恰当的 聚合物技术的进步 1098 - 2329 0730 - 6679 Hindawi 10.1155 / 2020/1308081 1308081 研究文章 茶多糖(TPS)减少星形胶质细胞凋亡诱导Oxygen-Glucose剥夺/复氧通过调节mir - 375 / SRXN1轴 江 应 1 太阳 红煤 2 应ydF4y2Ba Zhiqi 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9113 - 1449 杨ydF4y2Ba 小君 3 李 Mingqiang 1 临床实验室的部门 天津第一中心医院 天津300192 中国 tj-fch.com 2 门诊部门 天津第一中心医院 天津300192 中国 tj-fch.com 3 病理学系 天津第一中心医院 天津300192 中国 tj-fch.com 2020年 2 4 2020年 2020年 03 02 2020年 10 03 2020年 16 03 2020年 2 4 2020年 2020年 版权©2020年应江等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。探讨茶多糖的影响(TPS)由mir - 375 / SRXN1轴与脑缺血再灌注损伤小鼠和星形胶质细胞的增殖和凋亡(AS)与oxygen-glucose剥夺/复氧(OGD / R)。 方法。小鼠模型的大脑中动脉阻塞(MCAO)和OGD / R-induced损伤模型建立;脑梗阻成交量衡量TTC染色;干/湿重比是用于测量脑含水量;过氧化氢(H2O2通过H脑组织)含量测定2O2试验设备;细胞生存和凋亡率被MTT测定和流式细胞术,检测分别;mir - 375的表达水平OGD / r使用qPCR检测;dual-luciferase记者分析被用来验证针对mir - 375和SRXN1之间的关系;bcl - 2 mRNA水平mir - 375、SRXN1,伯灵顿,和caspase-3 qPCR测量;SRXN1的蛋白质含量,bcl - 2,伯灵顿,caspase-3被西方墨点法测量。 结果。脑梗阻,大脑的体积含水量和H2O2内容在老鼠和TPS浓度的增加逐渐下降。TPS体外治疗可以有效地改善OGD / r的可行性,减少凋亡率;超表达mir - 375抑制的可行性,但增加凋亡率;TPS治疗导致减少mir - 375的表达在OGD / r;mir - 375 SRXN1作为目标;mir - 375表达的抑制作用显著调节SRXN1水平;TPS治疗同时过度SRXN1显著增加OGD / r的活动和减少细胞凋亡;然而,TPS SRXN1同时过度治疗和mir - 375导致细胞生存能力的差异不显著,细胞凋亡率与对照组相比。 结论。TPS减少星形胶质细胞损伤引起的脑缺血再灌注小鼠通过调节mir - 375 / SRXN1分子轴。

 中国国家自然科学基金 NSFC81300346 1。介绍

缺血性中风,脑血流量中断的主要原因,也是全球死亡和残疾的一个重要因素 1]。恢复血液供应到大脑缺血性中风后可能导致再灌注损伤( 2]。再灌注刺激生产过剩的活性氧(ROS),如过氧化氢(H2O2),导致细胞增殖,增长被捕,引起细胞凋亡和坏死( 3]。星形胶质细胞()的一个主要类型的神经胶质细胞在中枢神经系统(CNS),有各种各样的功能,调节血脑屏障通透性,神经胶质疤痕形成和突触活动( 4]。有越来越多的证据表明,缺血再灌注后神经细胞的凋亡和死亡的主要原因加剧了脑损伤( 5]。因此,它是非常紧急开发脑缺血再灌注的新治疗策略。Sulfiredoxin-1 (SRXN1)是一种内源性抗氧化蛋白( 6]在神经保护起着重要的作用 7]。SRXN1可以抵抗细胞氧化应激ROS生产( 8, 9]。周et al。 10]报道SRXN1施加的抗氧化功能在保护大鼠大脑皮层的细胞凋亡,确认SRXN1是一个潜在的目标基因治疗脑缺血再灌注损伤。

