护大脑免受有害因素如血浆成分的波动和神经递质,渗透的外源性物质和毒素 29日, 30.]。BBB使物质的选择性运输从血液到大脑通过扩散和主动运输在内皮细胞( 29日, 30.]。BBB中扮演着重要角色在向大脑提供营养,消除不必要的产品,调节离子稳态,并允许维护一个单独的池CSN的神经递质和刺激神经组织的物质,在外围组织和血液中 18, 31日, 32]。一些物质如氨、5 -羟色胺、缓激肽、腺苷、嘌呤核苷酸,白细胞介素,自由基,一氧化氮,类固醇可能会影响大脑内皮功能和BBB的紧张 18, 25]。

氨是一种神经毒素负责他开发通过直接影响中枢神经系统的代谢和功能和影响各种分子的通道穿过血脑屏障,支链氨基酸,运输和芳香族氨基酸(AA),流入增加是由于Gln的形成过程中氨解毒( 25]。

干扰AA交通影响大脑儿茶酚胺合成(5 -羟色胺和多巴胺)和生产的“假神经递质”(章鱼胺和fenylethylamine),导致GABA-ergic受损,血清素激活的,glutamatergic神经传递( 15, 25]。

 3.2。Hyperammonemia和急性肝衰竭

急性肝功能衰竭(ALF)可以hepatotropic病毒感染的结果或毒性损伤,肝脏解毒功能突然减少,由于大量的肝细胞坏死。这导致的hyperammonemia和发展,他的特点是迅速发展的症状从精神状态的离散变化到昏迷,昏迷。

神经病理学研究表明,阿尔夫死亡的主要原因是脑疝与脑水肿星形胶质细胞肿胀的结果( 33- - - - - - 36]。

发病机理的星形胶质细胞肿胀阿尔夫并不完全理解。Hyperammonemia,大脑堵塞,在脑组织炎症,系统性炎症反应发挥重要作用在星形胶质细胞肿胀 36]。在初始阶段病人正常或颅内压升高,使用甘露醇可以“控制”,但肝功能衰竭导致的进一步进展一步“失控”,需要肝移植( 37]。

许多动物实验评价血脑屏障完整性的阿尔夫一直在进行。结果表明多因子的机制脑病、脑水肿的发病机理的血脑屏障损伤[至关重要 38- - - - - - 43]。

有更少的研究这一主题进行的人类。

Tofteng技术研究生物化学变化和拉森使用脑微量透析可把时程延长病人的大脑与阿尔夫肝移植( 44]。他们增加乳酸浓度在细胞外空间与适当的饱和度和增加谷氨酸和丙三醇浓度降低后移植。这表明干扰谷氨酸神经传递和阿尔夫[乳酸流过血脑 44]。

卡托等人研究了大脑切片9病人死于阿尔夫使用扫描电子显微镜和显示变化的存在表明细胞毒性机制与细胞水肿的主要原因似乎是脑水肿( 45]。Vasogenic机制受损渗透率BBB似乎不那么重要的脑水肿的发展阿尔夫( 45]。

Kumar等人分析了动脉hyperammonemia对并发症的影响和结果在一组295例阿尔夫( 46]。他们发现,持续动脉hyperammonemia会增加患者的并发症和死亡率的风险阿尔夫( 46]。急性氨神经毒性,可以引起癫痫患者的阿尔夫是谷氨酸的释放增加的结果在神经元突触谷氨酸受体的过度激活,尤其是NMDA (N-methyl-D-aspartic受体) 47]。

 3.3。神经传递在肝性脑病

根据Albrecht等人在他与慢性肝病,有一种兴奋和抑制性神经传递不平衡( 47]。抑制的优势是由于减少了Glu受体的表达,从而减少glutamatergic基调( 47]。此外,谷氨酸转运体基因失活GLT-1 hyperammonemia导致患者受损的Glu再摄取与随后的星形胶质细胞过度extrasynaptic Glu[积累 47]。

γ酸氨基丁酸(GABA)是另一个因素增加抑制性神经传递通过各种机制:增加内源性苯二氮卓类的水平,增加可用性的GABA -受体由于增强突触释放氨基酸,增加氨的水平的直接交互GABA-A-benzodiazepine受体复杂,和ammonia-induced upregulation星形外围苯二氮受体(PBZR) [ 47]。

另一种假说假设他可能由于抑制复杂GABA-benzodiazepine benzodiazepine-like配体受体,这些受体有高度的亲和力( 48]。这个理论可以得到了证实,使用flumazenil-competitive拮抗剂苯二氮受体明显改善病人的临床状态( 49]。

 3.4。Hyperammonemia和Neurosteroids

Hyperammonemia也可能负责neurosteroids浓度的增加 15, 50]。在实验研究中加入氨星形胶质细胞的文化,增加孕烯醇酮水平( 51, 52]。

