CDTP 心血管疾病的治疗 1755 - 5922 1755 - 5914 Hindawi 10.1155 / 2020/2016259 2016259 研究文章 长非编码RNA SOX2-OT加重低氧诱导心肌细胞损伤通过调节miR-27a-3p / TGF βR1轴 杨 光 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0761 - 836 x 林 春生 2 余 邯钢 1 心内科 陕西省人民医院 西安710068年 陕西 中国 spph-sx.com 2 医疗服务部门 天津联合医疗中心 天津300121 中国 2020年 23 5 2020年 2020年 09年 12 2019年 25 02 2020年 23 5 2020年 2020年 版权©2020阳和林春生。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。心肌梗死(MI)是一个严重的心血管疾病是由于急性,持续缺氧或缺血状态。此外,MI通常导致心力衰竭,甚至猝死。众多的研究提出,长非编码rna (lncRNAs)经常参与心脏疾病的监管。SOX2-OT在MI的具体功能和分子机制仍不清楚。 这项研究的目的。当前研究的目的是探索SOX2-OT在心肌梗死的作用。 方法。生物信息学分析(戴安娜工具和Targetscan)和广泛的实验(CCK-8、流式细胞术、RT-qPCR,荧光素酶的记者,撕裂,caspase-3活动,trans-well,和免疫印迹分析)采用调查SOX2-OT的功能和机制。 结果。我们发现缺氧治疗细胞生存能力下降,但增加细胞凋亡。此外,lncRNA SOX2-OT表达式在缺氧hcm调节。以后,我们证实SOX2-OT负调节miR-27a-3p水平可以通过与miR-27a-3p直接绑定,miR-27a-3p也可以负调节SOX2-OT水平。此外,击倒SOX2-OT促进细胞增殖,迁移和入侵,但有限的细胞凋亡。然而,这些影响被anti-miR-27a-5p逆转。此外,我们证实miR-27a-3p绑定和3′UTR TGFBR1 SOX2-OT TGF监管 βR1 hcm和miR-27a-3p合作的水平。最终,营救化验验证SOX2-OT沉默的影响或miR-27a-3p超表达在心肌细胞损伤的细胞过程中和了TGFBR1超表达。 结论。长非编码RNA SOX2-OT加剧了低氧诱导的心肌细胞损伤通过调节miR-27a-3p / TGF βR1轴,心力衰竭的治疗提供了新的见解。

 1。介绍

心肌梗死(MI)指的是造成的心肌坏死严重持续缺氧或缺血心肌梗塞和中断血流量( 1, 2]。MI带来了很多损害心肌和已经成为全球疾病发病率和死亡率的主要原因( 3, 4]。几个风险因素,如过度劳动,不规则的饮食、抽烟,喝酒被报道与MI的起始和进展密切相关 5, 6]。尽管MI患者的总死亡率明显降低冠状动脉再灌注,额外的再灌注损伤心肌细胞功能障碍和死亡等经常报道( 7, 8]。因此,更好地了解和进一步勘探迫切需要MI的分子机制。

长非编码rna (lncRNAs)属于一个类别记录不少于200个核苷酸长度和无蛋白质编码能力 9, 10]。LncRNAs被证明参与监管的几个生物过程如细胞增殖、凋亡、迁移和入侵的各种疾病或肿瘤( 11, 12]。长非编码RNA据报道,热空气加速扩散,迁移和入侵头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞骗取微RNA - 206和针对STC2 [ 13]。此外,长非编码RNA ZFAS1促进软骨细胞增殖,迁移和细胞凋亡在骨关节炎( 14]。在心肌梗死,沉默lncRNA XIST抑制心肌细胞凋亡心肌梗死大鼠模型中通过调节mir - 449 ( 15]。最近,lncRNA SOX2重叠记录(SOX2-OT)提出了促进一系列肿瘤进展如食管鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、胆管癌( 16- - - - - - 18]。虽然SOX2-OT被确认是调节在缺血性心力衰竭( 19),的具体功能和监管机制SOX2-OT仍然是难以捉摸的。

