CRII 病例报告在免疫学 2090 - 6617 2090 - 6609 Hindawi 10.1155 / 2020/9403123 9403123 病例报告 Posttransplantation再移植治疗淋巴增殖性疾病 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6875 - 1159 Weum阿布拉汗 Ingerid 1 Grønvold Bjørn Christer 1 Inderberg 其他玛莉特• 2 Mensali 娜迪娅 2 马特 乔纳斯 3 4 Gedde-Dahl 托拜厄斯 1 3 Pignata 克劳迪奥。 1 血液学部门 奥斯陆大学医院,Rikshospitalet 奥斯陆 挪威 oslo-universitetssykehus.no 2 细胞治疗学系 肿瘤学系 奥斯陆大学医院 挪威镭医院 奥斯陆 挪威 oslo-universitetssykehus.no 3 临床医学研究所 奥斯陆大学的 奥斯陆 挪威 uio.no 4 玛格丽特公主癌症中心 多伦多大学 多伦多 安大略 加拿大 utoronto.ca 2020年 25 2 2020年 2020年 25 10 2019年 18 01 2020年 25 2 2020年 2020年 版权©2020 Ingerid Weum阿布拉汗等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

eb病毒(EBV)诱导posttransplantation淋巴增殖性疾病(PTLD)同种异体干细胞移植后是一种危及生命的并发症。的主要风险因素是anti-thymocyte球蛋白(ATG)。患者一线治疗失败与利妥昔单抗不良预后。虽然过继转移EBV-specific T细胞可能是一个有效的选择,它不是现成的。在这种情况下报告,为再生障碍性贫血患者移植后发达PTLD使用ATG作为调节的一部分。他没有利妥昔单抗治疗和开发移植失败。我们知道最近干细胞捐赠者有EBV感染移植之前,而病人最有可能是EBV -移植前。我们描述我们的策略来满足患者的迫切需要EBV-specific T细胞,以及新的造血干细胞。相同的捐赠用于第二次移植,使用外周血干细胞。使用的条件是三胺硫磷/白消安/ fludarabin单剂量的环磷酰胺移植后移植物抗宿主病(GVHD)预防。 The EBV DNA levels fell when conditioning was started, and have been undetectable since day +15 and remained so till 18 months after transplantation. The patient is doing well. This case reports successful use of cyclophosphamide after transplantation as GVHD prophylaxis, preserving virus-specific immunity.

 1。介绍

巴尔病毒诱导posttransplantation淋巴增殖性疾病(EBV-PTLD)后同种异体干细胞移植是一种危及生命的疾病( 1]。Anti-thymocyte球蛋白(ATG)是一个公认的危险因素( 1]。ATG正越来越多地用于移植物抗宿主病(GVHD)预防减少慢性GVHD的发生率没有减少总生存期( 2]。当使用移植治疗再生障碍性贫血,ATG是一个标准组件的调节方案 3, 4]。

PTLD的一线治疗是利妥昔单抗( 4]。不应对这种治疗的患者有一个特别贫困的结果,14.6%的1年期总体存活率最近报道( 5]。在这种情况下,收养EBV-specific t细胞疗法是一种有效的选择( 6]。然而,这种治疗不是现成的大多数中心由于监管和质量障碍与体外细胞操纵的治疗目的。

在这种情况下报告,病人发达EBV-induced PTLD移植后获得再生障碍性贫血。病人暂时只对利妥昔单抗治疗和开发了一个二次移植失败。我们描述我们的策略来满足他的需要EBV-specific T细胞以及新的移植。

 2。案例展示

一个29岁的男人接受同种异体干细胞移植对于非常严重的获得性再生障碍性贫血。骨髓干细胞是来自10/10(11/12)匹配的捐献者无关。在移植前检查,抗体检测显示阳性的病人在限制anti-EBV免疫球蛋白抗体。这是怀疑这些抗体已经被动了。捐赠两EBV IgM阳性,免疫球蛋白抗体但EBV - DNA。

