质子泵抑制剂(ppi)是最广泛使用的药物之一,在临床实践中在过去的三十年。他们一直acid-related障碍的主要治疗和2015年美国十大健康支出( 1, 2]。质子泵抑制剂不可逆地抑制H⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶(atp酶)在胃壁细胞,阻断体内酸性物质的产生、经验性和推荐治疗疑似患者胃食管返流疾病(GERD) [ 3]。奥美拉唑是第一个药物批准于1989年在这个类,其次是五用兰索拉唑其他质子泵抑制剂包括pantoprazole,雷,立体异构的化合物dexlansoprazole和唑( 4]。由于其良好的安全性,在2003年,奥美拉唑是第一个批准PPI公共场外交易(OTC)用于胃灼热的短期(两周)管理。

质子泵抑制剂被认为是安全有效的使用时按标签指示;然而,许多患者把他们不当的迹象在不恰当的剂量和持续时间。病人可能需要他们为其他模糊的胃肠道症状,如腹胀不适,未经批准的频率(每天两次 4, 5]。最近,他们的安全受到了质疑与出版的观察性研究和病例报告表明之间的关联PPI使用和不良事件如腹泻综合症,维生素吸收不良、感染、低镁症、骨折、痴呆和急性肾损伤,慢性肾脏疾病进展,终末期肾病( 6- - - - - - 10]。

PPI具有重要时期使用的目的是防止胃和消化性溃疡疾病由于术后压力和阿司匹林以及胃肠道副作用霉酚酸和使用类固醇。

异常高血清泌乳素水平可能表现为乳溢(从乳房牛奶的自发流动,与生育无关或护理),女性月经紊乱,男性性功能障碍。乳溢还没有一个共同的PPI使用已知的副作用。据我们所知,只有三个以前的报告病例PPI-induced乳溢在文献[ 11- - - - - - 13但在肾移植接受者。其他高泌乳素血症的原因可能包括许多内分泌疾病,一些药物,和慢性肾脏疾病( 14, 15]。

在此,我们报告一例女性肾移植接受者与同种异体移植物功能恶化了突然乳溢,高泌乳素血症在胃食管返流疾病的高剂量奥美拉唑。

我们的病人是一名26岁的女性与历史的终末期肾病继发性系统性红斑狼疮。她收到了她在1994年第一次从活体供肾移植和第二次移植从已故的捐赠在2003年因第一次移植的主要损失。她没有她的移植急性排斥反应的历史。其他重要过去病史包括高血压、偏头痛和盖德。

她在移植了门诊进行紧急访问后她发现连续双边乳白色分泌物从她的乳房乳头前几天她表示符合乳溢。病人的肾脏移植肾功能已经稳定,直到18个月前,这次访问的肾小球滤过率(GFR) 40 - 50 mL / min / 1.7米²(通过CKD-EPI方程)当它逐渐开始下降到不到15毫升/分钟/ 1.73米²。

在演讲中,肾小球滤过率(GFR)她的肾功能进一步恶化11毫升/分钟/ 1.73米²(慢性肾病阶段4 - 5)。她报告说,大约一个星期前,她参观了急诊科由于偏头痛和当时,她用嘴给胃复安所需恶心和舒马曲坦naratriptan代替。她还报道说,三个月前,由于胃食管返流疾病症状恶化,奥美拉唑剂量已经从20毫克,一天两次增加到40毫克,一天两次。其他口服药物包括他克莫司(水平从4到6 ng / mL)和免疫抑制的强的松5毫克,氨氯地平10毫克每天一次,拉贝洛尔100毫克每8小时高血压、洛伐他汀20毫克每日对高胆固醇血症,对焦虑在睡前去甲替林10毫克,吡哆醇50毫克每天一次。除了最近的奥美拉唑剂量的变化,没有其他更改报告的任何药物。

在那个时候,我们认为乳溢胃复安最可能的病原体和停止,因为我们的知识和文献的基础上,没有其他的长期药物与影响泌乳素分泌( 14]。

然而,4周后,症状依然存在。进一步的调查开始寻找其他可能的原因。她多年来一直对去甲替林没有任何问题,这是排除的原因。一个尿妊娠试验阴性。甲状腺功能测试正常,促甲状腺激素的1.69 μ国际单位/毫升(0.55 - -4.78 μ国际单位/毫升)。她没有肝病或酒精滥用的历史。实验室调查显示,她与丙氨酸转氨酶正常肝功能测试20 U / L(正常范围:< 53 U / L), 18 U / L天冬氨酸转氨酶(正常范围:46 U / L),总胆红素0.6 mg / dL(正常范围:< 1.4 mg / dL),总碱性磷酸酶94 U / L(正常范围:38 - 126 U / L),血清白蛋白3.9 g / dL(正常范围:3.4 - -4.9 g / dL,总蛋白6.8 g / dL(正常范围:6.5 - -8.3 g / dL),血小板计数395000,凝血酶原时间12.4(1.1印度卢比)。此外,腹部超音波几个月前没有显示不正常的肝脏。

大脑的磁共振成像(MRI)排除垂体病变或其他病理。然而,空腹血清泌乳素水平升高对妊娠妇女140 ng / mL(正常范围:2.8 - -29.2 ng / mL)。在这一点上,基于一些先前的案例报告( 11- - - - - - 13]暗示可能的质子泵抑制剂和高泌乳素血症之间的联系,我们不再奥美拉唑40毫克每天两次和病人所需的碳酸钙作为胃灼热作为替代治疗。两周后停止奥美拉唑,空腹血清泌乳素水平恢复正常(18.8 ng / mL)伴随着解决乳溢。她仍然heartburn-free约2个月。不幸的是,她的肾移植肾功能进一步恶化,她开始在中间血液透析。由于不断恶化的心痛,这是决定重启奥美拉唑,但这一次,在一个较低的剂量20毫克每天一次。两个月后,她的空腹血清泌乳素水平保持正常9.5 ng / mL,没有乳溢。

