CRIOG 在妇产科病例报告 2090 - 6692 2090 - 6684 Hindawi 10.1155 / 2020/6767351 6767351 病例报告 成功的检测识别 立克次氏体伤寒在怀孕期间使用下一代测序游离 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2803 - 7329 斯塔福德 艾琳。 1 Centeno 费尔南多·H。 2 艾尔Mohajer 碧 3 Parkerson 乔治 3 Woc-Colburn 莱拉 3 4 Burgos-Lee 当归珍妮丝 5 Rac 玛莎 1 邓恩 詹姆斯 6 Muldrew 肯尼斯 6 Porpora 玛丽亚·葛拉齐亚 1 妇产科学系 贝勒大学医学院 休斯顿 TX 美国 bcm.edu 2 贝勒大学医学院和得克萨斯州儿童医院 休斯顿 TX 美国 texaschildrens.org 3 部分的传染病 贝勒大学医学院 休斯顿 TX 美国 bcm.edu 4 国家热带医学学校 贝勒大学医学院 休斯顿 TX 美国 bcm.edu 5 的药店 贝勒大学医学院 休斯顿 TX 美国 bcm.edu 6 病理学和免疫学 贝勒大学医学院 休斯顿 TX 美国 bcm.edu 2020年 26 5 2020年 2020年 10 1 2020年 5 5 2020年 12 5 2020年 26 5 2020年 2020年 版权©2020艾琳斯塔福德et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

蚤传播的(鼠)斑疹伤寒所致 立克次氏体伤寒。孕妇感染可以导致不良结果当诊断和治疗延迟。我们描述如何使用Karius下一代测序(上天)®测试被用于快速诊断鼠伤寒在两个孕妇承认一个大型三级保健中心在休斯顿,德克萨斯州,当所有nondiagnostic初始测试。

 1。背景

鼠伤寒立克次体病由细菌引起的 立克次氏体伤寒( R。 伤寒)或可能 R。 猫属可以由感染跳蚤传播的庇护和老鼠、猫、狗、和其他小型哺乳动物( 1- - - - - - 5]。在美国,德克萨斯州报道的最高数字蚤传播的斑疹伤寒病例每年大多数病例发生在南部沿海地区( 2- - - - - - 5]。在2018年,有738个报告病例在德克萨斯州,代表相比2016年增加了2倍( 1]。临床表现通常包括发烧、头痛、皮疹,恶心,呕吐,和肌痛伴随着异常的血液指标包括贫血(18 - 75%)、血小板减少(19 - 48%),转氨酶水平升高(38 - 90%)和红细胞沉降率升高(59 - 89%) 3- - - - - - 5]。大约14 - 28%的感染者肝肿大或脾肿大的证据,在严重的情况下,肺和心脏损害可能发生( 2- - - - - - 5]。几个案例报告和一系列的鼠伤寒感染孕妇已发表不同不良围产期结果的报告,从轻微的自限性疾病,早产和低出生体重发生率40% ( 6- - - - - - 18]。当前报告将总病例报告发表在怀孕的数量到100年,只有第二个病例报告发表的鼠伤寒感染在怀孕期间的女性生活在美国的西南地区( 6- - - - - - 18]。在怀孕诊断通常是具有挑战性的给定初始血液结果的重叠与其他传染病和关键产科更常见的条件( 3- - - - - - 8]。此外,首次使用间接免疫荧光法测定血清滴度(IFA) IgM测试往往是不确定的,只有50%的病人会有疾病的血清学证据一周后出现感染( 5]。通常,诊断延迟,因为大多数感染者证明血清转化两周后发病;因此,重复测试建议( 3- - - - - - 7, 19]。单效价1:128年被认为是诊断感染( 3- - - - - - 5]。类似于其他出版手稿描述这种感染在怀孕期间,我们报告两例有一个潜在的威胁生命的疾病,支持需要及时诊断和治疗。下一代测序使用游离Karius®测试是用于快速诊断 R。 斑疹伤寒在这两个病人,促使定向疗法根除感染强力霉素。的Karius®测试中,表现在临床实验室改进修正案——(CLIA)许可,美国病理学家——学院(帽)认可的实验室(Karius Inc .红木市,CA),是一个测试,利用新一代测序(上天)检测循环微生物DNA (mcfDNA)血浆游离。血浆从常规画是孤立的,一夜之间在环境温度Karius CLIA /帽实验室。收据Sample-specific控件被添加,自动合成平台执行cfDNA提取和门店图书馆准备( 20.]。捷库多路复用,检查质量,并测序。定制分析管道使用clinical-grade数据库来识别微生物DNA片段中发现等离子体( 20.]。病原体的血浆DNA水平明显高于实时背景阈值列出病人报告,以及微生物的浓度在等离子体报道cfDNA分子每微升(MPM)。在这个平台最大的效度研究,模拟生物是正确识别出的121年125年的模拟的敏感性为97.5%。99%,阳性预测值(PPV)(121 122),符合预期的95%水平的敏感性检测。这些发现与研究发表在《临床验证设置使用适当comparetors [ 20.- - - - - - 23]。