降低强度调节方案使用了由氟达拉滨(30毫克/米2)和环磷酰胺(300毫克/米2,两种药物从6到−−3天),兔子ATG(75毫克/米2天4和−−3)和全身照射(2 Gy,天−1)[ 7]。最初,是简单的,移植发生在天+ 18,病人出院+ 23天。

病人再次入院+ 42天由于副流感病毒感染病毒。住院期间,他开发了高档发烧、广义淋巴结病和脾肿大。同时,全血EBV DNA水平增加了100万国际单位/毫升。PTLD活检证实了,但不能确定是否单链不饱和脂肪或是多态。他对待四个剂量的利妥昔单抗(375毫克/米2),导致提示EBV水平和淋巴结病(图的分辨率 1)。

ebv dna /治疗。EBV DNA水平全血和治疗。

几周后,病人开发二次移植失败。未分离供体嵌合> 99% + 28天,16% T细胞(7%)+ 89天。与此同时,PTLD爆发,他重新开发高档发热、淋巴结病,和增加EBV DNA的水平,500000国际单位/毫升。

基于EBV检查在移植之前,它可能是最近的捐赠人EBV感染。相同的第二移植供体选择我们预计捐赠有高水平的EBV-specific T细胞。直接在第二次移植之前,捐赠者EBV IgM阴性和免疫球蛋白是积极的。

空调方案的选择是三胺硫磷(5毫克/公斤−6和−5),白消安(3.2毫克/公斤−输液天4),和氟达拉滨(50毫克/米2天4和−−3)[ 8]。他再移植使用外周血干细胞,9.4×106CD34 +细胞/公斤接受者(第0天)。GVHD预防移植后开始,由一个剂量的环磷酰胺(pt-Cy;50毫克/公斤,天+ 3),霉酚酸酯(1 g每天两次,天+ 5-28),和环孢霉素(目标槽水平100 - 150 µ从天+ 5 g / L)。病人还收到了两个额外剂量的利妥昔单抗在调节以及一剂+ 5天(每375毫克/米2PTLD)治疗。

病人有严重咽及颈部淋巴结病,和+ 1天,他开发了急性呼吸衰竭和插管喘鸣。直肠出血+ 18天,并从结肠活检显示PTLD。

移植+ 14天开始以来一直稳定。EBV DNA水平开始下降后开始的调节方案。EBV DNA是500.000国际单位/毫升(全血)−6天(峰值),56.000天+ 1,-因为移植后一天+ 15(图 1)。淋巴结病也逐渐解决。评价供者嵌合现象进行移植后3个月,> 99%。

在22天+,外周血绘制和分析了流式细胞术检测的EBV-specific T细胞(图 2)。捐赠者和病人都抗原 ∗ 02:01和HLA-B ∗ 07:02积极。人口的CD8 + T细胞来绑定一个抗原被发现 ∗ 02:01 EBV的抗原决定基裂解蛋白BMLF1,而没有认识到HLA-B细胞 ∗ 07:02抗原决定基的蛋白质可以被探测到。此外,外周血单核细胞进行了测试 体外生产的移行(IFN - γ)在回应刺激与EBV肽库(图 3)。有一个非常主导对EBNA2肽反应池。这是唯一重要的反应检测,但是弱对几个肽反应池与其他蛋白质也可以检测到。

收件人证明存在EBV-specific CD8 + T细胞在外周血+ 22天。Peptide-MHC类我dextramer染色的外周血单核细胞进行检测immunodominant CD8 + T细胞特定的抗原决定基的EBV裂解蛋白BMLF1(抗原 ∗ 02:01 / GLCTLVAML和HLA-B ∗ 07:07 / RPQGGSRPEFVKL)。的抗原 ∗ 02:01 / SLYNTVATL dextramer(抗原 ∗ 02:01-restricted HIV gag抗原决定基)是用作控制。T细胞是封闭的CD3 +、CD8 +、CD4−人口细胞和情节展示anti-CD8染色和dextramer染色;抗原 ∗ 02:01 / GLCTLVAML(左面板)抗原 ∗ 02:01 / SLYNTVATLY(中央面板),或HLA-B ∗ 07:02 / RPQGGSRPEFVKL(右面板)。