Ahboucha等人allopregnanolone强浓度的增加抑制neurosteroide证明刺激线粒体peripheral-type苯二氮受体(PTBR)患者的大脑他( 53]。高架neurosteroids水平刺激-受体可能负责增加GABA-ergic语气中观察到他( 15, 54]。这种机制可以解释了运动技能、协调问题,精神运动减缓运动功能减退,地震中观察到他( 55]。这些运动机能障碍可能扰乱日常功能的患者( 56]。

 3.5。Hyperammonemia和氧化应激

Hyperammonemia也可能有直接毒性作用在神经元的细胞膜 19]。研究患者的门体静脉的吻合了不成比例的高水平的氨在大脑皮层等大脑的一些区域,这可能影响星形胶质细胞的完整性( 20.]。

Sinke等人在星形胶质细胞的研究文化证明核转录因子的参与 κB (NF κB),由氧化应激激活ammonia-induced星形胶质细胞肿胀。NF的激活 κB是增加诱导一氧化氮合酶(间接宾语)蛋白表达和随后的一代的一氧化氮(NO) ( 57]。

根据Norenberg et al .,氨氧化应激诱导的阿尔夫他致病的主要致病因素,引起一连串的事件导致细胞肿胀和脑水肿( 58]。然而,脑病在慢性肝病伴有脑水肿( 58, 59]。也许是由于这一事实,加上积累在星形胶质细胞水GLN渗透效应的结果,在肌醇(Ins)有机osmolite从星形胶质细胞释放出来,所以它的浓度在星形胶质细胞减少预防细胞体积的变化 60]。

 3.6。Hyperammonemia和神经炎症

神经炎症的发病机制是一个新的元素在动物模型中描述他,似乎扮演着重要的角色在认知障碍的发展,能够持续肝移植术后( 61年]。

肖克罗斯等人研究肝硬化患者显示炎症,炎症介质可能显著调节氨对中枢神经系统的影响(严重恶化在心理测试和改进决议后炎症)( 62年]。炎症是一个重要因素决定神经心理功能障碍的存在和严重性加入氨造成的,也就是说,更重要的在更严重的炎症 63年]。

肿瘤坏死因子-的显著增加 α和患者血清中il - 6的分泌促炎细胞因子的加入是注意到 26]。

阿尔瓦雷斯星形胶质细胞文化等人研究表明促炎细胞因子如TNF - α,il - 1 β,il - 6,如果- γ和氨诱导线粒体通透性的增加,可能他(的发病机制的一个重要因素 64年]。

增加线粒体渗透性转换导致减少离子梯度和增强线粒体功能障碍,导致大脑能量紊乱,可能是一个潜在的治疗目标 64年- - - - - - 67年]。

氨毒害神经的影响大脑星形胶质细胞,此外异常细胞中能量水平和氧化应激加剧。星形胶质细胞的线粒体膜透性的变化的影响下氨和Gln可能是一个重要脑疾病的形成机制与他有关 66年, 67年]。在急性和慢性肝损伤神经病理障碍主要包括星形胶质细胞( 68年]。

大脑皮层星形胶质细胞,构建约1/3的体积和血脑屏障发挥至关重要的作用,参与维持电解质体内平衡,消除自由基,并且负责交付的营养神经元和神经递质前体( 69年]。星形胶质细胞的作用在维护离子浓度和水的体积,因此大脑的细胞外空间的渗透性,由于大容量和能力调整和保持一个恒定体积的大脑 68年]。Hyperammonemia引起肿胀的星形胶质细胞、小胶质细胞的激活和II型astrocytosis(老年痴呆症的发展 70年, 71年]。尤其是astroglial形态学的变化,他的特点是:水肿和细胞的存在有阿尔茨海默氏症2型星形胶质细胞的表型,与同时调控蛋白编码的基因的表达变化监督能量状态,细胞体积,和神经传递 71年]。

老年2型星形胶质细胞在大脑灰质和白质和皮质下的核和可能有各种形式显示增生( 70年]。数量的老年2型星形胶质细胞与脑病强度( 19, 70年]。

使用电子显微镜研究的动物模型门体静脉的肝性脑病表明,星形胶质细胞在昏迷之前描述增加数量的细胞质,线粒体和内质网,扩散和在细胞内糖原累积细胞质,而昏迷观察阿尔茨海默氏症2型星形胶质细胞退行性改变线粒体的存在和大苍白细胞核可见核仁的存在( 72年]。这些观察表明,氨最初引发星形胶质细胞代谢活动,随后gliopathy的发展。老年2型星形胶质细胞的存在可能是负责不可逆性的变化( 50]。由于接触氨,一些深刻的变化发生在星形胶质细胞,神经递质和离子的吸收,改变astroglial和导致其功能障碍的性质——主要gliopathy,导致脑病( 33, 50, 70年]。

 3.7。氨和脑能量代谢

他的另一个原因可能是功能紊乱导致的神经元异常神经元和星形胶质细胞之间的相互作用和损伤的脑能量代谢 65年, 67年]。氨修改运输一氧化氮前体、精氨酸和鸟氨酸(氨基酸绑定氨)穿过血脑屏障,影响能量底物的运输大脑,肌酸和葡萄糖 25]。

