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APS

药理和制药科学的进步

2633 - 4690 2633 - 4682

Hindawi

10.1155 / 2020/3546597

3546597

研究文章

制定和优化整体的固定剂量组合的盐酸二甲双胍和格列本脲Orodispersible平板电脑

https://orcid.org/0000 - 0001 - 8277 - 6272

Belayneh

Anteneh

https://orcid.org/0000 - 0002 - 4556 - 1245

Molla

Fantahun

https://orcid.org/0000 - 0002 - 5192 - 1358

Kahsay

Getu

³ Varshosaz

”

的药店

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德勃雷马科斯大学

德勃雷马科斯

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dmu.edu.et

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Mekelle大学

Mekelle

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药品分析和质量保证

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Mekelle

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mu.edu.et

2020年

22 2 2020年

2020年 30. 09年 2019年 08年 01 2020年 24 01 2020年 22 2 2020年

2020年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

II型糖尿病的治疗包括使用药物的组合,尤其是在慢性阶段。然而,这种组合的药丸负担治疗结合吞咽困难,DM的发生在稍后的阶段,面临的主要挑战成功的治疗结果。本研究旨在制定和优化整体固定剂量组合(FDC)二甲双胍(满足)和格列本脲(GLB) orodispersible平板电脑(ODTs)克服药丸负担和吞咽问题。FDC ODTs是由熔体造粒技术使用聚乙二醇(PEG)的6000作为粘合剂和crospovidone superdisintegrant。在初步研究中,十二烷基硫酸钠的影响(SLS), 6000年挂钩,crospovidone,易碎性和压缩力,衰变时间,药物释放的平板电脑。红外光谱研究表明,没有遇到和GLB以及在辅料之间的不兼容性。初步研究表明,PEG 6000和压缩力明显影响易碎性和解体,而SLS和crospovidone只影响到解体。crospovidone盯住的影响因此,6000年,和压缩力进一步研究使用中心合成设计和优化。因此,最理想的最优值获得挂钩6000的3.82%,9.83%的crospovidone, 10.6 kN压缩力有0.302%的易碎性和瓦解以18.7秒的成绩。从这些结果,可以得出结论:单一的FDC的满足,GLB ODTs有足够的机械强度和更快的衰变时间成功地制定。