小分子核糖核酸(microrna)是另一个小组对22个核苷酸的非编码rna的长度( 20.]。microrna是显示绑定到3′翻译区(3′utr)目标基因的调节水平,从而调节细胞增殖,分化和细胞凋亡 21]。提出了许多microrna与MI的发展。作为例子,mir - 208, mir - 494, mir - 499, mir - 1303在心肌梗死的早期诊断中扮演关键角色 22]。mir - 130加重心肌损伤引起的急性心肌梗塞通过针对PPAR - γ( 23]。miR-27a-3p的差别最近,对这些基因的抑制炎症反应和海马神经元的凋亡,细胞通过增加癫痫增殖蛋白激酶4 (MAP2K4) [ 24]。此外,miR-27a-3p hsa_circ_0026480和互动hsa_circ_0046159调节慢性血栓栓塞肺动脉高压( 25]。然而,在MI miR-27a-3p的生物作用还不清楚。

总之,本项目旨在探索SOX2-OT在MI的功能和机制。我们发现SOX2-OT加剧了诱导心肌细胞损伤是促进增殖、迁移和入侵,但通过miR-27a-3p / TGF抑制细胞凋亡 βR1轴,这可能为心肌梗死的治疗提供一种新颖的和可能的策略。

 2。材料和方法 2.1。细胞和细胞治疗

人类心肌细胞主要细胞(HCM)获得Cellprogen(美国托兰斯)和人类心肌细胞原代细胞培养文化传媒(Cellprogen)在一个潮湿的孵化器37°C公司为5%2。hcm O在孵化器孵化为1%2,5%的公司2,94% N2对不同时期(12、24、48小时)引起组织缺氧。

 2.2。细胞转染

细胞转染,miR-27a-3p模仿(miR-27a-3p)和抑制剂(anti-miR-27a-3p)被用来过表达和击倒miR-27a-3p与负控制(miR-NC)。短发卡RNA(成分)针对SOX2-OT (sh-SOX2-OT)和控制(NC)被用来抑制SOX2-OT水平。SOX2-OT全长或TGFBR1 subcloned进pcDNA3.1向量SOX2-OT过表达或TGFBR1空pcDNA3.1作为控制。所有这些向量都从转染到细胞购买使用Lipofectamine 2000(美国英杰公司)生产的协议。

 2.3。实时逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)

hcm的总RNA的提取进行了使用试剂盒试剂(美国热费希尔)制造商的指示。然后,上标®三世第一链合成系统(热费希尔)RNA用于逆转录。实时PCR是由QuantiTect SYBR绿色PCR试剂盒(美国日耳曼敦试剂盒)QuantStudio 3实时PCR系统(热费希尔)。引物将根据要求提供。GAPDH担任内部控制lncRNA和信使rna。microrna U6担任内部控制。分析了相对RNA水平使用2−ΔΔCt方法。

 2.4。荧光素酶报告实验

大约5×104hcm和miR-27a-3p cotransfected模仿,anti-miR-27a-3p或miR-NC野生型和突变体SOX2-OT(或3′UTR TGFBR1) pGLO质粒使用Lipofectamine 2000(表达载体)。所有的质粒都来自Genepharma(上海,中国)。荧光素酶活性检测到Dual-Luciferase记者分析系统(美国Promega)转染后48小时。

 2.5。RNA免疫沉淀反应(RIP)测定

麦格纳RNA免疫沉淀反应(RIP)工具包(美国Billerica微孔)是采用试验。磁珠包含Ago2或免疫球蛋白(负控制)抗体被添加进HCM细胞溶解产物保存在缓冲区之前。的相对水平SOX2-OT和RT-qPCR miR-27a-3p进行检测分析。作为控制输入。