脑能量代谢和合成Gln依赖葡萄糖供应到大脑,大脑的功能活动取决于程度的葡萄糖利用率( 73年]。大脑葡萄糖利用率的变化被发现在肝硬化患者:减少大脑皮层和基底神经节和小脑,增加可以负责认知功能障碍( 74年, 75年]。

Yazgan等人报道显著减少血流通过丘脑和增加流量的额叶肝硬化患者与健康志愿者( 76年]。另一项研究描述了大脑皮层血流量的分配肝硬化患者的皮层下区( 75年]。研究使用磁共振成像显示,增加脑血流量,降低平均流动时间在基底节和丘脑患者的加入,这是与血液的重新分配的概念一致从皮质基底神经节( 27]。

研究的结果局部血流量的作用发展的加入是不确定的。

 3.8。锰神经毒性的影响

也注意到大脑中积累的毒素,包括锰、沉积在基底神经节的原因可能是hyperintense信号T1-images在磁共振成像(MRI) ( 77年- - - - - - 79年]。肝硬化患者portocaval吻合或提示hyperintense信号在苍白球(88%的患者)以及增加血清锰浓度(67%的患者),和锥体外系症状如地震、僵化,失去活动能力(89%的患者)注意到( 80年]。干扰的锰和其他矿物质体内平衡可能占与肝硬化相关的认知障碍( 81年- - - - - - 83年]。

Kulisevsky等人的大脑核磁共振的肝硬化患者除了增加信号的苍白球也发现脑萎缩,没有相关病人的年龄和疾病持续时间和在儿童得分点的数量 84年]。之间的正相关程度的脑萎缩和氨的水平是注意到 84年]。一例患者23年的历史portocaval吻合术(PCA)后第二个食管静脉曲张出血。12年来,他强烈的神经障碍和进行性变性过程中大脑的12年的他,与显著的肝移植后退出;因此,这些条件应该不成为肝移植的禁忌 85年]。

 3.9。小肠细菌过度生长(SIBO)在肝性脑病的发展

最近SIBO的角色加入一直强调发展的( 86年, 87年]。

古普塔等人研究表明高患病率的SIBO加入患者(38.6%),缝合时prokinetics作证,抗生素,益生菌的治疗使用( 86年]。

小君等人发现了一个非常高的SIBO患病率(81.3%)在肝硬化和腹水患者,这可能表明SIBO肠道细菌易位可能的高危因素患者腹水( 87年]。

 4所示。结论

他的发病机制很复杂,到目前为止没有提出假说强调hyperammonemia和炎症的作用,促炎细胞因子的作用,受损神经传递,假神经递质,氧化应激,脑血流量的变化,或脑能量代谢不完全解释所有相关的现象。