德勃雷马科斯大学

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1。介绍</t我tle> <p>糖尿病(DM)是一种最普遍的非传染性的疾病特点是代谢紊乱导致高血糖的集合。与异常相关的蛋白质,碳水化合物,和脂肪代谢,导致严重的并发症,如微血管macrovascular和神经性问题[<xref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</xref>]。有超过4.22亿人DM 2014年,占成年人口的8.5%。同年,DM(造成380万人死亡<xref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</xref>]。从所有这些死亡,90 - 95%是由于二型糖尿病(<xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</xref>]。</p><p>卫生保健提供者通常会使用二甲双胍和格列本脲作为一线治疗II型糖尿病患者的管理。这种组合时也使用单一治疗的药物未能有效地管理情况(<xref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</xref>]。然而,使用两个或两个以上独立的平板电脑管理DM病人暴露了药丸负担这常常会治疗依从性差。世卫组织指出,超过50%的II型糖尿病治疗失败是由于药物依从性差。这个可怜的依从性的主要原因,63%左右,是复方用药和药物负担(<xref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</xref>]。除了药丸负担,吞咽问题已经对DM患者的主要挑战。例如,根据这项研究由萨利赫和Sulieman [<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>),大约44%的II型糖尿病患者遭受传统平板电脑和艰难的吞咽问题明胶胶囊。改善糖尿病患者的治疗依从性,这一策略旨在减少吞咽药片负担和克服困难是必需的。一个潜在的战略是制定固定剂量组合(FDC) orodispersible平板电脑(ODTs)来解决吞咽药片负担和问题。固定剂量复合剂(种)的组合两个或两个以上的api在一个剂型,即在固定剂,生产和ODTs平板电脑唾液中分解和溶解迅速,有几秒钟或几分钟没有水或咀嚼的需要(<xref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</xref>]。因此,本研究的目的是开发的单片FDC盐酸二甲双胍和格列本脲ODTs。</p></sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法</t我tle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。材料</t我tle> <p>盐酸二甲双胍(Auro实验室pvt Ltd .、印度)、聚乙二醇(PEG) 6000(医药、中国南京好),crospovidone(路德维希港化工、中国),微晶纤维素,Avisol 102 (Ankit纸浆和董事会经纪有限公司、印度),阿斯巴甜(Sinolight化工有限公司,中国),硬脂酸镁(安徽Menovo制药有限公司,中国),胶体二氧化硅(白蓉NKY制药有限公司,中国),和十二烷基硫酸钠(荣誉奖特种化学品,印度)得到的礼物从亚的斯亚贝巴制药厂(APF) Adigrat,埃塞俄比亚。格列本脲微缩粉(Ankleshwar Cadila制药有限公司,印度)请捐赠了Cadila制药生产PLC,埃塞俄比亚的亚的斯亚贝巴。正磷酸盐二氢钾(珞巴化学pvt ltd .)、印度),氢二钠正磷酸盐(泰坦生物科技有限公司、印度),醋酸铵(Choan化工、中国),苋菜红(Panjit、印度),甲醇(Dasit集团、法国),和蒸馏水从当地市场购买。甲醇和水的高效液相色谱级,在这项研究中使用的所有其他化学物质均为分析纯。</p></sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。方法</t我tle> <sec id="sec2.2.1"> <title>2.2.1。药物之间和Drug-Excipient兼容性的研究</t我tle> <p>药物之间,遇到:GLB(100: 1),和drug-excipient遇到:GLB:挂钩:SLS(100: 1: 10: 1.4),交互研究使用傅里叶变换红外光谱(ir)(日本岛津公司英尺- ir - 8400年代,日本)。的傅立叶变换红外光谱进行了纯盐酸,纯GLB,遇到盐酸和GLB的混合物,6000年纯挂钩,纯SLS,两种药物与PEG 6000和SLS的混合物。红外光谱收集了20的分辨率扫描4厘米<sup>−1</sup>在25°C。扫描进行分别为4000和400 cm之间<sup>−1</sup>。</p></sec> <sec id="sec2.2.2"> <title>2.2.2。制备的固定剂量组合Orodispersible平板电脑</t我tle> <p>描述的熔体造粒方法Bareth et al。<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>)用细微的修改被用来准备ODTs。因此,盯住6000重,添加瓷蒸发皿中,融化在65°C水浴(HH-S4、德国)直到均质。融化的质量,准确的几何量的盐酸二甲双胍和格列本脲混合粉与连续搅拌混合。然后,前面混合的混合物crospovidone(一半金额),微晶纤维素(MCC)、阿斯巴甜,SLS是添加到熔drug-PEG 6000混合和搅拌混合。混合物被允许巩固25°C蔓延的一个薄层,粉砂浆,45-mesh屏幕和筛分(弗里奇、德国)形成颗粒。剩余数量的crospovidone与准备的颗粒混合。最后,硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合制备颗粒和压缩由单个冲头压片机(莉娃、德国)在不同的压缩力与平板电脑的平均体重350毫克组成,如表所示<xref ref-type="table" rid="tab1"> 1</xref>。</p><table-wrap id="tab1"> <label>表1</label> <p>初步构成orodispersible平板电脑的固定剂量组合。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">代码</th> <th align="center" colspan="9">成分(毫克)</th> <th align="center" rowspan="2">压缩力(kN)</th> </tr> <tr> <th align="center">见过</th> <th align="center">GLB</th> <th align="center">6000年挂钩</th> <th align="center">CPV</th> <th align="center">阿斯巴甜</th> <th align="center">SLS</th> <th align="center">CSD</th> <th align="center">Mg.st</th> <th align="center">世纪挑战集团</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">Fp1</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">73.75</td><tdalign="center">5</td></tr> <tr> <td align="left">Fp2</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">24.5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">56.25</td><tdalign="center">5</td></tr> <tr> <td align="left">Fp3</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">35</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">45.75</td><tdalign="center">5</td></tr> <tr> <td align="left">Fp4</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">24.5</td><tdalign="center">35</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">28.25</td><tdalign="center">5</td></tr> <tr> <td align="left">Fp5</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">73.75</td><tdalign="center">15</td></tr> <tr> <td align="left">Fp6</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">24.5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">56.25</td><tdalign="center">15</td></tr> <tr> <td align="left">Fp7</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">35</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">45.75</td><tdalign="center">15</td></tr> <tr> <td align="left">Fp8</td><tdalign="center">250年</td><tdalign="center">2。5</td><tdalign="center">24.5</td><tdalign="center">35</td><tdalign="center">1.75</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3所示。5</td><tdalign="center">28.25</td><tdalign="center">15</td></tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>Fp:初步形成;CPV: crospovidone;CSD:胶体二氧化硅;Mg.st: magnesium stearate; MCC: microcrystalline cellulose.</p></fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> </sec> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。预加压力参数的评价</t我tle> <sec id="sec2.3.1"> <title>2.3.1。密度和流量特性</t我tle> <p>散装和挖掘传统攻丝密度测量的方法使用一个200毫升的量筒毕业按以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq1"> <mml:mtd> <mml:mtext> (1)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> b</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mi> W</mml:mi> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> V</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> b</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> <mml:mlabeledtr id="EEq2"> <mml:mtd> <mml:mtext> (2)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mi> W</mml:mi> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> V</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我talic> D</我talic><sub>b</sub>体积密度(g / mL),<我talic> W</我talic>是颗粒的质量(g),<我talic> V</我talic><sub>b</sub>是初始体积的颗粒(毫升),<我talic> D</我talic><sub>t</sub>= g / mL,利用密度<我talic> V</我talic><sub>t</sub>=了mL颗粒的体积。</p><p>Hausner比和压缩指数从挖掘和体积密度计算使用以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq3"> <mml:mtd> <mml:mtext> (3)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mtext> Hausner</mml:mtext> <mml:mi mathvariant="normal"> ”</mml:mi> <mml:mtext> 年代比</mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> b</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> <mml:mlabeledtr id="EEq4"> <mml:mtd> <mml:mtext> (4)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mtext> 卡尔</mml:mtext> <mml:mi mathvariant="normal"> ”</mml:mi> <mml:mtext> 年代指数</mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> b</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mn> One hundred.</mml:mn> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>颗粒的休止角是由允许30通用的颗粒通过机漏斗自由流到表面和计算根据以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq5"> <mml:mtd> <mml:mtext> (5)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi> θ</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> 棕褐色</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mfrac> <mml:mi> H</mml:mi> <mml:mi> R</mml:mi> </mml:mfrac> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我talic> H</我talic>=桩和高度<我talic> R</我talic>=桩半径。</p></sec> <sec id="sec2.3.2"> <title>2.3.2。Postcompression评价参数</t我tle> <p>准备的平板电脑都具有标准药典参数。</p></sec> <sec id="sec2.3.3"> <title>2.3.3。平板厚度和直径</t我tle> <p>20从每个配方被随机和平板电脑使用厚度和直径测量厚度和直径测试仪(ERWEKA,德国)。</p></sec> <sec id="sec2.3.4"> <title>2.3.4。重量差异</t我tle> <p>20平板电脑随机选择从每个批处理和单独评估的重量(WI)使用分析天平(排开AR3130,中国)。