 2.6。细胞生存能力

细胞计数Kit-8 (CCK-8;中国南京凯基生物)是用来测试细胞的可行性。简而言之,5×103hcm缺氧诱导的不同时期(0,12、24、48)被播种到每个在96孔板。hcm孵化了10 μL CCK8解决方案。与450纳米波长的吸光度测量标(168 - 1000型号680,Bio-Rad)。

 2.7。流式细胞仪细胞凋亡测定

细胞凋亡进行了分析通过双重染色膜联蛋白V-FITC /染色工具包(ThermoFisher)。根据制造商的指示,膜联蛋白V-FITC和π被添加为染色细胞悬液,FACSCalibur流式细胞分析仪在CellQuest 3.0.1软件(美国BD生物科学)是用于分析hcm。细胞凋亡比例既hcm进行检测分析。

 2.8。Caspase-3活动分析

caspase-3分析工具包(比色)(美国剑桥Abcam)应用于测量caspase-3活动符合制造商的协议。总之,转染hcm在裂解缓冲细胞溶解,然后加入96孔板培养48小时后。随后,caspase-3催化底物DEVD-pNA 2×反应缓冲区,和德勤与hcm cocultivated每个在37°C 2 h。最后,OD值的测量在405海里进行微型板块读者。

 2.9。免疫印迹

因心脏组织和细胞总蛋白提取利用里帕裂解缓冲(美国圣克鲁斯生物技术)。蛋白质是由sds - page分离,然后转移到PVDF膜(微孔,MA)。随后,Tris-buffered盐水0.01%渐变20(圣克鲁斯生物技术)与5%脱脂牛奶是用来阻止膜在室温下一个小时。接下来,主要抗体包括anti-TGFBR1 (ab31013 Abcam)和anti-GAPDH (ab181602 Abcam)培养与膜在一夜之间在4°C。种植后的二次抗体1 h,墨迹图被显示为一个清晰™西方ECL印迹基质(Bio-Rad)制造商的指令,和蛋白质水平量化利用ImageJ软件。GAPDH是内部控制。

 2.10。Trans-Well化验

trans-well化验操作在24-well trans-well钱伯斯(8 μm;康宁公司、上海、中国)。上部腔体(或没有)1毫克/毫升基底膜基质被用来检测细胞入侵(或迁移)。000 hcm中被播种到上部腔体,同时媒介补充添加了10%的边后卫室底部。24小时后,迁移或入侵hcm被固定在75%甲醇和0.1%结晶紫染色。迁移和入侵细胞的数量在每个字段是在光学显微镜下计算。

 2.11。统计分析

所有数据都显示为±SD方法。使用SPSS统计分析进展(美国芝加哥,IL)和GraphPad棱镜5软件(CA)圣地亚哥。实验操作了三遍。2个或更多的团体之间的方差的意义是通过学生的评价的 t以及和方差分析。 P < 0.05 被认为是统计学意义。

 3所示。结果 3.1。SOX2-OT在HCM调节细胞缺氧引起的

之前的研究已经确定了几个调节lncRNAs包括SOX2-OT缺血性心力衰竭组织。另外,数据从GSE66360 ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov)描述,SOX2-OT也是调节在缺血性心肌病或心肌梗死患者的外周血与健康的外周血(图 1(a))。进一步探索SOX2-OT的功能,hcm缺氧处理不同的时间构建心肌损伤细胞模型。如数据所示 1(b)和 1(c),治疗后24或48小时内缺氧,hcm生存能力下降,但hcm的细胞凋亡率增加。根据RT-qPCR的结果,SOX-OT显示最重要的其中upregulation lncRNAs与对照组相比(图 1(d))。总之,SOX2-OT在HCM调节细胞缺氧引起的。