茶多糖(TPS)从树叶中提取的杂多糖,鲜花,和茶叶树的种子皮 11),主要由阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、半乳糖,galactoglucan,果胶,蛋白质。在过去的几十年里,已经取得了显著的进展在TPS的化学和生物活性的研究和其他相关茶产品。TPS有许多健康益处。它有抗氧化、抗衰老的抗肿瘤效果,以及卒中后能够减少脑缺血再灌注损伤( 12],改善糖尿病[ 13),增强身体免疫力 14),并减少肝毒性( 15]。然而,它的作用在大多数疾病的分子机制尚不清楚。

小分子核糖核酸(microrna)指的是一种新发现的一类内源性非编码rna,所参与转录后的基因调控在3绑定到目标站点 ′ utr目标mRNA和导致信使rna降解或翻译抑制( 16]。在动物研究中,研究者分析了脑缺血再灌注后microrna的概要文件,发现mir - 375高表达检测缺血再灌注12 h,而其他的表达上调基因72 h后逐渐达到顶峰。因此,mir - 375预计将诊断和脑缺血再灌注治疗的目标 17]。据报道,microrna是由外部因素刺激改变他们的表达式,从而明确调控目标基因的表达。有一些报道,多糖体外起到抗炎和抗氧化作用通过调节microrna的表达( 18, 19]。然而,没有报告集中在多糖的作用在调节通过microrna的活动,减轻脑缺血再灌注损伤。

因此,在这项研究中,我们调查了TPS的保护作用在缺血再灌注损伤后通过建立MACO)小鼠模型和一个OGD / R损伤模型,试图提供新见解TPS的作用在减少氧化压力造成细胞凋亡。我们的研究结果表明,TPS可以减轻脑缺血再灌注引起的脑损伤和减少星形胶质细胞凋亡调节mir - 375 / SRXN1轴,这提供了一种新的潜在理论依据多糖在治疗脑缺血再灌注损伤的影响。

 2。材料和方法 2.1。材料 2.1.1。动物源

54个雄性ICR小鼠,重达25 - 30 g,买来凯生物科技(上海)有限公司,有限公司老鼠住在12 h光/ 12 h黑暗周期在恒温的房间里,每天的饲料和水定期提供。

 2.1.2。细胞的起源和文化

星形胶质细胞(是)从上海购买玉博生物科技有限公司有限公司(货号:HUM-YB-n012)。作为被附着在完全培养基培养(DMEM /的边后卫)含12%牛血清在37°C和5%的公司2。对数生长期的细胞被培养为后续实验。

 2.1.3。主要试剂

TPS 99%的活性成分(鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、半乳糖,galactoglucan,果胶,蛋白质)是购自南京Tongying生物技术有限公司,胎牛血清,完成培养基,LipofectamineTM 2000试剂被从英杰公司购买。试剂盒和RNA提取试剂盒购自北京天健生物科技有限公司有限公司SYBR预混料交货TaqTM II装备,PrimescripTM RT试剂盒,microrna PrimescripTM RT试剂盒购自豆类。引物合成的Sangon生物技术(上海,中国)。H2O2内容包购买从北京Solarbio科技有限公司有限公司双荧光素酶报告基因kit购买从北京拜尔Laibo有限公司有限公司的蛋白质提取工具包是购自南京凯基生物生物技术有限公司有限公司的膜联蛋白V-PE / 7-AAD凋亡工具包是购自上海昱博生物技术有限公司有限公司

 2.2。方法 2.2.1。MCAO大鼠建模和TPS的治疗

老鼠的头肉与水合氯醛麻醉是打开,头骨的筋膜表面被清理过,和探测器的激光多普勒流量计在头骨固定在一个特定的位置。中间的懒散的皮肤被切断与组织分离。右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉被暴露与6 - 0丝缝合和结扎。颈外动脉是分开使用microelectric凝结器,在这附近的一个小切口是颈总动脉分叉。灯丝的切口插入,与颈外动脉与另一个丝绸缝合。结扎颈内动脉是放松,慢慢沿着丝被插入到颅内空间近似9毫米的深度。60分钟后,灯丝退出,切口在颈外动脉结扎。颈总动脉的结扎是放松,和皮肤缝合。老鼠完全清醒然后回到笼子里。老鼠在虚假的操作组进行相同操作组除了灯丝的使用。 Mice in TPS treated groups were given intraperitoneal injection of TPS (0, 50, 100, 150, and 200 mg kg1)每12 h 72 h后再灌注损伤。虚假的和模型组收到每注入同等体积的生理盐水。