平均体重(WA)计算。最后,重量差异百分比计算使用以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq6"> <mml:mtd> <mml:mtext> (6)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mo> %</mml:mo> <mml:mtext> 体重的变化</mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:mtext> 佤邦</mml:mtext> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mtext> WI</mml:mtext> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 佤邦</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mn> One hundred.</mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> </sec> <sec id="sec2.3.5"> <title>2.3.5。片剂硬度</t我tle> <p>十片的硬度从每一批决心使用硬度计(YD-2天津Gouming医疗设备有限公司,中国)。</p></sec> <sec id="sec2.3.6"> <title>2.3.6。脆性试验</t我tle> <p>从每个配方,二十片准确称重,放在易碎性试验箱(FAB-2A洛根仪器公司、德国)和旋转的速度25 rpm 4分钟。平板电脑是五箱,体重,体重百分比然后计算使用以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq7"> <mml:mtd> <mml:mtext> (7)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi> F</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:mi> W</mml:mi> <mml:mn> 0</mml:mn> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mi> W</mml:mi> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> W</mml:mi> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mn> One hundred.</mml:mn> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我talic> F</我talic>=易碎性百分比,<我talic> W</我talic>0 =初始质量在测试前,<我talic> W</我talic>1 =最后重量后测试。</p></sec> <sec id="sec2.3.7"> <title>2.3.7。润湿时间</t我tle> <p>平板电脑润湿时间被发现按奈克和钱德拉塞卡(描述的方法<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。圆形组织论文被放置在培养皿中包含苋菜红10毫升的水。然后,六片放在纸的表面。水达到所需的时间片的上表面是指出润湿时间。</p></sec> <sec id="sec2.3.8"> <title>2.3.8。体外崩解时间</t我tle> <p>一个<我talic> 在体外</我talic>蜕变测试进行了使用USP解体装置(PT-Z5,制药公司测试,德国)通过六从每一批平板电脑。每一个平板电脑是放置在一个分离装置包含900毫升蒸馏水和维持在37±2°C。所花费的时间完全解体的平板电脑网记录中没有剩余颗粒物的解体时间<xref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</xref>]。</p></sec> <sec id="sec2.3.9"> <title>2.3.9。体外溶出研究</t我tle> <p>一个<我talic> 在体外</我talic>解散研究进行了平板电脑的USP II型溶解试验装置(PTW5820D,制药公司测试,德国)在100转的转速。六个平板电脑从每批随机分解研究。每个平板电脑是放置在一个烧杯包含900毫升的磷酸缓冲与pH值6.8。温度保持在37±0.5摄氏度。5毫升样品被撤回在30分钟的单点解散测试初步平板电脑,和类似的样本撤回在5、10、20、30、45分钟研究发布的平板电脑进行了优化。每个样本撤回换成同等体积的新鲜溶解介质在37°C维持水槽条件。样品是透过0.45取消了<我talic> μ</我talic>m膜过滤和分析对于药物释放的比例使用高效液相色谱法(安捷伦,德国)。药物溶解的百分比计算,通过比较峰值区域获得的样品溶液与标准溶液的峰地区获得使用下列方程(<xref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</xref>]:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq8"> <mml:mtd> <mml:mtext> (8)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mtext> %博士</mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:mtext> 聚氨酯</mml:mtext> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mtext> Cs</mml:mtext> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtext> 毫克</mml:mtext> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> 毫升</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mn> 900年</mml:mn> <mml:mtext> 毫升</mml:mtext> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mn> One hundred.</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> Ps</mml:mtext> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:mtext> 信用证</mml:mtext> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtext> 毫克</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>% =博士比例的药物释放,Pu =样品的峰面积,Ps =峰面积的标准,c =浓度的标准,和Lc =标签要求的药物。</p></sec> <sec id="sec2.3.10"> <title>2.3.10。药物含量测定</t我tle> <p>估计的药物含量(%)、二十平板电脑随机选择和计算平均体重。平板电脑被碾碎在臼,一个准确的重量相当于250毫克盐酸和2.5毫克GLB的称重和溶解在甲醇的足够的数量得到250<我talic> μ</我talic>2.5克/毫升盐酸二甲双胍和<我talic> μ</我talic>格列本脲的g / mL。然后透过0.45准备的解决方案<我talic> μ</我talic>分析了m膜过滤,滤液用高效液相色谱法按以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq9"> <mml:mtd> <mml:mtext> (9)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mtext> 数量</mml:mtext> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtext> 毫克</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:mi> 化学汽相淀积</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtext> 俄文</mml:mtext> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> rS</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mi> N</mml:mi> </mml:mfrac> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在这<我talic> C</我talic>是标准的浓度(毫克/毫升),<我talic> V</我talic>毫升的容量试验准备,准备使用<我talic> D</我talic>稀释因子,俄文的峰面积测定制备、rS的峰面积标准,然后呢<我talic> N</我talic>是平板电脑使用的数量准备试验准备。</p></sec> <sec id="sec2.3.11"> <title>2.3.11。高效液相色谱条件</t我tle> <p>的盐酸和GLB溶解方法(使用验证的高效液相色谱法测定<xref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</xref>]。所有色谱过程进行了25°C,并使用权力平等主义的两种药物分离洗脱系统。每个活性成分溶解的百分比计算,通过比较测试解决方案的峰面积与标准溶液的峰面积。下面的色谱条件。</p><p>使用的流动相是0.1醋酸铵溶液和甲醇的混合比23:77 v / v。盐酸和GLB的标准股票的解决方案包含1.0毫克/毫升的准备与甲醇。从这个股票的解决方案,150年<我talic> μ</我talic>克/毫升标准解决方案由进一步稀释盐酸和GLB的甲醇。在反相分离是实现C<sub>8</sub>列(250×4.6毫米,5<我talic> μ</我talic>米颗粒大小)与1.2毫升/分钟的流量和注入量10<我talic> μ</我talic>l .探测器被调整至230海里。</p></sec> <sec id="sec2.3.12"> <title>2.3.12。校准曲线和系统适用性测试</t我tle> <p>建立了校准曲线的准备一系列的稀释标准储备溶液的浓度范围从50到300盐酸二甲双胍<我talic> μ</我talic>从1.25到7.50 g / mL和格列本脲<我talic> μ</我talic>克/毫升。上述系列解决方案被注入到高效液相色谱系统。盐酸二甲双胍和格列本脲的标准校准曲线由策划反应(药物)的峰值区域各自的浓度,如图<xref ref-type="fig" rid="fig1"> 1</xref>。</p><fig-group id="fig1"> <label>图1</label> <p>高效液相色谱校准曲线的盐酸二甲双胍(a)和格列本脲(b)使用参考标准和磷酸缓冲GLB会见了pH值6.8。</p><fig id="fig1a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.001b"></graphic> </fig> </fig-group> <p>系统适用性试验进行证实,高效液相色谱系统目的是适合使用的应用程序。一个标准的解决方案包含150<我talic> μ</我talic>克毫升<sup>−1</sup>遇到了和150<我talic> μ</我talic>克毫升<sup>−1</sup>GLB的注射5次。参数保留时间,%相对标准偏差,理论板,和尾矿因素决定,如表所示<xref ref-type="table" rid="tab2"> 2</xref>. data表示为意味着+ SD (<我talic> n</我talic>= 5)。</p><table-wrap id="tab2"> <label>表2</label> <p>系统适用性参数。</p><table> <thead> <tr> <th align="left">参数</th> <th align="center">见过</th> <th align="center">GLB</th> <th align="center">可接受范围</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">保留时间(RT)</td><tdalign="center">2.206±0.046</td><tdalign="center">3.828±0.058</td><tdalign="left"></td> </tr> <tr> <td align="left"></td> <td align="center">RSD = 0.002</td><tdalign="center">RSD = 0.003</td><tdalign="center">RSD < 1%</td></tr> <tr> <td align="left">理论板(<我talic> N</我talic>)</td><tdalign="center">2300年</td><tdalign="center">4356年</td><tdalign="center"> <italic> N</我talic>> 2000</td></tr> <tr> <td align="left">拖尾因子(<我talic> T</我talic>)</td><tdalign="center">1.65 + 0.02</td><tdalign="center">1.134 + 0.04</td><tdalign="center"> <italic> T</我talic>< 2</td></tr> </tbody> </table> </table-wrap> </sec> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。实验设计</t我tle> <p>在初步研究中,二级full-factorial实验设计应用研究三个独立变量的影响(crospovidone挂钩6000年,和压缩力)在响应变量(衰变时间、易碎性和比例的药物释放在30分钟)。评估的因素两个层面(最小和最大),如表所示<xref ref-type="table" rid="tab3"> 3</xref>。根据这个设计,配方的数量<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mrow> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>,2表示水平和<我talic> k</我talic>是许多因素。为<我talic> k</我talic>2 = 3,<sup>3</sup>= 8。</p><table-wrap id="tab3"> <label>表3</label> <p>独立变量的初步配方实验水平。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">变量</th> <th align="center" colspan="2">水平</th> </tr> <tr> <th align="center">最低(−1)</th> <th align="center">最大(+ 1)</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">挂钩6000 (%)</td><tdalign="center">2</td><tdalign="center">7</td></tr> <tr> <td align="left">Crospovidone (%)</td><tdalign="center">2</td><tdalign="center">10</td></tr> <tr> <td align="left">压缩力(kN)</td><tdalign="center">5</td><tdalign="center">15</td></tr> </tbody> </table> </table-wrap> <p>初步研究后,中心复合设计(CCD)的响应面方法(RSM)是用来优化重要因素对响应变量。CCD与五编码水平,如表所示<xref ref-type="table" rid="tab4"> 4</xref>,是用来描述响应面优化地区的性质。