由缺氧SOX2-OT hcm中调节治疗。GSE66360 (a)数据显示的upregulation SOX2-OT病人的血液中。(b) CCK-8试验是用来测量细胞的可行性。 # P < 0.01 与控制。(c)流式细胞术是利用评估细胞凋亡。 # P < 0.01 与控制。(d)检测执行RT-qPCR lncRNAs (SOX2-OT、RNY5 HOX11-AS, PCGEM1, SRA1, BCYRN1, CDKN2B-AS, RMST,段H19,和RMRP)水平。 # P < 0.01 与控制。

 3.2。SOX2-OT直接与HCM miR-27a-3p协同作用的细胞

SOX2-OT被广泛报道,在机制作为龙头、调节下游靶基因的水平。因此,我们预期在hcm SOX2-OT也以这种方式运作。戴安娜工具( http://carolina.imis.athena-innovation.gr/diana_tools)采用预测miR-27a-3p SOX2-OT上的结合位点(图 2(一个))。RT-qPCR验证的结果的表达miR-27a-3p被miR-27a-3p模仿戏剧性的过表达,撞倒了anti-miR-27a-3p hcm,分别(图 2 (b))。荧光素酶报告实验使用4突变SOX2-OT建议pGLO-SOX2-OT-WT的荧光素酶活性,分别降低miR-27a-3p模仿但anti-miR-27a-3p提出的,而没有注意到这样的改变在pGLO-SOX2-OT-MUT(图 2 (c))。同样,SOX2-OT水平也降低了miR-27a-3p超表达但高架miR-27a-3p击倒(图 2 (d))。以后,SOX2-OT增加(或减少)使转染pcDNA3.1 / SOX2-OT(或anti-SOX2-OT)为hcm(图 2 (e))。RT-qPCR分析透露,miR-27a-3p表达下调了SOX2-OT超表达但调节SOX2-OT缺陷(图 2 (f))。最后,把试验表明SOX2-OT和miR-27a-3p都丰富anti-Ago2组而不是anti-IgG组(图 2 (f))。总之,SOX2-OT直接与HCM miR-27a-3p协同作用的细胞。

在缺氧hcm SOX2-OT直接与miR-27a-3p交互。(一)结合位点的miR-27a-3p SOX2-OT被戴安娜预测工具。(b, e)的过度和可拆卸的疗效miR-27a-3p或SOX2-OT RT-qPCR进行。 # P < 0.01 与miR-NC。(c)之间的绑定能力SOX2-OT miR-27a-3p是评估通过使用4突变SOX2-OT测定荧光素酶的记者。 # P < 0.01 与miR-NC。(d, f) RT-qPCR验证SOX2-OT和miR-27a-3p负面相互调节。 # P < 0.01 与miR-NC或数控。采用(g)撕裂试验证实SOX2-OT和miR-27a-3p之间的组合。 # P < 0.01 与免疫球蛋白。(h)的miR-27a-3p HCM细胞被RT-qPCR测量。 # P < 0.01 与控制。

 3.3。SOX2-OT配合miR-27a-3p HCM细胞调节细胞过程

探索SOX2-OT的特定功能和miR-27a-3p hcm的细胞过程,进行了广泛的实验。首先,细胞生存能力提高了SOX2-OT抑制和SOX2-OT沉默的促进效果被抵消的击倒miR-27a-3p(图 3(a))。相反,损耗的miR-27a-3p中和SOX2-OT衰减对细胞凋亡的抑制效果和caspase-3活动(数据 3(b)和 3(d))。最后,trans-well试验表明sh-SOX2-OT-mediated海拔迁移和入侵细胞逆转了cotransfection sh-SOX2-OT和anti-miR-27a-3p(数字 3(e) - 3(h))。综上所述,SOX2-OT配合miR-27a-3p HCM细胞调节细胞过程。

与miR-27a-3p SOX2-OT配合调节细胞缺氧hcm的过程。(a e)增殖、凋亡、caspase-3活动迁移和入侵hcm取决于CCK-8,流式细胞术,caspase-3活动,并分别trans-well化验。 # P < 0.01 与NC和 Φ P < 0.01 与sh-SOX2-OT。