持续数年的研究结果显示血脑屏障的重要角色在他的发展障碍,但大多数这些是动物研究。因此,有必要开发一些现代诊断方法,允许评估人类大脑的新陈代谢。

更好的理解脑病发病机制在急性和慢性肝衰竭患者,早期诊断的加入,新疗法的发展基于这些知识将防止公开脑病和神经精神障碍。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 Ferenci P。 洛克伍德 一个。 马伦 K。 塔特 R。 Weissenborn K。 布莱 a . T。 肝encephalopathy-definition、命名、诊断和量化:最终报告工作组在胃肠病学第11届世界大会,维也纳,1998年 肝脏病学 2002年 35 3 716年 721年 2 - s2.0 - 0036191173 10.1053 / jhep.2002.31250 普拉卡什 R。 马伦 k·D。 机制,肝性脑病的诊断和管理 自然评论胃肠病学和肝脏病学 2010年 7 9 515年 525年 2 - s2.0 - 77956393999 10.1038 / nrgastro.2010.116 Weissenborn K。 Ennen j . C。 Schomerus H。 Ruckert N。 检验员 H。 肝性脑病的神经心理学特征 肝脏病学杂志 2001年 34 5 768年 773年 2 - s2.0 - 0035018910 10.1016 / s0168 - 8278 (01) 00026 - 5 Duarte-Rojo 一个。 埃斯特拉达 J。 Hernandez-Ramos R。 庞塞·德莱昂 年代。 科尔多瓦 J。 托瑞 一个。 验证心理肝性脑病的分数(ph)确定最小的肝性脑病患者 消化道疾病与科学 2011年 56 10 3014年 3023年 2 - s2.0 - 79953226677 10.1007 / s10620 - 011 - 1684 - 0 Gitlin N。 亚临床门户系统脑病 美国胃肠病学杂志》 1988年 83年 1 8 11 2 - s2.0 - 0023869627 蒙哥马利 j . Y。 巴贾杰 j·S。 最小的肝性脑病的评价和管理的进步 当前的胃肠病学报告 2011年 13 1 26 33 2 - s2.0 - 79551524286 10.1007 / s11894 - 010 - 0150 - z Poordad F F。 评论文章:肝性脑病的负担 滋养药理学和治疗 2007年 25 1 3 9 2 - s2.0 - 33846446011 10.1111 / j.1746-6342.2006.03215.x 达斯 一个。 Dhiman r·K。 萨拉斯瓦特 诉。 时 M。 奈克 s R。 患病率和自然历史的亚临床肝性脑病的肝硬化 胃肠病学和肝脏病学杂志》上 2001年 16 5 531年 535年 2 - s2.0 - 0035720629 10.1046 / j.1440-1746.2001.02487.x Quero j . C。 Schalm s W。 亚临床肝性脑病 研讨会在肝脏疾病 1996年 16 3 321年 328年 2 - s2.0 - 0030451813 Romero-Gomez M。 Boza F。 Garcia-Valdecasas m . S。 加西亚 E。 Aguilar-Reina J。 亚临床肝性脑病预测明显的肝性脑病的发展 美国胃肠病学杂志》 2001年 96年 9 2718年 2723年 2 - s2.0 - 0034821089 10.1016 / s0002 - 9270 (01) 02692 - 2 Habior 一个。 Kraszewska E。 Goś-Zając 一个。 Gołębiowski M。 Szutkowska-Hoser J。 Niezielska K。 Niewiadomska M。 Pawluczyk-Dyjecińska M。 Minimalna encefalopatia u chorych z marskościąwątroby-ocena metod diagnostycznych我częstości występowania Postępy NaukMedycznych 2008年 11 769年 778年 Haussinger D。 肝性脑病 Acta Gastro-Enterologica贝尔基卡号 2010年 73年 4 457年 464年 2 - s2.0 - 79952128853 Dhiman r·K。 萨拉斯瓦特 诉。 沙玛 b K。 萨林 美国K。 乔拉 y K。 巴特沃斯 R。 Duseja 一个。 Aggarwal R。 Amarapurkar D。 沙玛 P。 马丹 K。 沙阿 年代。 赛斯 答:K。 古普塔 r·K。 Koshy 一个。 意大利广播电视公司 R R。 Dilawari j·B。 Mishra s P。 阿查里雅 美国K。 最小的肝性脑病:共识声明工作组的印度国家研究协会的肝脏 胃肠病学和肝脏病学杂志》上 2010年 25 6 1029年 1041年 2 - s2.0 - 77952992962 10.1111 / j.1440-1746.2010.06318.x 医生 P。 Montagnese 年代。 Gatta 一个。 摩根 m . Y。 最小的肝性脑病的特征 大脑代谢疾病 2004年 19 3 - 4 253年 267年 2 - s2.0 - 5444270552 10.1023 / B: MEBR.0000043975.01841.de Cauli O。 罗德里戈 R。 Llansola M。 Montoliu C。 Monfort涉嫌 P。 Piedrafita B。 El Mlili N。 Boix J。 Agusti 一个。 Felipo V。 Glutamatergic和gaba ergic神经传递和神经电路在肝性脑病 大脑代谢疾病 2009年 24 1 69年 80年 2 - s2.0 - 60449084556 10.1007 / s11011 - 008 - 9115 - 4 Felipo V。 Urios 一个。 