根据这个设计,配方的总数<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mrow> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>+ 2<我talic> k</我talic>+<我talic> n</我talic><sub>o</sub>,在那里<我talic> k</我talic>独立变量的数量和吗<我talic> n</我talic><sub>o</sub>是重复的实验中心的数量。三个因素,共有19个配方(2<sup>3</sup>+(2×3)+ 5)准备在一块随机偏差由于不可控因素降到最低。</p><table-wrap id="tab4"> <label>表4</label> <p>独立变量的实验水平优化的固定剂量组合的盐酸二甲双胍和格列本脲orodispersible平板电脑。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">变量</th> <th align="center" colspan="5">水平</th> </tr> <tr> <th align="center">−<我talic> α</我talic></th> <th align="center">−1</th> <th align="center">0</th> <th align="center">+ 1</th> <th align="center">+<我talic> α</我talic></th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">挂钩6000 (%)</td><tdalign="center">0.296</td><tdalign="center">2</td><tdalign="center">4.5</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">8.70</td></tr> <tr> <td align="left">Crospovidone (%)</td><tdalign="center">−0.727</td><tdalign="center">2</td><tdalign="center">6</td><tdalign="center">10</td><tdalign="center">12.7</td></tr> <tr> <td align="left">压缩力(kN)</td><tdalign="center">1.59</td><tdalign="center">5</td><tdalign="center">10</td><tdalign="center">15</td><tdalign="center">18.40</td></tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p> <italic> α</我talic>= 1.68179。</p></fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。统计分析</t我tle> <p>使用起源8进行统计分析软件(美国马OriginLab公司)。单向方差分析(方差分析)申请比较的结果。设计专家8.0.7.1软件(stat容易、Corp .)、澳大利亚)是用来演示图形每个因素对反应的影响,表明因素的最优水平。每个测试做了一式三份,结果平均值和标准偏差。考虑统计上的显著差异<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>。</p></sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。结果与讨论</t我tle> <sec id="sec4.1"> <title>4.1。药物之间和Drug-Excipient兼容性</t我tle> <p>的傅立叶变换红外光谱的物理混合物遇到了盐酸,GLB, 6000年挂钩,SLS图所示<xref ref-type="fig" rid="fig2"> 2</xref>。的特征峰遇到盐酸在3369.70厘米<sup>−1</sup>和3291.58厘米<sup>−1</sup>(h拉伸),2890.38厘米<sup>−1</sup>和2837.34厘米<sup>−1</sup>(碳氢键拉伸),1376.23厘米<sup>−1</sup>(h弯),1018.43厘米<sup>−1</sup>(碳氮伸展)。最大下界,碳氢键伸展在2980.07厘米<sup>−1</sup>和2866.27厘米<sup>−1</sup>,O = S = O伸展在2311.73厘米<sup>−1</sup>,在1467.85厘米- h变形<sup>−1</sup>和1445.67厘米<sup>−1</sup>,碳氮伸展1366.59厘米<sup>−1</sup>是观察到的。所有典型的存在高峰遇到盐酸,GLB的混合物,没有重大转变的傅立叶变换红外光谱表明,之间不存在不兼容使用的药物和辅料配方。</p><fig id="fig2"> <label>图2</label> <p>傅立叶变换红外光谱的盐酸和GLB会见了辅料的混合物。</p><graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.002"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec4.2"> <title>4.2。初步研究</t我tle> <p>进行了初步研究,选择最关键的因素,影响因变量(<xref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</xref>]。先前的研究发现,粘合剂浓度和superdisintegrant配方变量和压缩力的处理变量是最重要的因素,影响orodispersible平板电脑的不同的参数(即。、解体时间、易碎性、硬度和药物释放)[<xref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</xref>]。在这项研究中,人们发现6000浓度挂钩,crospovidone浓度,和压缩力显著影响解体时间和脆弱。</p></sec> <sec id="sec4.3"> <title>4.3。颗粒和平板电脑的特点初步配方</t我tle> <p>之间的体积密度是0.41±0.00,0.59±0.02 g / mL,密度在0.47±0.00,0.63±0.00 g / mL。所有配方Hausner的比率小于1.18,卡尔的指数6.30%±0.60%和15.78%±0.20%之间,和休止角的范围25.00±1.10°,27.00±2.30°。根据这些结果,颗粒从所有批次有很好的优秀的流属性<xref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</xref>]。</p><p>平板电脑的厚度介于3.47±0.05,3.89±0.14毫米之间,直径9.95±0.00毫米和10.03±0.00毫米之间。的硬度之间的平板电脑是4.11±0.24公斤/厘米<sup>2</sup>和10.15±0.41公斤/厘米<sup>2</sup>。这些药片28之间的润湿时间短,96秒。润湿时间有直接关系瓦解,这润湿时间短在目前的研究中是一个很好的指标快速瓦解的初步ODTs<xref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</xref>]。如表所示<xref ref-type="table" rid="tab5"> 5</xref>,所有的重量差异和药物内容初步批平板电脑是在可接受的药典范围内。根据USP,遇到HCl平板电脑应该包含不少于95%,不超过105%的规定数量和GLB平板电脑应该包含不少于90%,不超过110% (<xref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</xref>]。因此,所有初步制定平板电脑通过药物含量测定规范。</p><table-wrap id="tab5"> <label>表5</label> <p>平板电脑性能的初步FDC盐酸二甲双胍和格列本脲ODTs。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">制定代码</th> <th align="center" rowspan="2">硬度(公斤/厘米<sup>2</sup>)</th> <th align="center" rowspan="2">体重(毫克)</th> <th align="center" rowspan="2">润湿时间(秒)</th> <th align="center" colspan="2">药物含量(%)</th> </tr> <tr> <th align="center">见过</th> <th align="center">GLB</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">Fp1</td><tdalign="center">5.30±0.32</td><tdalign="center">349.70±1.88</td><tdalign="center">57±0.81</td><tdalign="center">98.78±1.33</td><tdalign="center">100.83±0.46</td></tr> <tr> <td align="left">Fp2</td><tdalign="center">8.05±0.13</td><tdalign="center">347.60±2.59</td><tdalign="center">80±1.76</td><tdalign="center">100.64±1.08</td><tdalign="center">102.29±0.38</td></tr> <tr> <td align="left">Fp3</td><tdalign="center">4.11±0.24</td><tdalign="center">350.20±2.25</td><tdalign="center">28±0.87</td><tdalign="center">100.09±1.11</td><tdalign="center">104.10±0.81</td></tr> <tr> <td align="left">Fp4</td><tdalign="center">7.81±0.92</td><tdalign="center">349.90±2.28</td><tdalign="center">49±0.44</td><tdalign="center">98.23±0.88</td><tdalign="center">101.84 + 0.22</td></tr> <tr> <td align="left">Fp5</td><tdalign="center">7.72±0.06</td><tdalign="center">349.6±1.64</td><tdalign="center">87±2.05</td><tdalign="center">97.51±1.12</td><tdalign="center">103.36±0.43</td></tr> <tr> <td align="left">Fp6</td><tdalign="center">10.15±0.41</td><tdalign="center">349.50±1.78</td><tdalign="center">96±0.42</td><tdalign="center">100.26±0.69</td><tdalign="center">100.12±0.61</td></tr> <tr> <td align="left">Fp7</td><tdalign="center">8.42±0.28</td><tdalign="center">352.90±1.37</td><tdalign="center">39±0.49</td><tdalign="center">97.80±0.83</td><tdalign="center">99.36±0.26</td></tr> <tr> <td align="left">Fp8</td><tdalign="center">9.34±0.22</td><tdalign="center">349.00±1.63</td><tdalign="center">65±0.79</td><tdalign="center">98.27±1.41</td><tdalign="center">101.91±0.36</td></tr> </tbody> </table> </table-wrap> </sec> <sec id="sec4.4"> <title>4.4。十二烷基硫酸钠的影响</t我tle> <p>十二烷基硫酸钠(SLS),添加表面活性剂,提高润湿性的初步平板电脑进而促进ODTs[的瓦解<xref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</xref>]。为了研究SLS衰变时间的影响,初步平板电脑在没有准备SLS和1% SLS和2% SLS,如图<xref ref-type="fig" rid="fig3"> 3</xref>之前,初步研究。这些药片的衰变时间显著减少<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>当SLS浓度从0增加到1%。然而,进一步增加2%浓度导致了微不足道的衰变时间增加。类似的现象报道Rakesh et al。<xref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</xref>]SLS的添加显著减少的衰变时间的浓度0.8%;然而,进一步增加导致解体的时间暂时的减少。因此,SLS的浓度1%被用于进一步的研究。</p><fig id="fig3"> <label>图3</label> <p>SLS对的衰变时间的影响初步FDC ODTs。</p><graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.003"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec4.5"> <title>4.5。聚乙二醇6000的影响</t我tle> <p>聚乙二醇6000是一个可熔的亲水聚合物充当粘合剂获得平板电脑足够的机械强度。此外,它能增强水溶性差的化合物的溶解特性的熔体造粒技术(<xref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</xref>]。从2增加挂钩6000浓度到7%显著增加解体时间从13到83秒<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0.0026</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>,如表所示<xref ref-type="table" rid="tab6"> 6</xref>。这可能归因于强劲的绑定挂钩6000 (<xref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</xref>]。此外,在更高的挂钩6000浓度,厚厚的凝胶层形成充当障碍解体的渗透介质导致解体更长时间(<xref ref-type="bibr" rid="B21"> 21</xref>]。</p><table-wrap id="tab6"> <label>表6</label> <p>独立变量的影响在易碎性,药物释放的衰变时间和百分比前30分钟(平均数±标准差)。