 2.2.2。检测小鼠的脑梗死体积

老鼠的头,72 h脑缺血和再灌注后,从身体中取出,冻结在−20°C为30分钟。大脑组织连续切片在2.0毫米被置于1% TTC磷酸盐缓冲剂在37°C水浴30分钟。之后,部分进行扫描,脑梗塞体积的百分比总脑容量计算图像专业+ 5.1软件。实验重复3次。

 2.2.3。测定脑含水量

老鼠的头,72 h脑缺血和再灌注后,从身体中取出。得到了大脑,湿重量记录。大脑被干在烤箱恒重110 - 115°C来确定干重。脑水含量是用以下公式计算: 水 内容 = 湿 重量 − 干 重量 / 湿 重量 × One hundred. % 。我们执行了三个复制。

 2.2.4。H <子> < /订阅> O <子> 2 < /订阅>化验

H2O2内容在小鼠大脑组织中使用H为415 nm2O2内容包和一个微型板块读者。

 2.2.5。建立OGD / R模型

OGD / R的治疗是利用体外模拟缺血再灌注损伤( 20.]。简单地说,最初的DMEM培养基是取代glucose-free DMEM进一步孵化。这些细胞被孵化6 h在缺氧环境中含有5%的股份有限公司2,1%的人啊2,94% N2。随后被转移到正常DMEM培养基和培养另一个24小时。

 2.2.6款。细胞增殖检测

所收获的刮从无血清培养系统中被放置在一个解决方案,吹成单个细胞,在悬浮培养。细胞被播种到96孔板的密度每20。5000 μ每口井的L和TPS (0, 10、20、40、60 mg / L)补充道,分别。后来,10的解决方案 μL MTT溶解在PBS补充道,这些细胞被孵化有限公司37°C的5%2为4 - 6 h。井的营养液被移除,和150年 μL DMSO的补充道。10分钟后,吸光度值使用标仪检测到570海里。我们执行了三个复制。

 2.2.7。细胞凋亡检测

不同组的细胞治疗48 h和离心机在600 g×5分钟,上层是丢弃,PBS的细胞被洗一次。每组的细胞被播种到6-well板的密度 1 × 10 5 和培养12 h。凋亡的检测在不同的治疗方法是使用膜联蛋白V-PE / 7-AAD凋亡工具包和流式细胞分析仪(美国BD生物科学)。

 2.2.8。实时荧光定量(qPCR)

马的总RNA提取使用试剂盒和RNA提取工具。RNA质量和浓度测量NanoDrop和均匀稀释到500 ng μl1。RNA被反向转录成cDNA使用PrimeScript RT和microrna PrimeScriptTM RT包,和引物合成了Sangon生物技术(上海,中国)。SYBR预混料前TaqTM II工具包被用作qPCR扩增的模板。的LightCycler®96仪器(瑞士罗氏公司)使用:初始变性30年代在95°C, 40周期在95°C的变性5 s随后退火/扩展60°C 30年代。GAPDH和U6被用作内部引用mRNA和microrna的和相对mRNA表达计算使用2- - - - - - ΔΔCt方法。引物的序列用于荧光定量PCR如表所示 1。我们执行了三个复制。

引物序列。

基因 正向引物 反向引物
mir - 375 5 ′ -CTTACTATCCGTTTGTTCGTTCG-3 ′ 5 ′ -TATGGTTGTTCTCGTCTCTGTGTC-3 ′
SRXN1 5 ′ -TGCCAACCCTAGGAGGTAGA-3 ′ 5 ′ -CCCCAAGTTCCTGCCAGAAT-3 ′
bcl - 2 5 ′ -ATCGCCCTGTGGATGACTGAG条t - 3 ′ 5 ′ -GCCAGGAGAAATCAAACAG AGGC-3 ′
伯灵顿 5 ′ -TCAGGATGCGTCCACCAAGAAG-3 ′ 5 ′ -TGTGTCCACGGCGGCAATCATC-3 ′
Caspase-3 5 ′ -TGTGGCATTGAGACAGAC-3 ′ 5 ′ -CACTTGCCATACAAACTA-3 ′
U6 5 ′ -CTCGCTTCGGCAGCACA-3 ′ 5 ′ -AACGCTTCACGAATTTGCGT-3 ′
GAPDH 5 ′ -TCCTCTGACTTCAACAGCGACAC-3 ′ 5 ′ -CACCCTGTTGCTGTAGCCAAATTC-3 ′
2.2.9。西方墨点法