蒙特西诺斯 E。 莫利纳 我。 Garcia-Torres m . L。 Civera M。 德尔Olmo j . A。 奥尔特加 J。 Martinez-Valls J。 塞拉 m·A。 Cassinello N。 Wassel 一个。 Jorda E。 Montoliu C。 hyperammonemia和炎性因子的贡献最小的肝性脑病的认知障碍 大脑代谢疾病 2012年 27 1 51 58 10.1007 / s11011 - 011 - 9269 - 3 Felipo V。 巴特沃斯 r F。 神经生物学的氨 神经生物学的进展 2002年 67年 4 259年 279年 2 - s2.0 - 0036629585 10.1016 / s0301 - 0082 (02) 00019 - 9 阿伯特 n . J。 Ronnback l 汉森 E。 在血脑屏障Astrocyte-endothelial交互 神经系统科学自然评论 2006年 7 1 41 53 2 - s2.0 - 29244463365 10.1038 / nrn1824 巴特沃斯 r F。 Giguere j·F。 米肖德 J。 拉瓦 J。 Layrargues g . P。 氨:肝性脑病的发病机制的关键因素 神经病理学 1987年 6 1 - 2 1 12 2 - s2.0 - 0023284378 10.1007 / BF02833598 巴特沃斯 r F。 吉拉尔 G。 Giguere j·F。 地区差异的氨去除脑部portocaval吻合后的能力 神经化学杂志 1988年 51 2 486年 490年 2 - s2.0 - 0023684535 Haussinger D。 肝细胞异质性的谷氨酰胺和氨代谢和细胞间的角色在灌注大鼠肝脏尿素生成谷氨酰胺周期 欧洲生物化学杂志 1983年 133年 2 269年 275年 2 - s2.0 - 0020617293 Norenberg m D。 马丁斯 一个。 细结构的本地化谷氨酰胺合成酶在老鼠大脑星形胶质细胞 大脑研究 1979年 161年 2 303年 310年 2 - s2.0 - 0018382256 10.1016 / 0006 - 8993 (79)90071 - 4 布莱 a . T。 Olafsson 年代。 Therrien G。 巴特沃斯 r F。 Ammonia-induced脑水肿、颅内高血压portacaval吻合后的老鼠 肝脏病学 1994年 19 6 1437年 1444年 2 - s2.0 - 0028365123 10.1016 / 0270 - 9139 (94)90240 - 2 Brusilow s W。 克勒 r . C。 Traystman r . J。 库珀 a·j·L。 星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶:重要性hyperammonemic综合症和潜在的治疗目标 神经病治疗 2010年 7 4 452年 470年 2 - s2.0 - 77957073688 10.1016 / j.nurt.2010.05.015 Skowrońska M。 阿尔布雷希特 J。 在hyperammonemia改变血脑屏障功能:概述 神经毒性的研究 2012年 21 2 236年 244年 10.1007 / s12640 - 011 - 9269 - 4 斯利瓦斯塔瓦 一个。 亚达夫 美国K。 Yachha 美国K。 托马斯。 m·A。 萨拉斯瓦特 诉。 古普塔 r·K。 促炎细胞因子在肝外门静脉阻塞时,以最小的肝性脑病 胃肠病学和肝脏病学杂志》上 2011年 26 6 979年 986年 2 - s2.0 - 79955885167 10.1111 / j.1440-1746.2011.06706.x 李 T。 李 X。 周 W。 崔 X。 马 l 初步的对比剂灌注成像先生在亚临床肝性脑病患者 神经放射学杂志》 2012年 39 5 290年 294年 10.1016 / j.neurad.2011.09.002 阿伯特 n . J。 罗梅罗 我一个。 运输疗法穿过血脑屏障 分子医学今天 1996年 2 3 106年 113年 2 - s2.0 - 0030099527 10.1016 / 1357 - 4310 (96)88720 - x 阿伯特 n . J。 Astrocyte-endothelial交互和血脑屏障通透性 解剖学杂志 2002年 200年 6 629年 638年 2 - s2.0 - 0036319335 10.1046 / j.1469-7580.2002.00064.x 阿伯特 n . J。 Patabendige 答:a。K。 蝙蝠 d . e . M。 尤索夫 s R。 贝格利 d . J。 血脑屏障的结构和功能 疾病的神经生物学 2010年 37 1 13 25 2 - s2.0 - 70449529433 10.1016 / j.nbd.2009.07.030 Wolburg H。 Lippoldt 一个。 血脑屏障:发展的紧密连接,组成和监管 心血管药理学 2002年 38 6 323年 337年 2 - s2.0 - 0036627211 10.1016 / s1537 - 1891 (02) 00200 - 8 阿伯特 n . J。 中枢神经系统动力学障碍:进化、分化和调制 细胞和分子神经生物学 2005年 25 1 5 23 2 - s2.0 - 17644364388 10.1007 / s10571 - 004 - 1374 - y Norenberg m D。 本德 答:S。 星形胶质细胞肿胀,肝衰竭:谷氨酰胺和苯二氮卓类的角色 Acta Neurochirurgica 1994年 60 24 27 2 - s2.0 - 0028321104 Clemmesen j . O。 拉森 f·S。 Kondrup J。 汉森 b。 奥特 P。 急性肝衰竭患者脑疝是与动脉氨浓度 肝脏病学 1999年 29日 3 648年 653年 2 - s2.0 - 0033055873 德斯贾丁斯 P。 杜 T。 江 W。 