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">制定代码</th> <th align="center" rowspan="2">易碎性(%)</th> <th align="center" rowspan="2">解体时间(秒)</th> <th align="center" colspan="2">(%)博士在30分钟</th> </tr> <tr> <th align="center">见过</th> <th align="center">GLB</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">Fp1</td><tdalign="center">1.05±0.26</td><tdalign="center">45±0.73</td><tdalign="center">91.87±1.31</td><tdalign="center">89.72±1.81</td></tr> <tr> <td align="left">Fp2</td><tdalign="center">0.73±0.03</td><tdalign="center">68±1.07</td><tdalign="center">92.05±1.02</td><tdalign="center">90.85±1.32</td></tr> <tr> <td align="left">Fp3</td><tdalign="center">1.12±0.35</td><tdalign="center">13±0.78</td><tdalign="center">89.40±2.14</td><tdalign="center">91.18±0.95</td></tr> <tr> <td align="left">Fp4</td><tdalign="center">0.80±0.02</td><tdalign="center">37±1.78</td><tdalign="center">95.33±0.98</td><tdalign="center">85.30±1.14</td></tr> <tr> <td align="left">Fp5</td><tdalign="center">0.50±0.05</td><tdalign="center">76±1.07</td><tdalign="center">89.25±1.23</td><tdalign="center">86.96±2.10</td></tr> <tr> <td align="left">Fp6</td><tdalign="center">0.23±0.01</td><tdalign="center">83±0.89</td><tdalign="center">94.26±1.64</td><tdalign="center">84.30±1.81</td></tr> <tr> <td align="left">Fp7</td><tdalign="center">0.99±0.26</td><tdalign="center">28±0.63</td><tdalign="center">91.59±0.67</td><tdalign="center">89.36±0.86</td></tr> <tr> <td align="left">Fp8</td><tdalign="center">0.30±0.10</td><tdalign="center">45±0.73</td><tdalign="center">93.32±1.59</td><tdalign="center">86.31±1.91</td></tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>药物释放的比例(%)=博士。</p></fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <p>同样,有一个显著降低平板易碎性,0.23到1.12%<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0.0158</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>,增加PEG 6000浓度。这可能是更好的增塑作用的结果的压缩颗粒融化挂钩6000年允许更有效的传播粒子周围的粘结剂(<xref ref-type="bibr" rid="B21"> 21</xref>]。</p><p>虽然平板电脑包含格列本脲水溶性差的药物,这是一种药物释放所有平板配方的比例在89.25%到95.3%之间遇到了盐酸和84.3%和91.18% GLB解散后30分钟的时间。这些增强版本的平板电脑甚至低水溶性药物(GLB)可能是由于药物的固体分散体的影响亲水载体(PEG 6000)矩阵可能增强溶解率(<xref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</xref>]。</p></sec> <sec id="sec4.6"> <title>4.6。Crospovidone的影响</t我tle> <p>正如先前所显示的表<xref ref-type="table" rid="tab6"> 6</xref>解体时间显著减少当crospovidone的浓度从2%上升到10%<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0.0005</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>。这种效应可能与多孔粒子形态的crospovidone促进水的摄入量到平板电脑,导致肿胀、断裂的颗粒间的债券,和最终解体的平板电脑<xref ref-type="bibr" rid="B22"> 22</xref>]。在最近的研究中,crospovidone浓度并没有导致一个重大变化<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> ></mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>易碎性和解散的价值观。这些结果与报道的萨勒姆和Badwan<xref ref-type="bibr" rid="B23"> 23</xref>]。</p></sec> <sec id="sec4.7"> <title>4.7。压缩力的影响</t我tle> <p>为了研究压缩力的影响,初步制定平板电脑5 kN 15 kN的压缩力。像上面描述的表<xref ref-type="table" rid="tab6"> 6</xref>,平板电脑的易碎性明显降低随着压力的增加<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0.0134</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>。这可能是由于微晶纤维素的塑性变形能力和挂钩6000年在高压力可以促进越来越少的形成脆性平板电脑合理化的大型et al。<xref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</xref>]。相比之下,衰变时间显著增加<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0.0045</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>与压缩力。这种效应可以归因于增加平板强度和密度阻碍解体介质穿透平板结构(<xref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</xref>]。</p></sec> <sec id="sec4.8"> <title>4.8。体外药物释放</t我tle> <p>药物释放的百分比计算基于标准色谱图中描述<xref ref-type="fig" rid="fig4"> 4</xref>。解散研究所有平板电脑准备的初步研究表明,更多的药物被释放在30分钟内最小值(80%)相比药典规范的药物,如表所示<xref ref-type="table" rid="tab6"> 6</xref>。这些增加的药物释放值的平板电脑甚至在水溶性差的药物的存在(GLB)可能是由于药物的固体分散体的影响高度亲水载体(PEG 6000)矩阵。已经表明,固体分散的方法来提高水溶性差的药物的溶解度和溶解速率(<xref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</xref>]。此外,格列本脲的粉末形式用于这项研究可能会导致增加溶解率,减少颗粒大小增加了表面积,进而增加了溶蚀率(<xref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</xref>]。</p><fig id="fig4"> <label>图4</label> <p>典型的色谱图见过盐酸(150的混合物<我talic> μ</我talic>g / mL)和最大下界(150<我talic> μ</我talic>g / mL)在保留时间为2.201和3.828分钟,分别。</p><graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.004"></graphic> </fig> <p>虽然药物释放值增加相比药典规范,没有明显变化<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> ></mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>在药物释放这两种药物的比例6000年挂钩,crospovidone,压缩力改变从最低到最高水平。这些发现略不同于以前观察到的结果在其他研究表明,随着PEG 6000浓度的增加,药物释放也增加了立即发布平板电脑(<xref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</xref>]。这个有限的挂钩6000对药物释放的影响可能是由于快速衰变性质的平板电脑和粉末形式在这项研究中使用的格列本脲(<xref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</xref>]。</p></sec> <sec id="sec4.9"> <title>4.9。优化研究</t我tle> <p>从初步研究,发现6000年挂钩的浓度,浓度crospovidone,压力水平显著影响平板电脑的衰变时间和脆弱。因此,这些独立变量的影响在平板电脑的衰变时间和易碎性进一步研究中心合成设计(CCD)。独立变量的19个配方的成分的固定剂量组合的盐酸二甲双胍和格列本脲ODT由CCD表所示<xref ref-type="table" rid="tab7"> 7</xref>。</p><table-wrap id="tab7"> <label>表7</label> <p>19组成配方基于中心合成设计。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">制定代码</th> <th align="center" rowspan="2">点型</th> <th align="center" colspan="3">独立变量</th> </tr> <tr> <th align="center">挂钩6000 (%)</th> <th align="center">Crospovidone (%)</th> <th align="center">压缩力(kN)</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">Fd1</td><tdalign="center">轴向</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">18.41 (+<我talic> α</我talic>)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd2</td><tdalign="center">中心</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd3</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">5 (−1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd4</td><tdalign="center">中心</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd5</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">7 (+ 1)</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">5 (−1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd6</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">10 (+ 1)</td><tdalign="center">15 (+ 1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd7</td><tdalign="center">轴向</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">1.59<我talic> α</我talic></td> </tr> <tr> <td align="left">Fd8</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">15 (+ 1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd9</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">10 (+ 1)</td><tdalign="center">5 (−1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd10</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">7 (+ 1)</td><tdalign="center">2 (−1)</td><tdalign="center">15 (+ 1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd11</td><tdalign="center">轴向</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">12.7 (+<我talic> α</我talic>)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd12</td><tdalign="center">中心</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd13</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">7 (+ 1)</td><tdalign="center">10 (+ 1)</td><tdalign="center">15 (+ 1)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd14</td><tdalign="center">轴向</td><tdalign="center">8.7 (+<我talic> α</我talic>)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd15</td><tdalign="center">轴向</td><tdalign="center">4.7 (0)</td><tdalign="center">2 (−<我talic> α</我talic>)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd16</td><tdalign="center">轴向</td><tdalign="center">0.296 (−<我talic> α</我talic>)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd17</td><tdalign="center">中心</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd18</td><tdalign="center">中心</td><tdalign="center">4.5 (0)</td><tdalign="center">6 (0)</td><tdalign="center">10 (0)</td></tr> <tr> <td align="left">Fd19</td><tdalign="center">的阶乘</td><tdalign="center">7 (+ 1)</td><tdalign="center">10 (+ 1)</td><tdalign="center">5 (−1)</td></tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>基于CCD的Fd =配方设计。