 2。案例展示 2.1。案例1

病人是一个34岁的白人女性在怀孕31周妊娠4/7外部急诊科(ED)投诉的无情的头痛、皮疹、发烧103.1°F。她经历这些症状两天在家里。她报道皮疹仅限于躯干和手臂,nonpruritic主要特点是小红疙瘩。她报道头痛与对乙酰氨基酚是主要额和略微松了一口气。她受雇为一名兽医技术员和离开工作那天,由于她的早期症状。她出院退热剂和指示跟进她的产科医生。24小时后,她代表相同的ED的抱怨持续萎靡,发烧,关节痛。访问,她的实验室结果表明肝酶升高,血小板减少症。非特异性病毒综合征的诊断,病人出院回家。第三天,在最初的艾德表示,病人呈现给产科分类单元和恶化的症状发烧103.4°F。 Results of her blood work at that time revealed elevated liver enzymes, proteinuria, thrombocytopenia, and a significantly decreased white blood count (Table 1)。她转移到重症监护室,万古霉素,阿奇霉素和哌拉西林/ tazobactam发起的广泛的抗菌范围。胎儿超声检查显示一个适当nonanomalous胎儿羊水正常发展。血液和尿液文化以及呼吸道PCR面板为呼吸道合胞病毒,腺病毒,流感a / B,和副流感病毒病毒进行。血清学检测病原体,包括病毒性肝炎、梅毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、eb病毒(EBV)、球孢子菌病、组织胞浆菌病,细小病毒是命令(表 1)。48小时后,所有结果均为阴性,包括IFA血清IgM测试 立克次氏体伤寒。第三次住院,她开始出现呼吸困难和稀释到88 - 91%。胸部电影被命令然后显示双边的透明低肺字段,和紧急计算机断层扫描(CT)展示了类似的发现没有血栓的证据。超声心动图显示正常心脏功能弹射 分数 > 55 % 。即将到来的呼吸衰竭和持续发热的发病率,多学科小组下令Karius®测试。样品收到后24小时,测试报告的检测 立克次氏体伤寒在147 cfDNA MPM没有其他病原体的识别。经过深入的讨论与病人和她的家人就风险和益处,口服强力霉素100毫克每日两次,七天是启动/疾病控制和预防中心建议治疗鼠伤寒和其他所有抗生素都停产了 19]。在24小时内,患者症状改善,她的氧气需求提高,实验室开始正常化。病人需要物理治疗和积极的肺照顾前几天她完成的强力霉素出院。虽然初步的负面,鼠伤寒证实IFA血清IgM和免疫球蛋白浓度测定值> 1:256年,> 1:128年,分别在入院三周。后续研究表明间隙 立克次氏体伤寒使用这些标准的血清学检验平台。她发表了足月男性婴儿安抚新生儿评估没有任何并发症。