彭 l 巴特沃斯 r F。 肝性脑病的发病机制和脑水肿在急性肝衰竭:谷氨酰胺的角色重新定义 国际神经化学 2012年 60 7 690年 696年 10.1016 / j.neuint.2012.02.001 莱特 G。 戴维斯 n。 肖克罗斯 d . L。 霍奇斯 美国J。 Zwingmann C。 布鲁克斯 h·F。 摩尼 a。R。 哈利 D。 Stadlbauer V。 邹 Z。 威廉姆斯 R。 戴维斯 C。 摩尔 k P。 道路 R。 内毒素产生昏迷和脑肿胀在胆管结扎大鼠 肝脏病学 2007年 45 6 1517年 1526年 2 - s2.0 - 34250327519 10.1002 / hep.21599 莱特 G。 ·沙里夫 Y。 道路 R。 血脑屏障在肝衰竭:裂缝出现在墙上吗? 肝脏国际 2010年 30. 8 1087年 1090年 2 - s2.0 - 79951657220 10.1111 / j.1478-3231.2010.02282.x 霍洛维茨 m E。 谢弗 d F。 Molnar P。 增加血脑转移在兔急性肝衰竭模型 胃肠病学 1983年 84年 5日,第1部分 1003年 1011年 2 - s2.0 - 0020570402 阮 j . H。 山本 年代。 引导 J。 Sevlever D。 林 W。 Shimojima N。 Castanedes-Casey M。 Genco P。 Golde T。 Richelson E。 迪克森 D。 麦金尼 M。 Eckman c . B。 矩阵metalloproteinase-9导致暴发性肝衰竭小鼠的脑外渗和水肿 肝脏病学杂志 2006年 44 6 1105年 1114年 2 - s2.0 - 33746924079 10.1016 / j.jhep.2005.09.019 Chavarria l Oria M。 Romero-Gimenez J。 阿隆索 J。 Lope-Piedrafita 年代。 科尔多瓦 J。 扩散张量成像支持细胞毒性脑水肿的起源在急性肝衰竭大鼠模型 胃肠病学 2010年 138年 4 1566年 1573年 2 - s2.0 - 77949854341 10.1053 / j.gastro.2009.10.003 Sawara K。 德斯贾丁斯 P。 Chatauret N。 加藤 一个。 铃木 K。 巴特沃斯 r F。 改变基因编码蛋白质的表达神经血管单元的缺血性肝衰竭 国际神经化学 2009年 55 1 - 3 119年 123年 2 - s2.0 - 64949167332 10.1016 / j.neuint.2009.01.023 Cauli O。 Lpezlarrubia P。 罗德里戈 R。 Agusti 一个。 Boix J。 Nietocharques l Cerdn 年代。 Felipo V。 大脑region-selective机制有助于大脑的发展变化在大鼠急性肝衰竭 胃肠病学 2011年 140年 2 638年 645年 2 - s2.0 - 79251552307 10.1053 / j.gastro.2010.10.043 Lv 年代。 首歌 h·L。 周 Y。 李 l . X。 崔 W。 王 W。 刘 P。 肿瘤坏死因子- α影响血脑屏障通透性和紧junction-associated occludin在急性肝衰竭 肝脏国际 2010年 30. 8 1198年 1210年 2 - s2.0 - 79951624699 10.1111 / j.1478-3231.2010.02211.x Tofteng F。 拉森 f·S。 监测细胞外的乳酸浓度、谷氨酸和丙三醇在体内的微量透析可把时程延长大脑在急性肝衰竭肝移植 肝移植 2002年 8 3 302年 305年 2 - s2.0 - 0036200167 10.1053 / jlts.2002.32283 加藤 M。 休斯 r D。 keay r·T。 威廉姆斯 R。 电子显微镜的研究大脑毛细血管的脑水肿暴发性肝衰竭 肝脏病学 1992年 15 6 1060年 1066年 2 - s2.0 - 0026628303 10.1002 / hep.1840150615 库马尔 R。 Shalimar 沙玛 H。 持久hyperammonemia与并发症和急性肝衰竭患者预后较差 临床胃肠病学和肝脏病学 2012年 10 8 925年 931年 阿尔布雷希特 J。 琼斯 大肠。 肝性脑病:分子机制的临床综合症 神经科学杂志》上 1999年 170年 2 138年 146年 2 - s2.0 - 0033619660 马伦 k·D。 Szauter k . M。 Kaminsky-Russ K。 “内生”苯二氮活动肝性脑病患者的体液 《柳叶刀》 1990年 336年 8707年 81年 83年 2 - s2.0 - 0025292201 10.1016 / 0140 - 6736 (90)91594 - z Goulenok C。 伯纳德 B。 Cadranel j·F。 Thabut D。 Di马蒂诺 V。 Opolon P。 Poynard T。 Flumazenil和安慰剂在肝硬化患者肝性脑病:一个荟萃分析 滋养药理学和治疗 2002年 16 3 361年 372年 2 - s2.0 - 0036185729 10.1046 / j.1365-2036.2002.01191.x Norenberg m D。 在肝性脑病Astroglial功能障碍 大脑代谢疾病 1998年 13 4 319年 335年 2 - s2.0 - 0032427875 10.1023 /:1020688925901 伊扎克。 Y。 Norenberg m D。 Ammonia-induced upregulation peripheral-type的苯二氮受体在培养的星形胶质细胞标记[3 h] PK 11195 神经学字母 1994年 177年 1 - 2 35 38 2 - s2.0 - 0028102418 10.1016 / 0304 - 3940 (94)90038 - 8 伊扎克。 Y。 Roig-Cantisano 一个。 