接收方证明EBV-specific干扰素- γ在PBMCs分泌。收件人PBMCs从天+ 22进行了测试 体外针对一个重叠的15 - m抗议EBV 14肽生成抗原决定有关酶联免疫斑点试验IFN-γEBV蛋白质。抗原 ∗ p < 0.05 ; ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

病人做得很好,现在18个月后移植。嫁接是稳定的,EBV DNA仍为负值,他没有发达的移植物抗宿主病。

 3所示。讨论

PTLD的风险增加(尤其是当使用ATG)和移植排斥移植再生障碍性贫血是众所周知的 9]。额外的风险因素在这个病人是EBV-serological不匹配的捐献者。这种不匹配已知时,供体被认为是最有效的,病人急需移植。

尽管最初有效,他没有一线治疗的PTLD利妥昔单抗的PTLD迅速复发。在这种情况下,预后是惨淡和治疗选择。第三方EBV-specific T细胞被认为是,但这些都不是现成的在我们的中心。更复杂的是,病人也有移植失败,需要一个新的移植。

虽然第一次移植后标准协议,第二次移植设计优化donor-derived EBV-specific免疫反应。而骨髓干细胞是首选的干细胞来源获得再生障碍性贫血,外周血干细胞可以被认为是在移植失败的案例 9]。PBSC移植含有明显高于t细胞数量( 10),选择增加EBV-specific T细胞的数量。高干细胞剂量被选为了同样的理由,为了维持移植。

空调方案也量身定做。为了避免消耗EBV-specific T细胞,ATG是可以避免的。同一性干细胞移植协议使用pt-Cy报告PTLD发生率低,表明EBV-specific捐赠者免疫力是保存 11]。因此,我们选择了一个减少强度同一性移植协议使用pt-Cy作为我们主要的GVHD预防。

pt-Cy提出了选择性耗尽增殖,alloreactive T细胞( 12]。可以认为EBV-specific T细胞必须已经在类似的方式增殖alloreactive T细胞,巴尔病毒抗原是现成的。因此,我们选择给只有一个剂量的pt-Cy,希望减少EBV-specific T细胞耗竭。EBV-specific T细胞确实是在外周血中发现患者移植后22天。单一的安全剂量pt-Cy已被证明的 12]。尽管接受单剂量pt-Cy趋势更大的慢性移植物抗宿主病的风险,没有治疗相关死亡率的差异。进一步,我们病人供体HLA匹配而不是同一性,从而减少GVHD预防的必要性与同一性捐赠者设置。

虽然许多的治疗决策移植物抗宿主病的风险增加,这被认为是可以接受的在临床情况下几乎没有其它选择。CD34 +干细胞刺激加上EBV-specific供者T细胞可能是另一个但不是视为一种选择可用的时间。

罗伯特等人公布的数据表明,抗原记忆T细胞可能生存pt-Cy和扩大在同源抗原的存在 13]。此外,有利的结果使用pt-Cy同一性移植导致的调查在匹配的供者移植无关pt-Cy GVHD预防( 14]。虽然免疫重建尚未广泛研究了临床,这种情况下的临床结果表明其潜在的承诺,需要进一步评估。