患者 立克次氏体 伤寒检测的门店plasma-based mcfDNA怀孕期间。

案例1案例2
参数
年龄(年) 34 29日
怀孕的细节 G3P2, 31日3/7周之久 G1P0 13星期GA 1/7
相关条件
初步怀疑诊断 病毒综合征 病毒综合征,泌尿道感染
发烧 103.1→103.4 F 102.7→102.9 F
脓毒性休克 是的 是的
ICU住院 医院的第三天 医院的第三天
头痛 是的 是的
混乱 没有 没有
皮疹 是的 没有
肌痛、关节痛 是的 没有
不适 是的 是的
呼吸道症状 呼吸困难、缺氧 呼吸困难、咳嗽
消化系统症状 是的 没有
肝肿大、脾肿大 成像不执行 肝肿大
心肌炎 没有 没有
实验室分析
血红蛋白(Ref: 9.6 - -12.4 g / dL) 9 12
白细胞(Ref: 6.00 - -13.32细胞/毫米3) 2.5 11.6
中性粒细胞百分比(Ref: 10.9 -76.0%) 33.1 61.4
%的乐队 43.7 11.8
血小板计数(103/ μL) 10 (Ref: 244 - 5803/ μL) 91年 354年
Na (Ref: 133 - 142毫克当量/ L) 136年 135年
包子(Ref: 2-23 mg / dL) 10 13
Cr (Ref: 0.15 - -0.4 mg / dL) 0.51 0.62
AST (Ref: 20 U / L) 651年 95年
ALT (Ref: 12-45 U / L) 429年 146年
碱性磷酸盐(Ref: 60 - 330 U / L) 79年 62年
乳酸脱氢酶(313 - 618 U / L) 860年 774年
血尿 是的 没有
蛋白尿 是的 没有
腰椎穿刺 不执行 不执行
成像 U / S:正常胎儿CXR: bibasilar混浊 U / S:正常胎儿CXR: bibasilar浸润Abd U / S:肝肿大
Karius®测试结果 立克次氏体伤寒cfDNA MPM (RR 0 MPM)EBV cfDNA MPM (RR 1.38 MPM) 147年 6 ∗ 242年
立克次氏体伤寒间接免疫荧光试验(IFA)血清学IgG、IgM -第三天IgM (< 1: 64)28天IgM阳性1:256免疫球蛋白1:128 -第三天IgM (< 1: 64)第十天IgM阳性1:128免疫球蛋白1:1024
血、咽喉、粪便、尿液Cxs 负 负
快速血浆反应素 负 负
板型肝炎血清学免疫球蛋白和IgM 负 负
人类免疫缺陷病毒1/2 Ag / Ab 4th创与反射 负 负
单纯疱疹病毒PCR直接测定 负 负
巴尔病毒面板IgM抗体和免疫球蛋白EBV VCA 负 Positive-EBV VCA IgM < 10 EBNA VCA免疫球蛋白1:544 免疫球蛋白 > 600年
巨细胞病毒免疫球蛋白和IgM 负 负
细小病毒IgM 负 负
刚地弓形虫免疫球蛋白g和IgM 负 负
球孢子菌属IgM DTP抗原 负 负
QuantiFERON®一样 负 负
组织胞浆菌属免疫扩散的蚂蚁M / H 负 负
布鲁氏菌凝集Ab(总) 负 负
嗜肺性军团菌尿抗原 负 负
伯纳特氏立克次氏体(Q热病)免疫球蛋白 负 负
经验抗生素覆盖 哌拉西林/ tazobactam万古霉素,阿奇霉素 meropenem万古霉素,阿奇霉素
医院一天KT命令 3 2
KT时间诊断 1天从样品收据3天的集合 1天从样品收据2天的集合
KT对治疗的影响 窄,强力霉素 窄,强力霉素
强力霉素启动医院的一天 4 3
结果 完全康复,交付一个足月的男性婴儿 全面复苏,目前32周内

星期=周;RP =快速呼吸面板;CSF =脑脊液;残雪=文化。MPM是指微生物细胞游离DNA分子/微升(特定病原体的)。RR指MPM的参考值范围的特定病原体的97.5% ile Karius®测试结果为特定的病原体在一群609无症状的健康成人。 ∗ 表明检测下Karius®测试商业阈值。

 2.2。案例2

病人是一个29岁的白人女性怀孕13周妊娠1/7提交给门诊抱怨头痛和发烧记录为102.7°F。她否认生病的接触和与她的伴侣和两个最近治疗跳蚤的家庭宠物。为A群链球菌PCR和喉咙文化以及呼吸道PCR面板流感A / B、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒病毒进行,病人要求跟进恶化的症状,当结果据报道负面的。两天后,她呈现给产科分流单位抱怨恶化的症状包括继续主观发烧,头痛,咳嗽。进行验尿,她出院退热剂和呋喃妥英尿路感染。她返回24小时后加重呼吸困难,呼吸急促,发烧102.9°F。实验室检测显示肝酶升高,白细胞增多左移(表 1)。胎儿超声显示适当的胎儿羊水正常增长。胸部x光显示bibasilar浸润,胸部CT显示类似的结果没有血栓的证据。右上象限的扫描显示肝肿大。她开始等广谱抗生素万古霉素,meropenem,阿奇霉素。一个广泛的实验室评价包括重复呼吸面板;血液、尿液和粪便文化;和血清学测试对病毒性肝炎、梅毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EBV,球孢子菌病、组织胞浆菌病, 立克次氏体伤寒最初被执行,结果都是负除了正EBV血清学免疫球蛋白。这些结果符合过去感染给负(VCA) IgM病毒胶囊抗原血清学结果,临床考试,和病人的历史。重症监护室的病人被转移到一个更高层次的护理。持续的症状和发热发病率,她的案件所涉及的多学科小组下令Karius®测试。