Dombro r S。 Norenberg m D。 急性肝衰竭和hyperammonemia增加peripheral-type苯二氮受体结合,在老鼠大脑孕烯醇酮的合成 大脑研究 1995年 705年 1 - 2 345年 348年 2 - s2.0 - 0029562295 10.1016 / 0006 - 8993 (95)01244 - 3 Ahboucha 年代。 Layrargues g . P。 老妈 O。 巴特沃斯 r F。 大脑的浓度增加neuroinhibitory类固醇在人类肝性脑病 神经病学年鉴 2005年 58 1 169年 170年 2 - s2.0 - 21844477555 10.1002 / ana.20534 Ahboucha 年代。 Talani G。 Fanutza T。 桑娜 E。 Biggio G。 Gamrani H。 巴特沃斯 r F。 减少大脑的DHEAS水平肝昏迷患者:增加gaba ergic语气意义在肝性脑病 国际神经化学 2012年 61年 1 48 53 10.1016 / j.neuint.2012.03.020 Cauli O。 Llansola M。 Erceg 年代。 Felipo V。 Hypolocomotion大鼠慢性肝衰竭是由于增加metabotropic的谷氨酸和激活谷氨酸受体在黑质 肝脏病学杂志 2006年 45 5 654年 661年 2 - s2.0 - 33749044194 10.1016 / j.jhep.2006.06.019 Groeneweg M。 Quero j . C。 de Bruijn 我。 哈特曼 i . j . C。 Essink-Bot m . L。 跳 w·c·J。 Schalm s W。 亚临床肝性脑病不利于日常的功能 肝脏病学 1998年 28 1 45 49 2 - s2.0 - 0031834155 10.1002 / hep.510280108 Sinke 答:P。 贾古玛 a。R。 Panickar k . S。 本森山 M。 Reddy p v B。 Norenberg m D。 NF κB在星形胶质细胞肿胀ammonia-induced文化的机制 神经化学杂志 2008年 106年 6 2302年 2311年 2 - s2.0 - 50849122660 10.1111 / j.1471-4159.2008.05549.x Norenberg m D。 贾古玛 a。R。 罗摩饶 k V。 Panickar k . S。 新概念的机制ammonia-induced星形胶质细胞肿胀 大脑代谢疾病 2007年 22 3 - 4 219年 234年 2 - s2.0 - 35449004571 10.1007 / s11011 - 007 - 9062 - 5 Haussinger D。 Schliess F。 Kircheis G。 肝性脑病的发病机制 胃肠病学和肝脏病学杂志》上 2002年 17 3 S256 S259 2 - s2.0 - 0036454831 10.1046 / j.1440-1746.17.s3.10.x Mardini H。 史密斯 f·E。 记录 c . O。 Blamire a . M。 核磁共振定量的水和代谢物的大脑侦测后诱导hyperammonaemia 肝脏病学杂志 2011年 54 6 1154年 1160年 2 - s2.0 - 79956074041 10.1016 / j.jhep.2010.09.030 Garcia-Martinez R。 科尔多瓦 J。 Acute-on-chronic肝衰竭:大脑 目前看来在急救护理 2011年 17 2 177年 183年 2 - s2.0 - 79953089427 10.1097 / MCC.0b013e328344b37e 肖克罗斯 d . L。 戴维斯 n。 威廉姆斯 R。 道路 R。 系统性炎症反应加剧诱发的神经心理影响hyperammonemia肝硬化 肝脏病学杂志 2004年 40 2 247年 254年 2 - s2.0 - 1642491776 10.1016 / j.jhep.2003.10.016 肖克罗斯 d . L。 莱特 G。 老Damink s . w . M。 道路 R。 氨的作用和炎症在最小的肝性脑病 大脑代谢疾病 2007年 22 1 125年 138年 2 - s2.0 - 33847613863 10.1007 / s11011 - 006 - 9042 - 1 阿尔瓦雷斯 诉M。 罗摩饶 k V。 布拉姆哈特 M。 Norenberg m D。 细胞因子之间的相互作用和氨在培养的星形胶质细胞的线粒体渗透性转换 神经科学研究杂志 2011年 89年 12 2028年 2040年 2 - s2.0 - 79960048993 10.1002 / jnr.22708 罗摩饶 k V。 Norenberg m D。 脑能量代谢和线粒体功能障碍在急性和慢性肝性脑病 国际神经化学 2012年 60 7 697年 706年 10.1016 / j.neuint.2011.09.007 罗摩饶 k V。 贾古玛 a。R。 Norenberg m D。 氨神经毒性:线粒体渗透性转换角色 大脑代谢疾病 2003年 18 2 113年 127年 2 - s2.0 - 0038509984 10.1023 /:1023858902184 饶 k V。 Norenberg m D。 脑能量代谢在肝性脑病和hyperammonemia 大脑代谢疾病 2001年 16 1 - 2 67年 78年 2 - s2.0 - 0035165599 10.1023 /:1011666612822 Zwingmann C。 巴特沃斯 R。 更新对大脑谷氨酰胺合成的作用及其与特异性hyperammonemic脑能量代谢:进一步研究使用核磁共振光谱学 国际神经化学 2005年 47 1 - 2 19 30. 2 - s2.0 - 20544466584 10.1016 / j.neuint.2005.04.003 程ydF4y2Ba Y。 Swanson r。 