</p></fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <p>19个配方的衰变时间和易碎性准备按照实验条件的CCD表所示<xref ref-type="table" rid="tab8"> 8</xref>。这些结果输入到设计专家软件进行优化分析。</p><table-wrap id="tab8"> <label>表8</label> <p>实验设计批次为FDC ODTs响应参数(均值±SD)。</p><table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">制定代码</th> <th align="center" colspan="2">反应</th> </tr> <tr> <th align="center">易碎性(%)</th> <th align="center">解体时间(秒)</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">Fd1</td><tdalign="center">0.65±0.02</td><tdalign="center">64±1.78</td></tr> <tr> <td align="left">Fd2</td><tdalign="center">0.28±0.01</td><tdalign="center">26±0.89</td></tr> <tr> <td align="left">Fd3</td><tdalign="center">0.98±0.03</td><tdalign="center">53±2.68</td></tr> <tr> <td align="left">Fd4</td><tdalign="center">0.26±0.02</td><tdalign="center">34±1.78</td></tr> <tr> <td align="left">Fd5</td><tdalign="center">0.47±0.00</td><tdalign="center">73±1.57</td></tr> <tr> <td align="left">Fd6</td><tdalign="center">0.51±0.01</td><tdalign="center">19±0.80</td></tr> <tr> <td align="left">Fd7</td><tdalign="center">1.21±0.13</td><tdalign="center">11±0.89</td></tr> <tr> <td align="left">Fd8</td><tdalign="center">0.36±0.01</td><tdalign="center">84±2.68</td></tr> <tr> <td align="left">Fd9</td><tdalign="center">1.13±0.11</td><tdalign="center">13±0.88</td></tr> <tr> <td align="left">Fd10</td><tdalign="center">0.18±0.00</td><tdalign="center">93±3.57</td></tr> <tr> <td align="left">Fd11</td><tdalign="center">0.23±0.00</td><tdalign="center">14±0.89</td></tr> <tr> <td align="left">Fd12</td><tdalign="center">0.30±0.00</td><tdalign="center">35±0.78</td></tr> <tr> <td align="left">Fd13</td><tdalign="center">0.16±0.00</td><tdalign="center">42±1.78</td></tr> <tr> <td align="left">Fd14</td><tdalign="center">0.15±0.00</td><tdalign="center">102±2.68</td></tr> <tr> <td align="left">Fd15</td><tdalign="center">0.20±0.00</td><tdalign="center">109±4.47</td></tr> <tr> <td align="left">Fd16</td><tdalign="center">0.68±0.03</td><tdalign="center">16±0.82</td></tr> <tr> <td align="left">Fd17</td><tdalign="center">0.35±0.01</td><tdalign="center">49±0.68</td></tr> <tr> <td align="left">Fd18</td><tdalign="center">0.31±0.00</td><tdalign="center">33±1.78</td></tr> <tr> <td align="left">Fd19</td><tdalign="center">0.51±0.01</td><tdalign="center">23±0.89</td></tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>基于CCD的Fd =配方设计。</p></fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> </sec> <sec id="sec4.10"> <title>4.10。响应模型选择</t我tle> <p>找到合适的值数学模型被选中的可控因素制定单一的FDC的盐酸和GLB ODTs。选择是基于几个统计参数的比较包括变异系数(CV),多个相关系数(<我talic> R</我talic><sup>2</sup>),多个相关系数(调整调整<我talic> R</我talic><sup>2</sup>),并预测残差平方和(新闻),由设计专家提供®软件(<xref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</xref>]。因此,二次模型和线性模型被选为易碎性和解体,分别。</p><p>验证了模型的拟合优度决定系数(<我talic> R</我talic><sup>2</sup>)。的<我talic> R</我talic><sup>2</sup>二次模型的价值是0.9831。这个值表明,平板易碎性总变异的98.3%是由于独立变量和只有1.7%的全变差模型无法解释的(<xref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</xref>]。的调整<我talic> R</我talic><sup>2</sup>值为0.966时是在一个合理的距离决定系数(在0.20)[<xref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</xref>]。这个模型也有新闻价值较低(0.22)比其他模型(线性和2 fi)。在线性模型的情况下,<我talic> R</我talic><sup>2</sup>值为0.8221时表示,82.2%的衰变时间的变化的解释模型。预测的<我talic> R</我talic><sup>2</sup>值为0.7100与调整合理的协议<我talic> R</我talic><sup>2</sup>值为0.7865。</p><p>模型适当检查也是很重要的检查依赖和独立变量之间的关系,统计错误,独立常数方差的错误,正常的误差分布基于方差分析的结果<xref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</xref>]。如表所示<xref ref-type="table" rid="tab9"> 9</xref>,两个模型都具有统计学意义。此外,方差分析表明,主要的影响,6000年挂钩,crospovidone,和压缩力显著模型线性模型分解的时间。对于二次模型,6000年挂钩的浓度,压缩力,盯住6000的二次效应和压缩力,和6000年挂钩和压缩力的相互影响是重要的模型。无关紧要的模型条件减少反向淘汰过程来提高模型预测效率。lack-of-fit测试是无关紧要的两个模型,表明模型是充分解释观察到的数据。足够的精度(信噪比)值的易碎性29.836和16.035解体时间获得非常高而所需的值大于4 [<xref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</xref>]。两种模型的残差也表现好,正态分布。基于这些证据,它是合理的得出这样的结论:两种模型相当准确,可用于进一步分析。</p><table-wrap id="tab9"> <label>表9</label> <p>响应面二次模型的方差分析结果的总结易碎性和衰变时间的线性模型。</p><table> <thead> <tr> <th align="left">反应</th> <th align="center">源</th> <th align="center">平方和</th> <th align="center">df</th> <th align="center">均方</th> <th align="center"> <italic> F</我talic>价值</th> <th align="center"> <italic> P</我talic>价值</th> <th align="center">备注</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left" rowspan="10">易碎性</td><tdalign="center">模型</td><tdalign="center">1.83</td><tdalign="center">9</td><tdalign="center">0.367</td><tdalign="center">74.4</td><tdalign="center">< 0.0001</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">6000年木</td><tdalign="center">0.477</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">0.477</td><tdalign="center">96.8</td><tdalign="center">< 0.0001</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">C-compression力</td><tdalign="center">0.583</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">0.583</td><tdalign="center">118年</td><tdalign="center">< 0.0001</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">交流</td><tdalign="center">0.0450</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">0.0450</td><tdalign="center">9.14</td><tdalign="center">0.00980</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">一个<sup>2</sup></td> <td align="center">0.0293</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">0.0293</td><tdalign="center">5.95</td><tdalign="center">0.0298</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">C<sup>2</sup></td> <td align="center">0.725</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">0.725</td><tdalign="center">147年</td><tdalign="center">< 0.0001</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">剩余</td><tdalign="center">0.0640</td><tdalign="center">13</td><tdalign="center">0.00493</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">缺乏合适的</td><tdalign="center">0.0594</td><tdalign="center">9</td><tdalign="center"> <italic> 0.00660</我talic></td> <td align="center">5.74</td><tdalign="center">0.0539</td><tdalign="center">无关紧要的</td></tr> <tr> <td align="center">纯粹的错误</td><tdalign="center"> <italic> 0.00460</我talic></td> <td align="center">4</td><tdalign="center"> <italic> 0.00115</我talic></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> </tr> <tr> <td align="center">核心总</td><tdalign="center">1.90</td><tdalign="center">18</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="8">解体的时间</td><tdalign="center">模型</td><tdalign="center">14868.94</td><tdalign="center">3</td><tdalign="center">4956.31</td><tdalign="center">23.10</td><tdalign="center">< 0.0001</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">6000年木</td><tdalign="center">3075.78</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3075.78</td><tdalign="center">14.34</td><tdalign="center">0.0018</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">B-crospovidone</td><tdalign="center">9796.39</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">9796.39</td><tdalign="center">45.66</td><tdalign="center">< 0.0001</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">C-compression力</td><tdalign="center">1996.77</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">1996.77</td><tdalign="center">9.31</td><tdalign="center">0.0081</td><tdalign="center">重要的</td></tr> <tr> <td align="center">剩余</td><tdalign="center">3218.00</td><tdalign="center">15</td><tdalign="center">214.53</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> </tr> <tr> <td