样品收到后24小时,测试发现 立克次氏体伤寒在6 cfDNA MPM的原始数据在商业阈值,但可以通过临床咨询。没有读 R。 伤寒在等离子体由Karius®测试684年一群自我报告健康对照组。尽管低水平的 R。 伤寒鼠伤寒的诊断是由提供者团队照顾患者根据临床表现,早期诊断测试的不可靠性 R。 伤寒,高跳蚤的流行病学环境暴露在可能出没的公寓。的Karius®测试检测EBV与血清学的一致结果表明过去的疾病,和未发现其他生物。知情同意,开始每天两次100毫克口服强力霉素治疗鼠伤寒和其他所有抗生素都停产了。在18小时,病人症状改善,24小时后,她的实验室结果开始正常化。病人出院后48小时完成一个为期10天的强力霉素/疾病控制与预防中心的指导意见中,明显改善胸部x光发现和实验室结果。入学后第十天,IFA血清学检查证实诊断 R。 伤寒和病人与串行血清学检查,直到间隙感染之后。她怀孕,否则一直简单,她仍未交付的当时这个报告写。

 3所示。讨论

鼠伤寒是一种常见细菌感染所致 立克次氏体伤寒,这是传统上通过感染跳蚤从人类与啮齿动物(传播感染 3- - - - - - 7]。最近,流行焦点的鼠伤寒在德克萨斯州和加利福尼亚州已报告和在很大程度上解释了人类通过接触感染跳蚤的负鼠和猫作为热源,解释这两种情况下接触感染flea-infested猫和小动物出现( 1- - - - - - 3]。在德克萨斯的鼠伤寒每年增加2018年创纪录的738例报告[ 1]。症状通常是特异性的,经典的三合会发烧,皮疹,头痛现在只有大约30%的病人呈现出时间照顾( 4, 5]。其他体征和症状包括不适、发冷、结膜炎,高达67%的患者的脾肿大。实验室结果表明肝酶升高、血小板减少、白细胞减少,乳酸脱氢酶升高,低白蛋白血症( 4, 5]。明显的重叠存在于这种感染的症状与其他立克次体疾病,病毒感染,甚至是关键的产科并发症,如子痫前期,transaminitis和血小板减少症是常见的 4- - - - - - 18]。大约25%的感染者可能更严重疾病的症状包括呼吸或肾功能衰竭,无菌性脑膜炎和休克,需要积极管理在重症监护室设置( 4, 5]。

不良围产期结果被描述在孕妇感染 立克次氏体伤寒包括增加流产率和新生儿不良结局与长期发热性疾病发病率和;然而,胎儿先天性感染及相关风险仍然存在定义糟糕的( 4- - - - - - 18]。在一个大系列97多个妊娠患者感染 立克次氏体伤寒,可怜的新生儿的结果记录在超过40%的交付和2%的病例与孕产妇死亡( 4- - - - - - 18]。

的诊断标准 立克次氏体伤寒IgM抗体的检测是通过间接免疫荧光试验(IFA);然而,IFA IgM只是积极的一半的感染者在感染(第一周 4, 5, 19]。聚合酶链反应(PCR)技术或细菌隔离从临床标本还可用于实验室诊断;然而,这些测试缺乏临床敏感性和并不适用所有设置( 4- - - - - - 8, 19]。下一代测序技术使用无细胞提供了新颖的方法来快速识别传染性病原体包括立克次体物种( 20.- - - - - - 23]。已经证明了这种技术的实用检测致病性细菌,真菌和病毒在临床样本,常规诊断方法消极时,最终促进靶向治疗和恢复( 20.- - - - - - 23]。在试点研究涉及小儿免疫功能低下的患者外,新一代测序的微生物DNA从人血浆分离游离前检测到75%的血液感染天由于症状的发作( 20.- - - - - - 23]。这种测试方式也发现致病病原体在87%的儿科患者住院治疗社区获得性肺炎相比标准文化和PCR技术,促进抗生素方案的变化在47%的情况下( 20.- - - - - - 23]。