使用里帕蛋白质从细胞分离。蛋白质混合物(加载缓冲区)在同一浓度在95°C煮10分钟。然后,20 μL的混合物(含30 - 50 μg(样本)添加到聚丙烯酰胺凝胶盘10%,进行电泳分离蛋白质。蛋白质从凝胶转移到PVDF膜,阻止,然后孵化一夜之间在4°C主要抗体。样本TBST清洗和孵化与二次抗体在室温下1 h。 β肌动蛋白作为内部参考,并与图像灰度确定j .执行了三个复制。

 2.2.10。细胞转染

细胞对数生长期和准备细胞悬浮液。的 1 × 10 5 细胞被播种在6-well盘子和37°C和5%孵化有限公司224 h。轻轻Lipofectamine 2000: DNA复合物涨跌互现,然后允许站。20分钟后在室温下孵化,上层清液的细胞培养基是补充说,混合,培养24小时。microrna的转染效率或信使rna检查使用rt - pcr和免疫印迹。我们执行了三个复制。

 . 2.2.11。Dual-Luciferase记者分析

在对数生长期细胞培养在96 -孔板,和细胞转染随后均获得80%的融合文化的另一个48 h。100年 μL(溶菌产物增加了每口井,解决方案是在12000转离心5分钟。上层清液(50 μL)转移到96孔板,然后40 μL的萤火虫荧光素酶测定底物被添加到每个好和混合温柔颤抖10 s检测荧光强度。一个额外的40 μL (Renilla荧光素酶测定底物添加到96孔板和混合轻轻10年代使用Glomax测量荧光素酶活性光度计(美国Promega)。我们执行了三个复制。

 2.3。统计分析

数据分析和绘制统计图表使用GraphPad棱镜8软件进行。组之间的差异数据使用学生的统计分析 t 以及和单向方差分析。 P < 0.05 被认为是具有统计学意义, P < 0.01 非常重要, P < 0.001 非常非常重要的。

 3所示。结果 3.1。TPS改善脑缺血再灌注损伤

脑梗塞区域(图 1(一))和脑含水量(图 1 (b))在脑缺血再灌注小鼠与TPS浓度的增加呈逐渐下降趋势在治疗组与组相比没有TPS管理。H2O2内容在大脑组织测量和发现内容逐渐随着TPS的浓度的增加而减少大脑中组织与脑缺血再灌注损伤(图 1 (c))。

TPS在脑梗死体积的影响,脑含水量、脑缺血再灌注损伤后和过氧化氢含量。TPS (a)梗塞体积在不同浓度的治疗方法。(b)脑含水量不同TPS浓度下治疗。TPS (c)过氧化氢含量在不同浓度的治疗方法。

 3.2。TPS减少OGD / r的细胞凋亡

TPS在扩散的影响下OGD / R治疗检查使用MTT测定,结果显示,随着细胞生存能力逐渐增强的TPS浓度增加,细胞生存能力最高的40毫克L−1治疗(图 2(一个))。因此,0到40毫克L−1TPS的被用于后续的实验。流式细胞术检测细胞凋亡透露,48 h后TPS(40毫克L1)治疗,如细胞凋亡水平与对照组相比显著下降(图 2 (b))。同时,qPCR和免疫印迹分析的结果表明,bcl - 2 mRNA和蛋白表达水平的apoptosis-inhibiting都增加,而apoptosis-promoting Bax mRNA和蛋白表达水平和caspase-3(数据是被抑制的 2 (c)和 2 (d))。

TPS对OGD / r细胞生存能力和细胞凋亡。(一)不同TPS浓度下细胞的可行性的治疗方法。(b)细胞凋亡率。(c)相对mRNA apoptosis-related蛋白质的表达水平。(d)相对apoptosis-related蛋白质的蛋白质表达水平。注:图中的每个治疗有不同的小写字母,这意味着不同治疗之间的差异是重要的( P < 0.05 )。 ∗ ∗ P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 与NC组。NC:消极的控制。