align="center">缺乏合适的</td><tdalign="center">2936.80</td><tdalign="center">11</td><tdalign="center">266.98</td><tdalign="center">3.80</td><tdalign="center">0.1046</td><tdalign="center">无关紧要的</td></tr> <tr> <td align="center">纯粹的错误</td><tdalign="center">281.20</td><tdalign="center">4</td><tdalign="center">70.30</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> </tr> <tr> <td align="center">核心总</td><tdalign="center">18086.95</td><tdalign="center">18</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> </tr> </tbody> </table> </table-wrap> <p>因此,数学回归模型(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq11"> 11</xref>)和(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq12"> 12</xref>)对反应生成的编码系数因素和使用模型术语:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq10"> <mml:mtd> <mml:mtext> (10)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mtext> 易碎性</mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0.273</mml:mn> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 0.187</mml:mn> <mml:mi> ∗</mml:mi> <mml:mi> 一个</mml:mi> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 0.207</mml:mn> <mml:mi> ∗</mml:mi> <mml:mi> C</mml:mi> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mn> 0.075</mml:mn> <mml:mi> ∗</mml:mi> <mml:mi> 一个</mml:mi> <mml:mi> C</mml:mi> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mn> 0.0458</mml:mn> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mn> 0.228</mml:mn> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> C</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> <mml:mlabeledtr id="EEq11"> <mml:mtd> <mml:mtext> (11)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mtext> 解体的时间</mml:mtext> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 46.9</mml:mn> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mn> 15</mml:mn> <mml:mi> ∗</mml:mi> <mml:mi> 一个</mml:mi> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 26.8</mml:mn> <mml:mi> ∗</mml:mi> <mml:mi> B</mml:mi> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mn> 12.1</mml:mn> <mml:mi> ∗</mml:mi> <mml:mi> C</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我talic> 一个</我talic>是6000年挂钩,<我talic> B</我talic>crospovidone,<我talic> C</我talic>压缩力。</p><p>一个积极的迹象之前,多项式方程的一个因素代表的反应增加的因素。相反,一个负号意味着响应和因素互反关系。从方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq10"> 10</xref>)和(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq11"> 11</xref>),它可以观察到挂钩6000有负面影响的易碎性,平板电脑和平板电脑的衰变时间积极的效果。这表明增加挂钩6000浓度降低平板易碎性和增加的衰变时间平板电脑。同样,增加压力的水平减少易碎性和增加解体时间。相反,6000年挂钩的交互和压缩力的易碎性平板电脑有积极影响。crospovidone浓度对衰变时间有一个负面影响这表明增加crospovidone减少衰变时间的浓度。前的系数因素意味着响应当每个因素的变化改变了一个单位,同时保持其他因素不变(<xref ref-type="bibr" rid="B22"> 22</xref>]。此外,系数的值表示的程度因素的影响;值越高,越在响应变量的影响因素。因此,瓦解次crospovidone的浓度(−26.8)盯住效应大于6000和压缩力,而对于易碎性,压缩力(−0.207)比6000年挂钩有更大影响。这些现象可以清楚地看到在二维轮廓和三维响应面图数据<xref ref-type="fig" rid="fig5"> 5</xref>和<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>。</p><fig-group id="fig5"> <label>图5</label> <p>等高线图(a)和响应曲面图(b)的挂钩6000易碎性和级别的压缩力。</p><fig id="fig5a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.005b"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig6"> <label>图6</label> <p>等高线图(a)和响应曲面图(b)的6000年和crospovidone解体时间挂钩。</p><fig id="fig6a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.006a"></graphic> </fig> <fig id="fig6b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.006b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec4.11"> <title>4.11。同时优化的易碎性和衰变时间</t我tle> <p>后为每个模型生成多项式方程与独立和响应变量,同时两个反应的配方进行优化。数值和图形设计专家软件优化技术被用来获得最佳条件。优化过程的主要目的是为了获得更低的易碎性和解体的平板电脑在法定范围内。和上下限标准,目标和重要性的因素和响应在优化表所示<xref ref-type="table" rid="tab10"> 10</xref>。</p><table-wrap id="tab10"> <label>表10</label> <p>限制因素和响应为优化FDC的盐酸和GLB ODTs。</p><table> <thead> <tr> <th align="left">的名字</th> <th align="center">目标</th> <th align="center">下限</th> <th align="center">上限</th> <th align="center">低体重</th> <th align="center">上的重量</th> <th align="center">重要性</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">挂钩6000 (%)</td><tdalign="center">范围</td><tdalign="center">2</td><tdalign="center">7</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3</td></tr> <tr> <td align="left">Crospovidone (%)</td><tdalign="center">范围</td><tdalign="center">2</td><tdalign="center">10</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3</td></tr> <tr> <td align="left">压缩力(kN)</td><tdalign="center">范围</td><tdalign="center">5</td><tdalign="center">15</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3</td></tr> <tr> <td align="left">易碎性(%)</td><tdalign="center">范围</td><tdalign="center">0.15</td><tdalign="center">0.5</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3</td></tr> <tr> <td align="left">解体时间(秒)</td><tdalign="center">范围</td><tdalign="center">11</td><tdalign="center">30.</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">1</td><tdalign="center">3</td></tr> </tbody> </table> </table-wrap> <p>数值优化搜索的设计空间,利用回归模型开发找到优化的因素设置一个或多个目标的任意组合。它找到一个点,这个愿望函数最大化(<xref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</xref>]。寻找全球(整体)吸引力函数,设计专家软件进行成千上万的计算,最后,它提供了最大的愿望分数和组条件它已经到来。因此,预测水平和相应的参数最优值根据设定目标了,如图<xref ref-type="fig" rid="fig7"> 7</xref>。一个点表示找到的最好的解决方案设计专家软件。</p><fig-group id="fig7"> <label>图7</label> <p>愿望坡道数值优化的五个目标,即6000年(a)挂钩,(b) crospovidone, (c)压缩力,(d)易碎性,(e)解体。</p><fig id="fig7a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.007a"></graphic> </fig> <fig id="fig7b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.007b"></graphic> </fig> <fig id="fig7c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.007c"></graphic> </fig> <fig id="fig7d"> <label>(d)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.007d"></graphic> </fig> <fig id="fig7e"> <label>(e)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.007e"></graphic> </fig> </fig-group> <p>愿望值范围在0和1之间:零值表示不良质量和1指出相关的响应是最优的质量<xref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</xref>]。在这项研究中,两种反应的总体期望函数得到的个人愿望的功能和发现1.00计算从最佳角度获得(易碎性= 0.302和衰变时间= 18.7)根据以下方程:<d我sp-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq12"> <mml:mtd> <mml:mtext> (12)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi> D</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> d</mml:mi> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> d</mml:mi> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> d</mml:mi> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 3</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mn> 3</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mi> d</mml:mi> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:mo stretchy="false"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mstyle> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我talic> 我</我talic>是反应的数量,<我talic> 迪</我talic>个人愿望的功能,<我talic> π</我talic>的相对重要性吗<我talic> 我</我talic><sup>th</sup>反应比别人。(重要性<我talic> π</我talic>从1到5)不同,分别从最小最重要。</p><p>图形优化还可以获得一个解决方案通过叠加块约束函数和目标函数。它允许一个视觉选择的最优条件根据设置标准(<xref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</xref>]。图<xref ref-type="fig" rid="fig8"> 8</xref>显示了叠加图中黄色区域表示遵守的区域实施标准。被黄色区域是首选的代表优化区域对应于3.82%的6000和9.83%的crospovidone挂钩。在这些条件下,软件预测0.302%的易碎性价值和解体时间18.7秒。</p><fig id="fig8"> <label>图8</label> <p>最佳地区被覆盖块易碎性和衰变时间的函数挂钩6000和crospovidone 10.6 kN压缩力。</p><graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.008"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec4.12"> <title>4.12。