为下一代测序的Karius®平台的探测和识别病原体依赖于微生物细胞游离DNA的检测人血浆中发现。分子检测的敏感性约40每微升允许接近确定性的结果,特别是在疾病的特点是特异性的研究和广泛的鉴别诊断与不确定的初步结果 20.- - - - - - 23]。这个测试平台的另一个优点是速度,结果可用于测试提供程序。当考虑疾病的恶化可能是相关的 立克次氏体伤寒感染在怀孕、快速结果可以方便迅速治疗与适当的抗生素治疗在本例中,所述两个病人最初检测结果为阴性 R。 伤寒特殊技能IFA IgM。虽然Karius®测试-在第二种情况下,观察低6分子每微升 R。 斑疹伤寒cfDNA可能代表早期感染最终被确认与后续血清学的确认。值得注意的是,积极EBV被Karius®然而代表之前测试也证实与血清学的评估疾病。大量的mcfDNA微生物之间不应该比较。基因组大小different-especially王国和MPM之间可能代表不同的病原体负载取决于特定的生物。此外,微分负担,自然历史和预处理或控制每个感染代理可能相当变量。依赖的解释确认血清学的分析和临床判断声音不能被夸大,特别是如果一个以上的病原体检测。虽然目前还没有被FDA批准,Karius Inc .提供的测试这是一个临床实验室改进修正案——(CLIA)许可,美国病理学家——学院(帽)认可的实验室(Karius Inc .红木市,CA)。

随机试验来评估各种抗生素疗法的有效性鼠伤寒患者怀孕是有限的,但临床经验和强有力的证据支持使用强力霉素作为一线抗生素治疗,即使在妊娠患者( 5, 24- - - - - - 26]。阿奇霉素表明体外好处但仍有效多数临床病例,展示了在这两种情况下,病人没有回应阿奇霉素( 24- - - - - - 26]。使用强力霉素与减少发热性疾病的平均长度约2周不到4天,防止感染相关性后遗症和母亲和新生儿疾病的恶化 24- - - - - - 26]。最近的文献回顾与立克次体感染在怀孕妇女中使用强力霉素展示了卓越的疗效和相对安全 24- - - - - - 28]。系统回顾可用的文献显示强力霉素在孕妇使用强力霉素的安全性显著不同于四环素、强力霉素的使用和没有相关性产生畸形的影响( 25, 26]。虽然四环素与较高的神经管缺陷有关,腭裂,和其他主要的先天性异常,没有证据表明任何人类致畸性的文学在怀孕期间使用强力霉素后,包括牙齿变色暴露儿童( 26]。在生物恐怖主义威胁的时间在美国,强力霉素被fda批准用于孕妇暴露于biothreat代理后,包括 炭疽杆菌, 鼠疫杆菌, 土拉杆菌内( 29日]。

这种支持也呼应了美国大学的妇产科实践简报》出版于2009年( 27]。在一个大的回顾性分析超过30000交付在美国,多变量分析没有提供更大的风险的证据与胎儿畸形婴儿接触强力霉素比未曝光的婴儿在怀孕的前4个月(RR: 0.85)或怀孕期间任何时候(RR: 0.84) 25, 26]。2009年,美国食品和药物管理局表示,尽管强力霉素的风险最小,牙齿染色不能忽视相关的风险和需要更多的不良事件数据( 28, 29日]。结果,药物仍然是一个怀孕的风险类别类D,尽管建议强力霉素是一线治疗孕妇与落基山斑疹热 28, 29日]。

新兴数据强力霉素敏感的疾病,如 支原体, 衣原体, 立克次体物种如鼠伤寒和它们相关的发病率在怀孕,是强大的观点重新审视和反思的适应症使用便宜的和广泛使用的抗生素。如果 立克次氏体伤寒怀孕期间感染了,一个健壮的风险受益讨论围绕与强力霉素治疗应该发生,作为一种优越的可替代不存在妊娠患者代谢失调的风险( 5]。这将包括讨论描述周围的致畸性的数据缺乏强力霉素和当前未知的危险在子宫内暴露永久暴露的牙齿染色的后代与鼠伤寒感染在怀孕的风险,这与近40%代谢失调的风险和潜在的不良围产期结果。强力霉素有可能做出重大影响围产期发病率和死亡率在本地和全球。

 4所示。结论

本报告描述的临床课程两个孕妇在怀孕期间感染鼠伤寒在三级医院在休斯顿,德克萨斯州。读的利用率Karius®测试,下一代测序分析,及时准确地诊断导致nondiagnostic当传统的测试平台。类似于之前发布的研究关于治疗的选择 立克次氏体伤寒,强力霉素的使用被证明是非常有效的。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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