 3.4。SOX2-OT监管TGFβ<斜体> < /斜体> R1 HCM的与miR-27a-3p合作水平

TGFBR1报道调节心血管疾病。生物信息学分析(Targetscan; http://www.targetscan.org)是用来预测之间的绑定序列miR-27a-3p TGFBR1 3′UTR(图 4(一))。然后,荧光素酶的记者的荧光素酶活性试验表明,pGLO-TGFBR1-3′UTR-WT减少了miR-27a-3p模仿但加强miR-27a-3p缺陷(图 4 (b))。RT-qPCR化验划定的TGFBR1 mRNA水平被转染表达下调miR-27a-3p模仿但调节的转染anti-miR-27a-3p(图 4 (c))。以后,我们参加了验证TGFBR1受SOX2-OT / miR-27a-3p轴。根据荧光素酶记者分析,SOX2-OT有限的荧光素酶活性的抑制野生型pGLO-TGFBR1-3′UTR,而荧光素酶活性的改变,抵消了cotransfection sh-SOX2-OT和anti-miR-27a-3p(图 4 (d))。同样,TGFBR1 mRNA和蛋白水平的降低SOX2-OT抑制的击倒,然后恢复miR-27a-3p(数字 4 (e)- - - - - - 4 (g))。综上所述,SOX2-OT TGF监管 βR1 HCM的与miR-27a-3p合作水平。

SOX2-OT调节TGF βR1缺氧hcm和miR-27a-3p合作的水平。(a)之间的绑定序列miR-27a-3p和TGFBR1被Targetscan假设。(b, d)野生型的荧光素酶活性或突变pGLO-TGFBR1-3′UTR hcm被荧光素酶报告实验测量。 # P < 0.01 与miR-NC或数控。 Φ P < 0.01 与sh-SOX2-OT。(c, e)的mRNA水平TGFBR1被RT-qPCR分析监控。 # P < 0.01 与miR-NC或数控。 Φ P < 0.01 与sh-SOX2-OT。(f, g) TGFBR1蛋白质水平的检测进行了免疫印迹分析。 # P < 0.01 与模拟/ NC和 Φ P < 0.01 与双KD。

 3.5。MiR-27a-3p抑制心力衰竭发展调制TGFβ<斜体> < /斜体> R1 HCM的细胞

救援进行了化验证实miR-27a-3p / TGF βR1轴HCM细胞。起初,TGFBR1过度抑制细胞生存能力和改变miR-27a-3p模仿的奖励的影响细胞的生存能力(图 5(a))。相反,TGFBR1过度迟钝miR-27a-3p模仿对细胞凋亡的抑制的功能(数据 5(b)和 5(c))。miR-27a-3p模仿诱导扩增的迁移和入侵细胞被异位TFGBR1压抑,也减少了迁移和入侵细胞的数量与模拟/ pcDNA3.1集团(数字 5(d) - 5(g))。总之,miR-27a-3p抑制调制TGF心力衰竭发展 βR1 HCM的细胞。

调制TGF MiR-27a-3p抑制心力衰竭发展 βR1 HCM的细胞。(g) CCK-8,流式细胞术,caspase-3活动,和trans-well化验分别实现评估增殖,凋亡,移民,和入侵hcm miR-NC / pcDNA3.1 miR-27a-3p / pcDNA3.1, miR-27a-3p / TGF βR1组。 # P < 0.01 与miR-NC / pcDNA3.1和 Φ P < 0.01 与miR-27a-3p / pcDNA3.1。