 3.3。TPS减少OGD / r是通过抑制细胞凋亡mir - 375的表达

mir - 375的表达是研究在不同浓度的TPS治疗,结果显示,mir - 375表达与TPS浓度增加呈下降趋势(图 3(一个))。进一步检查mir - 375的作用OGD / R-induced凋亡,mir - 375模拟矢量构造使转染OGD / R-treated。mir - 375的表达就像使用QPCR检查,我们发现,与对照组相比,mir - 375模拟转染mir - 375表达增加(图 3 (b))。MTT测定细胞增殖检测,结果显示,mir - 375抑制细胞增殖的过度表达,而coeffect mir - 375超表达和TPS治疗部分抑制细胞增殖(图 3 (c))。与扩散,mir - 375的过度凋亡率增加,而mir - 375超表达和TPS的治疗可以部分减轻细胞凋亡(图 3 (d))。qPCR和免疫印迹结果表明,信使rna和蛋白质水平的apoptosis-related bcl - 2,伯灵顿,caspase-3与细胞凋亡(数据一致 3 (e)和 3 (f))。

TPS的增加细胞生存能力和减少细胞凋亡OGD / r是通过抑制mir - 375的表达。(a)的相对表达mir - 375在不同TPS集中治疗。(b)转染mir - 375模拟的效率。(c)细胞的可行性。(d)细胞凋亡率。(e)相对mRNA apoptosis-related蛋白质的表达水平。(f)相对apoptosis-related蛋白质的蛋白质表达水平。注:图中的每个治疗有不同的小写字母,这意味着不同治疗之间的差异是重要的( P < 0.05 ), P < 0.001 与NC组。NC:消极的控制。

 3.4。mir - 375 SRXN1目标

mir - 375和SRXN1目标绑定网站最初预测的生物信息学工具(母星)(图 4(一))。此外,mir - 375之间的交互和SRXN1使用双荧光素酶报告实验验证,和图 4 (b)表明,荧光素酶活性显著低于细胞转染和mir - 375模拟+比mir - 375数控SRXN1-WT + SRXN1-WT转染细胞。转染的SRXN1-MUT对荧光素酶活性没有显著影响。qPCR和免疫印迹结果显示SRXN1信使rna和蛋白质表达水平的增加与mir - 375细胞转染抑制剂(数字 4 (c)和 4 (d))。

mir - 375直接针对SRXN1and监管SRXN1的表达。(一)mir - 375和SRXN1的结合位点。(b) Dual-luciferase相对活动。(c)相对的SRXN1 mRNA表达水平。(d) SRXN1的相对蛋白质表达水平。注意: ∗ ∗ ∗ P < 0.001 与NC组。NC:消极的控制。

 3.5。mir - 375 / SRXN1轴TPS减少OGD / R-Induced损伤介导的

首先,转染效率的影响以及过度SRXN1 mir - 375的表达在检查使用qPCR和免疫印迹。发现SRXN1超表达的mRNA水平和蛋白水平增加SRXN1in OGD / R-treated,而mir - 375超表达抑制SRXN1的mRNA和蛋白水平。此外,过度SRXN1和mir - 375可以恢复抑制SRXN1表达式(数字 5(一个)和 5 (b))。随后,mir - 375的影响/ SRXN1细胞生存和凋亡是检查。SRXN1和TPS的过度治疗显著增加细胞活力,而过度的SRXN1和mir - 375细胞生存能力(图中没有区别 5 (c))。与TPS治疗相比,过度的coeffect SRXN1和TPS治疗导致的细胞凋亡率较低,但在细胞凋亡没有区别SRXN1和mir - 375 cooverexpressed(图 5 (d))。qPCR和免疫印迹结果表明SRXN1超表达与TPS治疗bcl - 2的表达增加,细胞凋亡蛋白的抑制剂,和伯灵顿的表达减少,caspase-3 proapoptotic蛋白质,而同时过度SRXN1和mir - 375恢复bcl - 2的表达水平,伯灵顿,caspase-3只添加了TPS(数据时的水平 5 (e)和 5 (f))。