我们的病人开发乳溢,她在妊娠妇女有显著禁食催乳素水平升高(140 ng / mL)。空腹血清泌乳素水平异常升高(高泌乳素血症)被定义为至少2小时后空腹血清水平高于29.2 ng / mL醒来没有怀孕的女性和男性高于20 ng / mL。高泌乳素血症可能导致症状,比如乳溢也不规则,月经周期和减少生育妇女和男性勃起功能障碍。高泌乳素血症的病因因素包括生理(即。、怀孕和压力),病理(即。,pituitary disorders, CNS disorders, pituitary tumors, Cushing’s disease, severe hypothyroidism, and renal disease), and pharmacological causes. The latter is common, especially when patients are given neuroleptics, neuroleptic-like drugs, antidepressants, and H2-receptor antagonists [ 16- - - - - - 18]。

在这个病人,广泛的检查来确定任何上述潜在原因包括神经或内分泌因素是负面的。她没有肝脏疾病史或酗酒,和肝功能试验,血小板计数、凝血酶原时间都是正常的,因此不可能有肝硬化。胃复安撤军并不影响血清泌乳素水平。病人没有其他药物导致乳溢(表 1)。她在拉贝洛尔和氨氯地平对高血压,但据我们所知,基于当前文献[ 14),这些不会引起高泌乳素血症。目前使用的抗高血压药物,维拉帕米是唯一一个会导致显著的高泌乳素血症。其他钙通道阻滞剂如dihydropyridines(如氨氯地平)和benzothiazepines(例如,地尔硫卓)对泌乳素分泌(没有行动 19]。其他抗高血压药物与温和的高泌乳素血症等 α甲基多巴、利血平、和卡托普利并不在我们的病人的药物名单 14]。同样,强的松尚未与高催乳素水平和产生乳溢( 14, 20.]。

可以减少她的肾脏功能是唯一原因高催乳素水平和乳溢?她肾小球滤过率(GFR)下降在过去的几年中,低于30毫升/分钟但没有任何高泌乳素血症的症状。因此,不太可能肾小球滤过率(GFR)的进一步下跌至15毫升/分钟的唯一原因是她的乳溢。

重要的是,然而,三个月前乳溢的开始,由于胃肠道抱怨恶化,从40毫克的剂量奥美拉唑剂量是翻了一倍总总一天每天80毫克。这是上面的最大推荐剂量治疗GERD ( 4, 16]。这显著增加剂量,在一个时间点,当肾小球滤过率(GFR)她已经够低的了(25毫升/分钟/ 1.73米²)与移植的进一步发展障碍的肾小球滤过率(GFR)在接下来的三个月11毫升/分钟/ 1.72米²,可能导致突然增加血清泌乳素水平导致乳溢。

PPI-induced乳溢是非常罕见的,只有三个案例报告被出版日期(表 2)。贾巴等人报道了在一个13岁的女孩后乳溢用兰索拉唑和奥美拉唑对短期( 12]。Pipaliya等人报道的一个案例一个32岁的女性发达乳溢一周后开始拉唑40毫克每日( 11]。普列托等人报道的lansoprazole-induced乳溢在21岁男性提出用兰索拉唑后一年开始( 13]。这些报告描述已知的肾病患者和/或逐步改变肾小球滤过率。

的机制PPI-induced乳溢尚不清楚。奥美拉唑的药物动力学研究了不同程度上的老鼠,老鼠,狗和人类。父药物奥美拉唑几乎完全是在肝脏代谢;然而,大约77%的奥美拉唑的代谢产物会在尿液中排出 17]。最常见的代谢产物鉴定包括5-hydroxyomeprazole 5 ′ -O-desmethylomeprazole、奥美拉唑砜和carboxyomeprazole。这些代谢物抑制细胞色素P450 2 c19 (CYP2C19)和细胞色素P450 3 a4 (CYP3A4)可逆和被发现为30 - 63%的肝互动( 18]。设置的肾脏功能障碍,这些代谢物不会从身体排出,将进一步积累更大程度上抑制CYP酶( 21]。

最近的文献表明之间的关联使用PPI和急性肾损伤和慢性肾脏疾病( 22, 23]。肾损伤背后的机制尚不清楚,但作者推测,小管损伤可能是由于损伤继发于肾脏的代谢产物积累消除。

我们假设在我们先进的慢性肾脏疾病和患者肾小球滤过率(GFR)下降,一个已经高剂量奥美拉唑,进一步增加导致更高浓度的积累代谢产物引起抑制CYP 3 a4,也增加她的肾功能进一步恶化和肾小球滤过率(GFR)。通常CYP3A4代谢雌激素抑制时,雌激素水平会增加。雌激素水平越高导致高泌乳素血症和乳溢(图 1)。不良事件的发生率仍然很低。

质子泵抑制剂已被随心所欲地用于胃食管返流保护在过去的几十年,但现在他们的许多副作用逐渐认可。与日益增长的人口患有慢性肾脏疾病的人,终末期肾病,肾移植患者,医师、药剂师和所有卫生专业人员应仔细观察这些药物的广泛使用。