 3.6。SOX2-OT促进HCM细胞损伤通过TGFβ<斜体> < /斜体> R1

探索之间的关系SOX2-OT TGFBR1, HCM细胞转染不同向量被用于以下分析。根据图 6(一)、TGFBR1过度补偿中的动力SOX2-OT抑制对细胞活力的影响。相反,sh-SOX2-OT-mediated细胞凋亡率的下降是由TGFBR1中和过度(数字 6(b)和 6(c))。顶部的抑制细胞迁移和入侵造成SOX2-OT抑制也废除了TGFBR1过度(数字 6(d) - 6(g))。所有的实验结果表明,通过调节TGF SOX2-OT促进心脏衰竭 βR1 HCM的细胞。

通过TGF SOX2-OT促进HCM细胞损伤 βR1。(g)增殖、凋亡、迁移和入侵hcm转染与NC / pcDNA3.1 sh-SOX2-OT / TGF βR1,或sh-SOX2-OT / pcDNA3.1被CCK-8评估,流式细胞术,caspase-3活动,trans-well化验。 # P < 0.01 与miR-NC / pcDNA3.1和ФP < 0.01 vs sh-SOX2-OT / pcDNA3.1。

 4所示。讨论

近年来,心肌梗死的发生在中国增加( 26]。每年约有500000人被诊断出患有心肌梗死至少和大约有200万人患有心肌梗死 27]。MI的典型症状是低血压、休克、心律失常和心力衰竭( 28]。MI的预后密切相关的大小梗死大小和并发症( 29日]。因此,找出更多的预后分子标记是必要的。

尽管lncRNAs缺乏编码蛋白质的能力,大量的研究报道,lncRNAs应该调节不同疾病的发展通过修改核酸或蛋白质,骗取小分子核糖核酸,激活或灭活信号分子( 30.]。更重要的是,新兴的报告提出了一个竞争内源性RNA(龙头)模式,lncRNA竞争性结合microrna释放mRNA ( 31日, 32]。例如,lncRNA Malat1导致berberine-mediated抑制HMGB1促进卒中后炎症的骗取mir - 181 - c - 5 - p ( 33]。长非编码RNA GAS5被骗取证明限制细胞增生和纤维化mir - 221和调节SIRT1水平在糖尿病肾病 34]。最近,一些lncRNAs包括SOX2-OT被报道在MI(调节 19, 35]。一致的,在我们的研究中,缺氧引起的hcm SOX2-OT提出更高水平相对于对照组。从今以后,我们确认与miR-27a-3p SOX2-OT绑定,SOX2-OT负面hcm miR-27a-3p监管水平,反之亦然。在函数中,SOX2-OT击倒对细胞过程的影响(增殖、凋亡、迁移和入侵)被转染的anti-miR-27a-3p逆转。

转化生长因子β受体1 (TGFBR1), TGF的关键分子 β/ smad信号通路( 36),已被广泛报道调节细胞过程在疾病 37]。例如,miR-22监管的增殖和分化C2C12成肌细胞通过瞄准TGFBR1 [ 38]。微rna - 98阻碍胶原蛋白生产和TGF - β1-induced分化的心脏成纤维细胞通过调节TGFBR1 [ 39]。在我们的研究中,TGFBR1被miR-27a-3p直接目标。信使rna和蛋白质水平的TGFBR1受SOX2-OT / miR-27a-3p轴。之前的研究声称TGFBR1加重心肌细胞损伤引起的缺氧通过抑制NF-κB通路( 40]。同样,在我们探索,TGFBR1促进增殖,迁移,侵略,并阻碍了细胞凋亡的hcm加剧MI。最重要的是,救援化验表明,TGFBR1放大补偿的影响miR-27a-3p模仿或sh-SOX2-OT在细胞增殖、凋亡、迁移和入侵。

总之,我们证实SOX2-OT加重低氧诱导心肌细胞损伤通过调节miR-27a-3p / TGF β首次R1轴,这意味着一个潜在的诊断或治疗目标MI患者。然而,这只是SOX2-OT在MI的初步调查,和其他机制在未来仍有待探讨。

 数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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