TPS减轻损伤OGD / R通过调节mir - 375 / SRXN1轴。(a) OE-SRXN1转染效率和/或mir - 375模拟和mir - 375对SRXN1 mRNA表达水平的影响。(b) OE-SRXN1转染效率和/或mir - 375模拟和mir - 375对SRXN1蛋白表达水平的影响。(c)细胞的可行性。(d)细胞凋亡率。(e)相对mRNA apoptosis-related蛋白质的表达水平。(f)相对apoptosis-related蛋白质的蛋白质表达水平。注:图中的每个治疗有不同的小写字母,这意味着不同治疗之间的差异是重要的( P < 0.05 )。NC:消极的控制。

 4所示。讨论

休多糖,TPS广泛存在于各种茶叶,如红茶、绿茶、绿茶和暗( 21),已被证明有很多生物功能。此外,我们在这项研究中证实,TPS减轻OGD / R-induced体外细胞凋亡,并验证其可能的分子机制。

脑缺血和再灌注触发一系列炎症反应、氧化应激、细胞凋亡,从而导致血脑屏障的破坏,导致脑水肿和神经损伤的恶化。有证据表明,所导出的因素发挥关键作用的破坏和恢复脑损伤后血脑屏障( 22]。已被用来作为主要治疗目标在脑部疾病,和研究表明,更好地控制有助于减少脑损伤的各种实验动物模型( 4]。因此,作为保护血脑屏障的完整性至关重要。我们的研究还表明,OGD / r治疗TPS活动表现出明显的增加。

越来越多的证据表明,microrna充当细胞激活和炎症反应的关键调节器( 23]。郭et al。 24)报道,mir - 375诱导活性氧针对HIGD1A生产和凋亡细胞。mir - 375 (mir - 375)中扮演一个重要的角色在宫颈癌的开发和发展,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡针对IGF-1R [ 25]。此外,upregulation mir - 375也可以抑制肝癌细胞增殖,促进细胞凋亡,针对ErbB2 [ 26]。在这项研究中我们发现,mir - 375可以针对SRXN1活动的调节。SRXN1的抗氧化作用已被广泛报道,通过调节和SRXN1保护脑组织损害glutathionylation / deglutathionylation帕金森病( 27]。此外,感应SRXN1表达有助于神经保护以应对oxygen-glucose剥夺后短暂脑缺血发作在体外和体内 28]。然而,很少有报道SRXN1在脑缺血再灌注损伤的作用,apoptosis-induced受伤。在我们的研究中,发现了TPS通过mir - 375间接调节SRXN1的表达,表明SRXN1作为细胞凋亡的保护作用是氧化应激引起的。它还提供了一个基础研究SRXN1在脑缺血再灌注损伤的分子机制。

然而,本研究也有一些局限性。体内的血脑屏障能有效过滤物质进入和退出大脑保护大脑免受外部损伤( 29日]。TPS,高分子,像其他药物在体内,可能会限制通过血脑屏障进入大脑。这项研究的结果显示,脑损伤在老鼠TPS治疗后显著降低,这可能是由于这样的事实:一些小型TPS的关键组件可以通过膜渗透的肠上皮屏障和血脑屏障。据报道,血脑屏障通透性通过caveolae-dependent内吞作用传输等小分子脂质进入大脑( 30.]。然而,有必要进一步确定小分子,在TPS中发挥作用,以促进进一步研究TPS在脑缺血再灌注损伤的保护作用。此外,考虑到小分子可以通过激活规范microrna的一系列复杂的细胞内信号通路进入细胞后,研究多糖体内的microrna的监管机制也有助于解释多糖发挥抗炎和抗氧化作用。因此,人们迫切需要找到一种方法让积极分子通过血脑屏障进入大脑。

总之,我们的研究表明,TPS减轻脑缺血再灌注损伤诱导的体内和体外,这是基于抑制细胞凋亡的调节mir - 375 / SRXN1轴。这提供了一种理论依据的TPS临床治疗缺血再灌注损伤。

 数据可用性

数据和材料用于支持本研究的结果包括在发表文章。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这篇文章支持格兰特NSFC81300346从中国的国家自然科学基金。

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