 同意

从病人取得书面同意。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

 补充材料

流式细胞仪等有关酶联免疫斑点试验和方法。

 Uhlin M。 Wikell H。 Sundin M。 eb病毒相关的风险因素同种异体造血干细胞移植后移植后淋巴增殖性疾病 Haematologica 2014年 99年 2 346年 352年 10.3324 / haematol.2013.087338 2 - s2.0 - 84896691028 Admiraal R。 Nierkens 年代。 德威特 m·A。 协会anti-thymocyte球蛋白接触与生存无关的结果在成人之间haemopoietic细胞移植:回顾,药效学群分析 《柳叶刀》血液学 2017年 4 4 e183 e191 10.1016 / s2352 - 3026 (17) 30029 - 7 2 - s2.0 - 85015326054 Storb R。 Leisenring W。 Anasetti C。 长期随访的同种异体骨髓移植再生障碍性贫血患者受制于环磷酰胺结合antithymocyte球蛋白 血 1997年 89年 10 3890年 10.1182 / blood.v89.10.3890 卡雷拉斯 E。 杜福尔 C。 Mohty M。 克罗格 N。 EBMT手册 2019年 柏林,德国 施普林格 Garcia-Cadenas 我。 Yanez l Jarque 我。 频率、特征和allo-SCT后PTLD的结果:一项多中心研究从西班牙组的血液和骨髓移植(GETH) 欧洲血液学杂志 2019年 102年 6 465年 471年 10.1111 / ejh.13226 2 - s2.0 - 85064174675 Heslop h·E。 Slobod k . S。 呜咽 m·A。 EBV-specific t细胞注入来预防或治疗的长期预后EBV-related在移植受者淋巴增殖性疾病 血 2010年 115年 5 925年 935年 10.1182 / - 2009 - 08 - 239186血 2 - s2.0 - 77649221824 Bacigalupo 一个。 Socie” G。 Lanino E。 氟达拉滨、环磷酰胺、antithymocyte球蛋白,有或没有低剂量全身照射对替代供体移植,在获得严重的再生障碍性贫血:回顾性研究EBMT-SAA工作组 Haematologica 2010年 95年 6 976年 982年 10.3324 / haematol.2009.018267 2 - s2.0 - 77953184315 Bacigalupo 一个。 Dominietto 一个。 Ghiso 一个。 Unmanipulated同一性骨髓移植和移植后环磷酰胺对血液malignanices骨髓后调节:一个更新 骨髓移植 2015年 50 S2 S37 S39 10.1038 / bmt.2015.93 2 - s2.0 - 84930420202 Bacigalupo 一个。 我如何对待获得的再生障碍性贫血 血 2017年 129年 11 1428年 1436年 10.1182 / - 2016 - 08 - 693481血 2 - s2.0 - 85015781081 阿布拉汗 i W。 Sømme 年代。 Heldal D。 埃格兰 T。 Kvale D。 Tjønnfjord g . E。 同种异体干细胞移植后免疫重建:干细胞源和移植物抗宿主病的影响 Haematologica 2005年 90年 1 86年 93年 Kanakry j . A。 Kasamon y L。 Bolanos-Meade J。 缺乏post-transplantation同种异体血液或骨髓移植后淋巴增殖性疾病使用post-transplantation环磷酰胺作为移植物抗宿主病预防 生物的血液和骨髓移植 2013年 19 10 1514年 1517年 10.1016 / j.bbmt.2013.07.013 2 - s2.0 - 84884180614 Luznik l 奥唐纳 p V。 西蒙斯 h·J。 HLA-haploidentical骨髓移植对血液恶性肿瘤使用是非和高剂量,posttransplantation环磷酰胺 生物的血液和骨髓移植 2008年 14 6 641年 650年 10.1016 / j.bbmt.2008.03.005 2 - s2.0 - 43449091559 罗伯特。 一个。 Castagna l Zanon V。 的角色naive-derived T记忆T细胞后重建同种异体干细胞移植 血 2015年 125年 18 2855年 2864年 10.1182 /血液- 2014 - 11 - 608406 2 - s2.0 - 84928776502 麦柯迪 s R。 Kasamon y L。 Kanakry c·G。 类似的复合端点与post-transplantation环磷酰胺后hla和HLA-haploidentical移植 Haematologica 2017年 102年 2 391年 400年 10.3324 / haematol.2016.144139 2 - s2.0 - 85011599917