星形胶质细胞和脑损伤 脑血流量和新陈代谢杂志》上 2003年 23 2 137年 149年 2 - s2.0 - 0037314008 Norenberg m D。 星形胶质细胞在肝性脑病的作用 神经病理学 1987年 6 1 - 2 13 33 2 - s2.0 - 0023287036 10.1007 / BF02833599 巴特沃斯 r F。 改变glial-neuronal相声:肝性脑病发病机制的基石 国际神经化学 2010年 57 4 383年 388年 2 - s2.0 - 77956231926 10.1016 / j.neuint.2010.03.012 Norenberg m D。 光和电子显微镜研究实验门户系统(氨)脑病。发展和逆转的障碍 实验室调查 1977年 36 6 618年 627年 2 - s2.0 - 0017735996 ·索科洛夫 l 生理功能和能量代谢的关系在中枢神经系统 神经化学杂志 1977年 29日 1 13 26 2 - s2.0 - 0017644156 洛克伍德 a . H。 狂吠 e·w·H。 黄 w·H。 脑氨代谢严重肝病患者和肝性脑病 脑血流量和新陈代谢杂志》上 1991年 11 2 337年 341年 2 - s2.0 - 0025979046 Weissenborn K。 Bokemeyer M。 Ahl B。 Fischer-Wasels D。 Giewekemeyer K。 Van Den霍夫 J。 Kostler H。 伯德 G。 大脑的功能成像在肝硬化患者 大脑代谢疾病 2004年 19 3 - 4 269年 280年 2 - s2.0 - 5444229806 10.1023 / B: MEBR.0000043976.17500.8e Yazgan Y。 Narin Y。 Demirturk l Saracoglu M。 埃尔詹 M。 Akyatan N。 Dalkanat N。 泽尔 a . M。 软脂酸十六酯 M。 区域脑血流量的价值的评价慢性肝病和亚临床肝性脑病 胃肠病学和肝脏病学杂志》上 2003年 18 10 1162年 1167年 2 - s2.0 - 0242656102 10.1046 / j.1440-1746.2003.03141.x Pomier-Layrargues G。 Spahr l 巴特沃斯 r F。 增加肝硬化病人的锰浓度螺旋体 《柳叶刀》 1995年 345年 8951年 735年 2 - s2.0 - 0028927312 Krieger D。 Krieger 年代。 詹森 O。 盖斯 P。 Theilmann l Lichtnecker H。 锰和慢性肝性脑病 《柳叶刀》 1995年 346年 8970年 270年 274年 2 - s2.0 - 0029101204 Layrargues g . P。 萨格达 D。 Spahr l 巴特沃斯 r F。 锰和铜的积累螺旋体的肝硬化患者:作用在肝性脑病的发病机制? 大脑代谢疾病 1995年 10 4 353年 356年 2 - s2.0 - 0029621974 10.1007 / BF02109365 Spahr l 巴特沃斯 r F。 铺满 年代。 中方通过 l Therrien G。 Milette p C。 Lebrun l . H。 扎耶德 J。 勒布朗 一个。 Pomier-Layrargues G。 在肝硬化患者血锰增加:关系pallidal磁共振信号hyperintensity和神经系统症状 肝脏病学 1996年 24 5 1116年 1120年 2 - s2.0 - 16044370086 10.1053 / jhep.1996.v24.pm0008903385 塔特 r·E。 桑福德 s . L。 海斯 a . L。 卡拉 j . P。 范泰尔 d . H。 肝脏损伤与neuropsychologic障碍 国际神经科学杂志》上 1989年 44 1 - 2 75年 82年 2 - s2.0 - 0024317676 塔特 r·E。 Hegedus a . M。 范泰尔 d . H。 非酒精性肝硬化与神经心理功能障碍在缺乏明显的肝性脑病的证据 胃肠病学 1984年 86年 6 1421年 1427年 2 - s2.0 - 0021361078 Dhiman r·K。 乔拉 y K。 最小的肝性脑病 印度胃肠病学杂志》上 2009年 28 1 5 16 2 - s2.0 - 67649600782 10.1007 / s12664 - 009 - 0003 - 6 Kulisevsky J。 Pujol J。 垃圾 C。 迪乌斯 J。 Balanzo J。 Capdevila 一个。 肝硬化患者的MRI pallidal hyperintensity和脑萎缩:两个不同的核磁共振成像模式的临床恶化? 神经学 1993年 43 12 2570年 2573年 2 - s2.0 - 0027749450 鲍威尔 E·E。 潘德 m P。 粉笔 j·B。 帕金 p . J。 强大的 R。 林奇 年代。 克林 P。 Cooksley w·G。 程 W。 鲍威尔 l·W。 改善肝移植后慢性肝脑变性 胃肠病学 1990年 98年 4 1079年 1082年 2 - s2.0 - 0025254034 古普塔 一个。 Dhiman r·K。 Kumari 年代。 Rana 年代。 阿加瓦尔 R。 Duseja 一个。 乔拉 Y。 小肠细菌过度生长的作用和延迟在肝硬化患者胃肠渡越时间最小的肝性脑病 肝脏病学杂志 2010年 53 5 849年 855年 2 - s2.0 - 77957345947 10.1016 / j.jhep.2010.05.017 小君 d . W。 金 k . T。 李 o . Y。 得知崔 j . D。 首歌ydF4y2Ba b K。 金 s . H。 乔 y . J。 公园 y S。 小肠细菌过度生长和边缘之间的联系在肝硬化病人中细菌的DNA 消化道疾病与科学 2010年 55 5 1465年 1471年 2 - s2.0 - 77953638458 10.1007 / s10620 - 009 - 0870 - 9