确认测试</t我tle> <p>确认测试是为了检查优化配方的有效性得到的预测价值。测试进行了一式三份使用预测最优值的独立变量(PEG 6000 = 3.82%, crospovidone = 9.83%,压缩力= 10.6 kN)。准备的平板电脑是脆弱和衰变时间评估。如表所示<xref ref-type="table" rid="tab11"> 11</xref>从优化结果,误差百分比获得不到5%的反应;这表明预测值与实验结果一致(<xref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</xref>]。</p><table-wrap id="tab11"> <label>表11</label> <p>预测和实验获得的响应值和百分比误差因素的最优水平。</p><table> <thead> <tr> <th align="left">反应</th> <th align="center">预测价值</th> <th align="center">实验值</th> <th align="center">%的错误</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">易碎性(%)</td><tdalign="center">0.302</td><tdalign="center">0.294±0.010</td><tdalign="center">2.72</td></tr> <tr> <td align="left">解体时间(秒)</td><tdalign="center">18.7</td><tdalign="center">19.20±0.84</td><tdalign="center">3.64</td></tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>评估优化FDC的盐酸和GLB ODTs。</p></fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <p>优化的配方特点是颗粒和平板电脑属性。如表所示<xref ref-type="table" rid="tab12"> 12</xref>,制定好良好的流动性能的颗粒和平板电脑质量好根据药典规范。</p><table-wrap id="tab12"> <label>表12</label> <p>颗粒和平板电脑优化的属性FDC遇到盐酸和最大下界公式。</p><table> <thead> <tr> <th align="left">参数</th> <th align="left"></th> <th align="left"></th> <th align="left"></th> <th align="left"></th> <th align="center" colspan="2">实验值</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left" colspan="7"> <italic> 颗粒性质</我talic></td> </tr> <tr> <td align="left">体积密度(通用汽车/毫升)</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="center">0.53 + 0.02</td><tdalign="left"></td> </tr> <tr> <td align="left">利用密度(通用汽车/毫升)</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="center">0.61 + 0.00</td><tdalign="left"></td> </tr> <tr> <td align="left">Hausner的比率</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="center">1.15 + 0.00</td><tdalign="left"></td> </tr> <tr> <td align="left">卡尔指数(%)</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="center">13.11 + 0.90</td><tdalign="left"></td> </tr> <tr> <td align="left">休止角(°)</td><tdalign="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="left"></td> <td align="center">26.00 + 0.80</td><tdalign="left"></td> </tr> <tr> <td align="left" colspan="7"> <italic> 平板电脑属性</我talic></td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2">制定代码</td><tdrowspan="2" align="center">直径(毫米)</td><tdrowspan="2" align="center">厚度(毫米)</td><tdrowspan="2" align="center">硬度(公斤/厘米<sup>2</sup>)</td><tdrowspan="2" align="center">体重(毫克)</td><tdcolspan="2" align="center">分析(%)</td></tr> <tr> <td align="center">见过</td><tdalign="center">GLB</td></tr> <tr> <td align="left">F1</td><tdalign="center">10.02±0.00</td><tdalign="center">3.83±0.04</td><tdalign="center">7.83 + 0.12</td><tdalign="center">349.30±1.6</td><tdalign="center">98.08 + 0.92</td><tdalign="center">104.34 + 0.21</td></tr> <tr> <td align="left">F2</td><tdalign="center">10.04±0.02</td><tdalign="center">3.84±0.02</td><tdalign="center">7.82 + 0.68</td><tdalign="center">348.90±2.0</td><tdalign="center">101.05 + 0.61</td><tdalign="center">101.59 + 0.13</td></tr> <tr> <td align="left">F3</td><tdalign="center">9.92±0.14</td><tdalign="center">3.83±0.04</td><tdalign="center">7.84 + 0.05</td><tdalign="center">348.70±2.4</td><tdalign="center">96.79 + 0.32</td><tdalign="center">100.68 + 0.74</td></tr> </tbody> </table> </table-wrap> <p>药物释放的优化配方也调查了,如图<xref ref-type="fig" rid="fig9"> 9</xref>。所有的三个ODT配方释放超过80%的药物前30分钟。这是符合USP规范即不少于80%的盐酸和GLB应该在30分钟内被释放从平板电脑<xref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</xref>]。的方差分析结果发布概要文件基于溶解效率值的三个批次,91.13±0.26,90.84±0.41,93.23±0.82,盐酸和89.48±0.91,85.25±0.33,87.73±0.57,GLB,显示没有统计上的显著差异<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> ></mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>发布概要文件的配方。</p><fig-group id="fig9"> <label>图9</label> <p>发布概要文件的盐酸二甲双胍(a)和最大下界(b)从三个批次orodispersible平板电脑优化的整体固定剂量组合。</p><fig id="fig9a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.009a"></graphic> </fig> <fig id="fig9b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/aps/2020/3546597.fig.009b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论</t我tle> <p>红外光谱研究表明,盐酸和GLB之间不存在不兼容的问题,以及该配方中使用的辅料之间。初步研究表明,配方变量(PEG 6000和crospovidone)和过程变量(压缩力的水平)有重大影响的特点准备的平板电脑。挂钩6000浓度和压力水平平板易碎性的决定因素,而所有的三个因素(PEG 6000浓度、crospovidone浓度和压缩力)平板衰变时间的决定因素。</p><p>CCD的RSM 6000年来优化挂钩,crospovidone,压缩力对易碎性和快速瓦解。因此,获得了所需的最佳条件挂钩6000的3.82%,9.83%的crospovidone, 10.6 kN压缩力。与这些最优条件,易碎性和衰变时间预测为0.302%和18.7秒,分别。实验值的单片FDC遇到盐酸,GLB ODTs准备在最优条件下内5%的预测值。平板电脑优化的履行了全部药典规范。</p><p>根据这项研究的结果,单一的FDC的盐酸和GLB ODTs和足够的机械强度,更快的衰变时间,可以成功地制定和增强的溶解速度。因此,制定FDC ODT可以作为一个潜在的选择来解决药物负担和II型糖尿病患者吞咽问题。</p></sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性</t我tle> <p>使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。</p></sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突</t我tle> <p>作者宣称没有利益冲突。</p></sec> <sec> <title>作者的贡献</t我tle> <p>所有作者构思、设计和执行实验,分析数据,写论文,阅读和批准最后的手稿。</p></sec> <ack> <title>确认</t我tle> <p>作者要感谢艾迪斯制药厂PLC和Cadila医药制造业Sh。公司提供访问他们的设施和德勃雷马科斯大学和Mekelle大学金融支持这项研究。</p></ack> <ref-list> <ref id="B1" content-type="book"> <label>1</label> <element-citation publication-type="book"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 约瑟夫</surname> <given-names> T。</given-names> </name> <name> <surname> 威廉</surname> <given-names> J。</given-names> </name> <name> <surname> 威廉</surname> <given-names> E。</given-names> </name> <name> <surname> 罗伯特。</surname> <given-names> 一个。</given-names> </name> <name> <surname> 简</surname> <given-names> M。</given-names> </name> </person-group> <source> <italic> 药物治疗:一个病理生理的方法</我talic> <year> 2008年</year> <edition> 7日</edition> <publisher-loc> 纽约,纽约,美国</publisher-loc> <publisher-name> 麦格劳-希尔教育</publisher-name> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="book"> <label>2</label> <element-citation publication-type="book"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 谁</surname> </name> </person-group> <source> <italic> 全球报告糖尿病</我talic> <year> 2016年</year> <publisher-loc> 法国巴黎</publisher-loc> <publisher-name> 谁</publisher-name> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="book"> <label>3</label> <element-citation publication-type="book"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 疾病预防控制中心</surname> </name> </person-group> <source> <italic> 国家糖尿病统计报告,估计在美国糖尿病及其负担</我talic> <year> 2017年</year> <publisher-loc> 亚特兰大,乔治亚州,美国</publisher-loc> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4</label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 简</surname> <given-names> H。</given-names> </name> <name> <surname> Chwen</surname> <given-names> T。</given-names> </name> <name> <surname> 楚</surname> <given-names> N。</given-names> </name> </person-group> <article-title> 处方的影响格列本脲和二甲双胍片在2型糖尿病患者</article-title> <source> <italic> 中国医学协会杂志》上</我talic> <year> 2017年</year> <volume> 70年</volume> <issue> 11</我ssue> <fpage> 473年</fpage> <lpage> 480年</lpage> </element-citation> </ref> <ref id="B5" content-type="book"> <label>5</label> <element-citation publication-type="book"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 谁</surname> </name> </person-group> <source> <italic> 坚持长期治疗糖尿病,行动的时候了</我talic> <year> 2015年</year> <publisher-loc> 瑞士日内瓦</publisher-loc> <publisher-name> 谁</publisher-name> </element-citation> </ref> <ref id="B6" content-type="article"> <label>6</label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group 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